кристаллическая гидратированная форма кальциевой соли бис[(е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсульфонил)амино]-пири мидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5- дигидроксигепт-6-еновой кислоты], способ ее получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения

Формула изобретения

1. Кристаллическая гидратированная форма кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] формулы I

имеющая порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях угла 2-тета (2)=4,92; 11,50; 6,93; 9,35; 23,12 и 18,76.

2. Фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, содержащая кристаллическую форму по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

3. Способ получения кристаллической гидратированной формы по п.1, который включает формирование кристаллов из смеси соединения формулы 1, воды и органического растворителя, выбранного из ацетонитрила, ацетона или смеси метанола и метилтретбутилового эфира.

4. Способ получения фармацевтической композиции по п.2 для применения в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, который включает смешивание кристаллической формы по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем.

5. Кристаллическая гидратированная форма по п.1 для изготовления лекарственного препарата для применения в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы.

6. Способ лечения болезненного состояния, для которого полезно ингибирование ГМГ-СоА-редуктазы, который включает введение теплокровным млекопитающим эффективного количества кристаллической гидратированной формы по п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому химическому соединению и, более конкретно, новой кристаллической форме кальциевой соли бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], приведенной ниже, называемой далее "агент", которая является ингибитором фермента 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-СоА-редуктазы) (HMG CoA reductase) и применяется в качестве фармацевтического агента, например, при лечении гиперлипемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза, а также других заболеваний или состояний, которые связаны с действием ГМГ-СоА-редуктазы. Изобретение также касается способов получения кристаллической формы, фармацевтических композиций, содержащих кристаллическую форму, и применения кристаллической формы для лечения.

В европейской патентной заявке №521471 (здесь далее обозначается ЕРА 521471), которая включена в данное описание в качестве ссылки, описана аморфная (порошкообразная) форма "агента", полученная растворением соответствующей натриевой соли в воде, добавлением хлорида кальция и выделением образовавшегося осадка фильтрованием.

Аморфная форма соединения, предназначенная для фармацевтического применения, может вызвать проблемы при ее производстве и поэтому необходимо идентифицировать кристаллические формы таких соединений, которые имеют другие физические характеристики по сравнению с аморфной формой и которые могут быть полезными при получении соединения или при составлении композиций, включающих соединение, для достижения степени чистоты и однородности, которые требуются для утверждения лекарственного препарата контролирующими органами. Кристаллические формы таких соединений могут также иметь улучшенные фармакологические свойства, например улучшенную биодоступность.

В данной работе неожиданно обнаружено, что "агент" можно получить в кристаллической форме.

В соответствии с настоящим изобретением получена кристаллическая форма "агента" и ее гидраты, имеющие порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях угла 2-тета, равных 4,92; 11,50; 6,93; 9,35; 23,12 и 18,76 (кристаллическая форма далее называется "форма А").

Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали следующим образом: помещали образец кристаллической формы на держатель из пластинок монокристалла кремния (SSC) Siemans и распределяли образец в виде тонкого слоя при помощи покровного стекла. Образец вращали со скоростью 30 оборотов в минуту (чтобы сгладить статистические колебания при счете импульсов) и облучали рентгеновскими лучами с длиной волны 1,5406 ангстрема, генерируемыми при помощи медной трубки со щелевым фокусом при напряжении 40 кВ и токе 40 мА. Коллимированный пучок рентгеновских лучей от источника пропускали через щель, автоматически регулирующую проекцию пучка на образец, при V20 (длина пути 20 мм) и отраженное от образца излучение направляли через щель шириной 2 мм для устранения паразитного рассеяния и через щель детектора шириной 0,2 мм. Образец экспонировали по 4 секунды после каждого увеличения угла 2-тета на 0,02 градуса (в режиме непрерывного сканирования) в диапазоне углов 2-тета от 2 градусов до 40 градусов в режиме тета-тета. Время съемки рентгенограммы составляло 2 часа 6 минут 40 секунд. Инструмент был снабжен сцинтиляционным счетчиком в качестве детектора. Контроль и накопление данных осуществляли при помощи персонального компьютера DECpc LPv 433 sx, работающего с пакетом программ Diffrac AT (Socabim).

Порошковые рентгенограммы (дифрактограммы) типичного образца формы А показаны на чертеже. Следует понимать, что величины угла 2-тета порошковой рентгенограммы могут незначительно изменяться при переходе от одной рентгеновской установки к другой или от одного образца формы А к другому, и поэтому приведенные величины не следует считать абсолютными.

В типичном случае форму А получали в гидратированной форме с содержанием воды, например, около 7% маc./маc.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ получения формы А, в котором форму А кристаллизуют из смеси "агента", воды и одного или более органических растворителей. Оптимальное соотношение органических растворителей и воды в смеси для получения формы А зависит от характеристик применяемых органических растворителей и от условий проведения процесса. Точные условия можно определить эмпирически. Например, форму А можно получить следующим образом: суспендируют аморфную форму "агента" в воде, содержащей сорастворитель, такой как ацетонитрил, ацетон или смесь метанола и метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), нагревают смесь до полного растворения и затем дают раствору охладиться, после чего выделяют форму А, например, фильтрованием. Подходящими смесями воды и сорастворителя являются, например, смеси 1:1 вода/ацетонитрил, 1:1 вода/ацетон и 1:1:1 вода/метанол/МТБЭ, где соотношения даны по объему. Аморфную форму "агента", которую используют в качестве исходного вещества для получения формы А, можно получить, например, как описано в ЕРА 521471.

Полезность соединения данного изобретения можно продемонстрировать при помощи стандартных испытаний и клинических исследований, включая те, которые описаны в ЕРА 521471.

Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к способу лечения болезненного состояния, при котором полезно ингибирование ГМГ-СоА-редуктазы, который включает введение теплокровным млекопитающим эффективного количества "агента". Изобретение также касается применения формы А для получения лекарственного препарата для использования в лечении болезненного состояния.

Соединение данного изобретения можно вводить теплокровным животным, в частности человеку, если он нуждается в лечении заболевания, которое связано с ГМГ-СоА-редуктазой, в виде обычной фармацевтической композиции. Поэтому в другом аспекте изобретения дана фармацевтическая композиция, содержащая форму А в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Такие композиции можно вводить стандартным способом при болезненном состоянии, которое желательно лечить, например, путем перорального, местного, парентерального, трансбуккального, назального, вагинального или ректального введения или путем ингаляции. Для этих целей "агент" может быть приготовлен в виде лекарственных форм способами, известными в технике, таких как, например, таблетки, капсулы, водные или масляные растворы, суспензии, эмульсии, кремы, мази, гели, спреи для введения в нос, суппозитории, тонкодисперсные порошки или аэрозоли для ингаляции и применяемые для парентерального введения (включая внутривенное, внутримышечное введение или вливание) стерильные водные или масляные растворы, или суспензии, или стерильные эмульсии. Предпочтительным способом введения является пероральный. "Агент" можно вводить человеку в суточной дозе, например, в пределах, указанных в ЕРА 521471. Суточные дозы можно при необходимости вводить в виде раздельных доз, причем точное количество принимаемого "агента" и способ введения зависит от веса, возраста и пола пациента, который проходит лечение, и от конкретного болезненного состояния, которое необходимо лечить, в соответствии с принципами, известными в данной области.

Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей форму А в качестве активного ингредиента, который включает смешивание формы А с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение далее иллюстрируется следующим неограничивающим его примером.

Пример 1

Аморфную форму "агента" (соединения формулы 1) (465 мг) добавляли в смесь воды (5 мл) и ацетонитрила (5 мл) при 15С. Смесь нагревали до 40С для полного растворения. Затем смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали 16 ч.

Кристаллический продукт отделяли фильтрованием при комнатной температуре и сушили при 50С в вакууме с получением формы А (337 мг) в виде белых кристаллов.

Содержание воды 7,1% мас./мас.

ЯМР¹H (d⁶-ДМСО) : 7,7 (2Н, т); 7,3 (2Н, т); 6,5 (1Н, д); 5,5 (1H, дд); 4,2 (1Н, м); 3,8 (1H, м); 3,5 (3Н, с); 1,9-2,1 (2Н, дд); 1,3-1,5 (2Н, м); 1,2 (6Н, д).

Масс-спектр: МН⁺ 482,3.