(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии

Классы МПК:C07C279/14 замещенного карбоксильными группами
C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы
A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-12-30
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I)

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой: R1 выбирают из одной из следующих групп: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом; R2 выбирают из: - (С38)циклоалкила, - (С614)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкилтиогруппой, (C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C1-C5) алкильной и (C1-C5)алкилтио группами, R3 обозначает водород, и А выбирают из групп: - СН2-, - СН2-СН2-, - CHR4-, R4 выбирают из: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, которая может быть использована для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности, поскольку обладает антидиабетическим и гипогликемическим действием; соединениям общей формулы I, 2-м способам их получения. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетическим и гипогликемическим действием, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I)

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой R1 выбирают из одной из следующих групп: -Н; -(C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом;

R2 выбирают из -(С38)циклоалкила, (С614)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом,(C1-C5)алкилтиогруппой; (C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более(C1-C5)алкильной и (С1-С5)алкилтиогруппами;

R3 обозначает водород;

А выбирают из групп: -СН2-, -СН2-СН2-, -CHR4,

R4 выбирают из групп:

-Н; (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом,

а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

2. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I), в которой R1 выбирают из Н и (C1-C6)алкильной группы.

3. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I), в которой R2 выбирают из(С614)арильной группы, возможно замещенной, как указано в п.1.

4. Соединения общей формулы (I)

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой R1 выбирают из одной из следующих групп: -Н; -(C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом;

R2 выбирают из (С38)циклоалкила, -(С614)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкилтиогруппой, -(C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C1-C5)алкильной и

1- С5 )алкилтиогруппами;

R3 обозначает водород;

А выбирают из групп: -СН2-, -СН2-СН2-, -CHR4;

R4 выбирают из групп: -Н; (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, за исключением соединения формулы (I), в котором R1 =H,R2 =фенил,R3 =Н.

5. Соединения формулы (I) по п.4, в которых R1 выбирают из Н и (C1-C6)алкильных групп.

6. Соединения формулы (I) по п.4, в которых R2 выбирают из

614)арильных групп, возможно замещенных, как указано в п.4.

7. Способ получения соединения по п.4 путем реакции соединения формулы

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

с соединением формулы

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой R5 выбирают из -SСН3, пиразолила или -SО3Н.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению производных ((аминоиминометил)амино) алканкарбоксидного типа в лечении патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности.

Следовательно, в данном изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного соединения соединение общей формулы (I)

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой:

R1 выбирают из одной из следующих групп:

- Н;

- (C1-C20)алкил, замещенный или незамещенный одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (С15)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил;

R2 и R3 выбирают независимо из:

- Н;

- (С38)циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил;

- (С38) гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (С15)алкиламино, трифторометил;

атом азота может также дополнительно быть замещен (C6-C14)арильной, (С614)ацильной или (C1-C5)алкильной группой;

- (С6-C14)арила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C1-C5)алкил, (С15)алкокси, (С15)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;

- (C1-C13)гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (С15)алкил, (C15)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C15)алкиламино, трифторометил, циано;

атом азота может также дополнительно быть замещен (C6-C14)арильной, (C6-C14)ацильной или (C1-C5)алкильной группой;

- (С614)арил-(С15)алкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C15)алкил, (C15)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;

и А выбирают из групп:

-СН2-,

-CH2-CH2-

-CHR4-,

R4 выбирают из:

- Н;

- (C1-C20)алкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C15)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5) алкиламино, трифторометил;

- (С38) циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C15,)алкилтио, (С15)алкиламино, трифторометил;

- (С38)гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил;

атом азота может также дополнительно быть замещен (С614)арильной, (C6-C14)ацильной или (C1-C5)алкильной группой;

а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Гетероарильные группы выбирают, в частности, из пиридила, пиримидинила, фурила, пирролила, тиенила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензимидазолила, бензотиенила, индолила, бензофурила и имидазолила.

Гетероциклоалкильные группы выбирают, в частности, из пипирединила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидрофурила, тетрагидротиенила, пирролидинила и тетрогидроперанила.

Предпочтительная группа соединений формулы (I) - это сложные вещества, в которых R1 является Н или (C1-C6)алкилом.

Предпочтительная группа соединений формулы (I) - сложные вещества, в которых:

R2 выбирают из:

- (С38)циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (С15)алкилтио, (С15) алкиламино, трифторометил;

- (C6-C14)арила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C15)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;

- (C1-C13) гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, трифторометил, циано;

атом азота может также дополнительно быть замещен (C6-C14)арильной, (С614)ацильной или (C1-C5)алкильной группой.

Наиболее предпочтительной группой соединений формулы (I) является сложные вещества, в которых R2 выбирают из (C6-C14) арильных групп, возможно замещенных, как указано выше.

По сведениям Заявителя, соединения формулы (I) являются новыми, за исключением (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401-гуанидиноацетатанилида, описанного Мазундаром (Индийские Лекарства 1989, 27, 5, 292), т.е. соединения формулы (I), в котором R1=H, R2=фенил, а R3=Н.

Изобретение также относится к таутомерным формам, к энантиомерам, диастереоизомерам и эпимерам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) содержат основные атомы азота и могут быть моно- или диокисленными минеральными или органическими кислотами.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции соединения формулы:

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

с соединением формулы

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которых:

R5 выбирают из -SСН3, пиразолила или -SО3Н,

и

Т - это трет-бутилоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная защитная группа.

Соединения формулы (II) могут быть получены по способу, в котором:

а) соединение формулы:

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в котором R2 и R3 - как определено выше - реагирует с ацилгалогенидом общей формулы (VI):

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой:

А - как указано выше,

L представляет собой атом хлора или брома, или активированную форму сложного эфира.

Z представляет собой атом хлора или брома, или защищенную аминогруппу.

Для получения вещества общей формулы (VII):

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

в которой R2, R3, А и Z - как указано выше;

б) вещество общей формулы (VII) реагирует с фталимидом калия, а затем с моногидратом гидразина или с нитридом, после чего следует восстановление для получения соединения общей формулы (II), в котором R1=H.

В случае, если Z является защищенной аминогруппой, с нее целесообразно снять защиту на этой стадии для получения соединения общей формулы (II).

Вещества общей формулы (II), в которых R1 не является Н, можно получить путем реакции соединения формулы (VII) с амином общей формулы (VIII):

R1NH2 (VIII)

Соединения по данному изобретению могут применяться для лечения патологий, связанных с синдромом невосприимчивости к инсулину (синдром X).

Инсулинорезистентность выражается в снижении влияния инсулина (Presse Medicale, 1997, 26 (№14), 671-677) и встречается при большом количестве патологических состояний, таких как диабет и, в особенности, инсулиннезависимый диабет (диабет (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401типа II(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401 или NIDDM), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертония и некоторые микроваскулярные и макроваскулярные осложнения, такие как атеросклероз, ретинопатии и невропатии.

В этом контексте можно сделать ссылку, например на (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401Диабет(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401, том 37, 1988, 1595-1607; журнал (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401Диабет и его осложнения(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401, 1998, 12, 110-119, или Horm. Res., 1992, 38, 28-32.

Композиции изобретения выявляют, в частности, сильное гипогликемическое действие.

Композиции по данному изобретению также могут использоваться для лечения хронических осложнений при образовании (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401конечных продуктов прогрессирующего гликолизирования(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401, сокращенно КППГ (AGE), которые являются результатом реакции гликоксидации между глюкозой, производных ее окисления и аминопроизводными протеинов, включая так называемые реакции Маилларда гликации глиоксала, например.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут выпускаться в формах, предназначенных для парентерального, орального, ректального, внутрислизистого или подкожного применения.

Таким образом, они будут выпускаться в форме растворов или суспензий для инъекций или в мультидозовых флаконах, в форме обычных таблеток или таблеток в оболочке, таблеток, покрытых пленкой, капсул в облатках, желатиновых капсул, драже, в пакетиках, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного применения в полярном растворителе или для внутрислизистого применения.

Эксципиенты, подходящие для таких способов применения - производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм.

Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются какаовое масло или стеараты полиэтиленгликоля.

Для парентального применения наиболее рациональными носителями являются вода, водные растворы, физиологические соляные растворы и изоосмотические растворы.

Дозировка может варьироваться в широких пределах (от 0,5 мг до 1000 мг) в зависимости от терапевтических показаний и способа применения, а также в зависимости от возраста и веса пациента.

Приведенные примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и различных промежуточных соединений.

А - пример получения соединений формулы (VII).

Получение N-(2,6-диметилфенил)-3-хлоропропанамида.

Колбу с тремя горлами объемом 2 л заполняют 121,8 г 2,6-диметиланилина, 300 мл изопропила и 150 мл воды. Добавляют 126,5 г хлорида 3-хлоропропаноила с учетом того, чтобы внутренняя температура была в рамках 5-10(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С. По завершении добавления реактивы перемешивают в течение 3 ч. Полученный осадок отфильтровывают методом отсасывания, промывают изопропилом, потом водой, после чего сушат. Получают 126 г белых кристаллов.

Т.пл.=134-136(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С.

1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):

2,18 (s 6Н); 2,81 (t, 2Н); 3,88 (t, 2Н); 7,03 (d, 3Н); 9,40 (s, 1Н).

Формулы и характеристики соединений формулы (VII) приведены в табл. 1.

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

Б - пример получения соединений формулы (II)

Получение N-(2,6-диметилфенил)-3-аминопропанамида.

Колбу с тремя горлами наполняют 400 мл ДМФ, 100 г N-(2,6-диметилфенил)-3-хлоропропанамида и 95,7 г фталимида калия. После 3 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником реактивы охлаждают до комнатной температуры и добавляют 600 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают методом отсасывания и промывают водой. Получают 140 г белых кристаллов (температура плавления > 260(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С).

Кристаллы помещают в колбу с тремя горлами совместно с 800 мл 95% этанола и 23,7 г моногидрата гидразина. После 3 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником добавляют 39 мл концентрированной хлорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом, этаноловую фазу концентрируют. Полученный неочищенный продукт осаждают в воде, нерастворимый осадок отфильтровывают, а водную фазу концентрируют до получения 108 г молочно-белого сухого вещества.

Т.пл.=239-241(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С

1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):

2,22 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 7,07 (s, 3Н); 9,50 (s, 1H).

Формулы и характеристики соединений формулы (II) приведены в таблице 2.

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

В - пример получения соединений формулы (2)

Получение N-(2,6-диметилфенил)-2-метиламиноацетамида.

В закрытый реактор из нержавеющей стали помещают 80 г N-(2,6-диметилфенил)-2-хлороацетамида и 600 мл 40% водного раствора метиламина. Смесь нагревают при перемешивании до 80(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С на протяжении 4 ч, а затем концентрируют в вакууме. Промежуточный продукт помещают в воду и промывают дихлорометаном. Водный раствор восстанавливают раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорометаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 60 г бесцветного масла.

1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):

2,15 (s, 6H); 2,44 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 6,50 (s, 1Н); 7,70 (s, 3Н); 9,58 (s, 1H).

Формулы и характеристики соединений сведены в таблице 3.

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

Г - пример получения соединений формулы (I).

Получение 2-аминоиминометиламино-N-(циклогексил)ацетамида

В колбу с круглым дном помещают 15 г 2-амино-N-(циклогексил)ацетамида, 14,6 г гидрохлорида 1-аминоиминометилпиразола и 100 мл диоксана. После 18 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником, реактивы охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтровывают методом отсасывания. Получают 16 г белого сухого вещества.

Т.пл.=232-234(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С.

1Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц): 1,19 (m, 5H); 1,62 (m, 5H); 3,46 (m, 1 H); 3,78 (d, 2H); 7/21 (s, 4H); 7,68.

Формулы и характеристики соединений формулы (I) приведены в таблице 4.

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

Результаты фармакологических исследований приведены ниже.

ИЗУЧЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА NOSTZ-КРЫСАХ

Антидиабетическая активность соединений формулы (I) определялась орально на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, индуцированного крысам введением стрептозотоцина.

Модель инсулиннезависимого диабета получена путем неонатальной инъекции (проведенной в день рождения) крысам стрептозотоцина.

Использовались крысы-диабетики возрастом 8 недель. Животных со дня рождения до начала эксперимента содержали в клетках при регулируемой температуре от 21 до 22(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С и приучали к фиксированному режиму смены дня (с 7:00 до 19:00) и ночи (с 19:00 до 7:00). Их диета состояла из поддерживающей диеты; вода и пища подавались без ограничений, за исключением периода прекращения кормления за 2 ч до эксперимента (пост-абсорбционное состояние).

Крыс лечили испытуемым продуктом орально на протяжении одного (d1) или четырех (d4) дней. Через 2 ч после последнего введения продукта и через 30 мин после введения животным анестезии (пентобарбитал натрия (Nembutal®)), брали образцы крови из кончика хвоста в объеме 300 мл.

В таблице 5 в качестве примера приведены полученные результаты. Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы (I) в снижении гликемии у животных-диабетиков. Результаты приведены в виде процентного изменения гликемии на d1 и d4 (количество дней лечения) по отношению к d0 (до начала лечения).

(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401

Изучение антигликоксидационной активности

Соединения (I) также способны ингибировать так называемые реакции Маилларда посредством (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401очищающего(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401 воздействия на (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401-дикарбонильные производные, такие как глиоксал - антигликационное действие. Это ингибиторное действие на реакцию Маилларда соединений формулы (I) было изучено in vitro путем измерения уровня кетаминов ((аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401фруктаминов(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401), производимых во время инкубации альбумина с метилглиоксалом в присутствии или отсутствие соединения формулы (I).

Раствор 6,6 мг/мл бычьего альбумина в 0,2 М фосфатном буфере с рН 7,4 инкубируется с 1 мМ метилглиоксала в присутствии или отсутствие соединения по данному изобретению с концентрацией 1 мМ. Инкубация проводилась в стерильных условиях при температуре 37(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401С на протяжении 6 дней. В конце инкубационного периода количество кетаминов было ограничено имеющимся в продаже экспериментальным набором фруктаминов (набор (аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401FRA(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение   в терапии, патент № 2236401, ссылка на продукт: 0757055, Roche S.A. products) согласно инструкции производителя. В этих экспериментальных условиях, уровень фруктамина после инкубации альбумина с метилглиоксалом в присутствии соединения формулы (I) на 30-50% ниже, чем при инкубации альбумина с метилглиоксалом в отсутствие соединения формулы (I).

Класс C07C279/14 замещенного карбоксильными группами

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
способы получения соли -  патент 2468003 (27.11.2012)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита -  патент 2416596 (20.04.2011)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
n-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты -  патент 2253651 (10.06.2005)
способ получения креатина или моногидрата креатина -  патент 2163233 (20.02.2001)

Класс C07D213/75 амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы

новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
соединение, содержащие кольцо пиридина, и способ получения галогенированного производного пиколина и производного тетразолилоксима -  патент 2512344 (10.04.2014)
ингибиторы для передачи сигнала брассиностероидов -  патент 2489424 (10.08.2013)
соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов -  патент 2487121 (10.07.2013)
химические соединения -  патент 2469034 (10.12.2012)
гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2463303 (10.10.2012)
новые соединения -  патент 2456273 (20.07.2012)
бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с -  патент 2452729 (10.06.2012)
производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией -  патент 2448093 (20.04.2012)

Класс A61K31/16  амиды, например гидроксамовые кислоты

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
способ лечения кокцидиоза птицы -  патент 2526166 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ стимуляции роста птицы -  патент 2524634 (27.07.2014)
фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для уменьшения межиндивидуальной вариабельности, в парацетамол-содержащих составах у пациента -  патент 2517139 (27.05.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2510267 (27.03.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
антиопластические комбинации, содержащие нкi-272 и винорелбин -  патент 2492860 (20.09.2013)

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ

антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
Наверх