хирургический клей "биоклей-лаб"

Формула изобретения

Хирургический клей, состоящий из желатино-резорциновой основы и глутарово-формальдегидного сшивающего агента, отличающийся тем, что основа клея имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

Высокомолекулярный желатин 6,25

Низкомолекулярный желатин 8,93

Резорцин 4,46

Дистиллированная вода 80,36

а сшивающий агент представляет собой смесь 25%-ного раствора глутарового альдегида, 40%-ного раствора формалина и дистиллированной воды в соотношении (об. ч.) 1:2:3.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинским биологическим клеям, используемым при хирургических вмешательствах.

В настоящее время для этих целей известно применение 3-х видов медицинских клеев:

- цианакрилатные (отечественные: МК-7М, разработчик - ВНИИИМТ; "СУЛЬФАКРИЛАТ", разработчик - Институт катализа им. Г.К. Борескова, и др.; импортные: "Ann Thorac Surgery", 1998, 66, 304-305, "J.Cardiol. Surg.", 1994, 9, 353-356 и др.);

- фибриновые - на основе белков, отверждаемых комплексом тромбина и хлоридам кальция (отечественные: известны разработки Института хирургии им. А.В. Вишневского - клей "РАБРОМ-ПАКС"; импортные: клей "ТИССУКОЛ КИТ" производства фирмы "ИММУНО АГ", Австрия и др.);

- желатино-резорциновые - на основе желатина, модифицированного резорцином и сшитого глутарово-формальдегидным отвердителем (импортные: желатино-резорцино-глутарово-формальдегидный клей фирмы Fabrique d Instruments Chirurqicaux, Saint-Just-Malmont, Франция, и фирмы Nitta Gelatin, Osaka, Япония).

Каждый из перечисленных клеев наряду с положительными свойствами имеет и недостатки, поэтому разработка новых медицинских клеев, обладающих гемостатическими свойствами, высокой эластичностью, приемлемой адгезией, хорошей биосовместимостью и отсутствием токсических свойств, остается актуальной задачей.

Зарубежный клинический опыт (в течение 6 лет) применения медицинских клеев указывает на предпочтительность биологическим клеям (т.е. фибриновым и желатино-резорциновым) из-за их хорошей биосовместимости и высокой эластичности.

К достоинствам импортных желатино-резорциновых глутарово-формальдегидных клеев можно отнести: высокую эластичность, биосовместимость, сравнительно низкую стоимость, хорошие адгезионные свойства, отсутствие вирусных осложнений (наблюдаемых в ряде случаев при применении фибринового клея), доступность исходных компонентов, простоту технологии изготовления.

Следует отметить, что желатин успешно используется в медицине как плазмозаменяющий компонент, поскольку, являясь продуктом гидролиза коллагена, вызывает более слабый иммунный ответ по сравнению с другими белками. В то же время большое количество функциональных групп в желатине способствует его использованию в качестве носителя лекарственных средств.

Резорцин в виде растворов 2%-ной и 5%-ной концентрации используется в медицине в качестве антисептического средства при обработке ран.

Известен желатино-резорциновый клей (Ken Kodama, Osamu Doi, Masahiko Higashiyama, Hideoki Yokouchi. Pneumostatic effect of gelatin-resorcinol formaldehyde-glutaraldehyde glue on thermal injury of the lung: an experimental study on rats. Eur. J. Cardio-thorac. Surg. 1997, 11(2):333-337). Смесь из 45% желатина и 25% резорцина в водном растворе была получена из желатина, стерилизована автоклавированием при температуре 120С в течение 20 минут. Раствор из 9 частей формальдегида (37%) и одной части глутаральдегида (50%) был приготовлен (и стерилизован с помощью 0,22 мкр фильтра) для полимеризации.

Недостатками известных зарубежных образцов желатино-резорцинового глутарово-формальдегидного клея являются:

1) наблюдаемый в ряде случаев некроз ткани, обусловленный токсичностью клея (за счет применения гпутарово-формальдегидного отвердителя с высокой концентрацией альдегидов). По мнению зарубежных авторов, токсичность клея может быть снижена путем уменьшения содержания формальдегида в рецептуре отвердителя;

2) высокая вязкость желатино-резорциновой основы, что требует:

- нагревания до 37-40С перед применением, а это создает неудобства в операционной;

- производить смешивание основы клея и отвердителя непосредственно на живой ткани, а это не позволяет обеспечить равномерность нанесения клея и соответственно равномерность его сшивки, что вызывает ухудшение функциональных свойств клея (адгезия и срок биодеградации).

Задачей изобретения является снижение вязкости и токсичности клея.

Поставленная задача достигается за счет использования желатина с различной молекулярной массой: высокомолекулярного - мол.м. 70000-120000 и низкомолекулярного - мол.м. 15000-20000.

Клей готовят следующим образом.

Пример 1.

1. Приготовление компонента № 1 - желатино-резорциновой основы.

Сухой, стерильный, пищевой желатин марки П-11 взвешивают в количестве 0,5-0,7 г (0,7 г=6,25%). При добавлении желатина меньше 0,5 г ухудшаются адгезионные свойства клея, а при добавлении больше 0,7 г резко возрастает вязкость желатино-резорциновой основы при комнатной температуре. В отвешенный желатин добавляют 10 мл 10%-ного раствора (1 г=8,93%) стерильного низкомолекулярного желатина (вода 9 г=80,36%) и очищенный резорцин в количестве 0,4-0,5 г (0,5 г=4,46%). При добавлении резорцина меньше 0,4 г вязкость желатино-резорциновой основы возрастает и ухудшаются адгезионные свойства, а при добавлении резорцина больше 0,5 г происходит расслоение основы на гомогенную желатино-резорциновую и раствор непрореагировавшего резорцина. Растворение сухого желатина и резорцина проводят при температуре 60-70С в течение 1 часа. Полученную желатино-резорциновую основу фильтруют и расфасовывают во флаконы для последующей стерилизации.

Стерилизацию проводят кипячением на водяной бане в течение 45 минут или автоклавированием при 120С в течение 20 минут.

2. Приготовление компонента № 2 - глутарово-формальдегидного отвердителя.

Отвердитель готовят путем смешивания 25%-ного раствора глутарового альдегида, 37-40%-ного раствора формальдегида и дистиллированной воды в объемном соотношении 1:2:3. При применении в качестве сшивающего агента только глутарового альдегида ухудшаются адгезионные свойства клея, при использовании в качестве сшивающего агента только формальдегида также ухудшаются адгезионные свойства и происходит расслоение клеевой основы. При выбранном оптимальном соотношении глутарового альдегида, формальдегида и дистиллированной воды жизнеспособность клея можно регулировать за счет изменения количества вводимого отвердителя.

3. Получение герметизирующего покрытия.

2 мл желатино-резорциновой основы набирают в стерильный шприц с запасом воздуха, через отверстие в шприце из шприц-тюбика вводят 4-5 капель (0,043 г) глутарово-формальдегидного отвердителя и шприц с содержимым встряхивают в течение 5 сек. После этого клей наносят на тщательно просушенную поверхность биоткани. Жизнеспособность клея - 40-80 сек в зависимости от количества введенного отвердителя, а время полимеризации на биоткани - 3-5 мин.

Использование желатина с различной молекулярной массой позволило снизить концентрацию желатино-резорциновой основы до 20% (против 70% у импортных аналогов), не ухудшая клеевой способности клея, и получить ее с достаточно низкой вязкостью при комнатной температуре, а это обеспечивает следующие преимущества клея:

1. Самое главное, снижение концентрации альдегидов в отвердителе до 16+1% (против 40-50% у импортных аналогов).

2. Отсутствие необходимости нагревания перед применением (достаточно выдержки композиции при комнатной температуре в течение 15-20 мин).

3. Возможность нанесения равномерного и тонкого слоя клея, что улучшает адгезионные свойства клея и снижает сроки его биодеградации.

4. При необходимости возможность повторного нанесения клея или дополнительного наложения хирургических швов по клею.

5. Нанесение клея в труднодоступные места и легкость удаления его избытка.

6. Смешение двух компонентов в шприце (а не на склеиваемой поверхности) способствует увеличению скорости отверждения при меньшей концентрации отвердителя и равномерности сшивки.

7. Способность регулировать скорость отверждения в зависимости от количества вводимого отвердителя.

На клей получено положительное токсикологическое заключение.

Экспериментальные испытания на животных и первая клиническая апробация клея показали его успешное применение в качестве герметизирующего, гемостатического покрытия в местах анастомозов на сердце и кровеносных сосудах.