применение полигексаметиленгуанидинфосфата в качестве антидотного средства при интоксикациях тяжелыми металлами у экспериментальных животных

Формула изобретения

Применение полигексаметиленгуанидинфосфата в качестве антидотного средства при интоксикациях тяжелыми металлами у экспериментальных животных.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и может быть использовано как антидотное средство для выведения тяжелых металлов из организма при интоксикациях тяжелыми металлами.

Антидотные препараты должны быть высокоэффективными, малотоксичными и обладать достаточной селективностью, чтобы удалять нежелательные металлы и не затрагивать ионы металлов, необходимых организму. Однако современные антидотные средства [1] не отвечают всему комплексу требований: они либо малоэффективны, либо высокотоксичны:

- цистеин - соединение, относящееся к тиоловым ядам (II класс опасности);

- дифенинтиокарбазон - избыток данного реагента токсичен;

- Na₂(Ca ЭДТА) (унитиол) или пеницилламин - некоторые комплексы этих соединений с металлами также токсичны и оказывают вредное действие на почки.

Предлагаемый полигексаметиленгуанидин-фосфат (ПГГФ) - малотоксичное соединение (IV класс опасности), обладающее высокой антидотной активностью и селективностью к тяжелым металлам и позволяющее расширить ассортимент препаратов с антидотной активностью с тяжелым металлам.

Препарат ПГГФ представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и обладающее широким спектром биологического действия. ПГГФ в основном применяется как бактерицидное и дезинфицирующее средство.

Механизм связывания ПГГФ с металлами может заключаться в следующем: подобно аминам полигексаметиленгуанидин-фосфат дает с солями металлов комплексные соединения, обладающие, по всей вероятности, структурой хелатных колец типа

Ионы комплексообразующих металлов в этих комплексах настолько прочно связаны с полигексаметиленгуанидиновыми цепями, что не могут быть замещены на другие катионы. Оценка стабильности комплексов по методу Бьерруша [2] позволяет расположить последние в порядке возрастания стабильности соответствующих координационных соединений с ПГГФ в следующий ряд:

Cu²⁺>Ni²⁺>Zn²⁺>Co²⁺>Pb²⁺>Hg²⁺>Mn²⁺

Согласно Бьеррушу, константы стабильности K₁ К₂,...К_n отдельных ступеней комплексообразования обратно пропорциональны концентрации свободных лигандов для соответствующих средних значений координационного числа n=n-1/2.

где А - концентрация лигандов (концентрация свободного ПГГФ в равновесной смеси с солью комплексообразующего металла).

Характерной особенностью комплексов ПГГФ является близость всех последовательных констант комплексности. Она связана с высокой местной концентрацией лигандов для свернутых в статические клубки макромолекул ПГГФ, а также с тем, что все лиганды связаны между собой в валентную цепь полимерной молекулы. Последнее обстоятельство приводит к тому, что вслед за присоединением первого элементарного звена сразу же образуется комплекс с четырьмя лигандами.

Экспериментальные исследования на животных подтвердили наличие антидотной активности полегексаметиленгуанидин фосфата.

ПРИМЕР 1.

Для постановки острых экспериментов было набрано 3 группы крыс по 8 особей в каждой группе. Двуххлористая ртуть вводилась однократно внутрижелудочно всем группам в дозе 4 мг/кг (в пересчете на металл). Полигексаметиленгуанидин фосфат в дозе 250 мг/кг получали крысы 1-й группы (через 1 сутки после затравки ртутью) в течение двух недель. Внутримышечные инъекции 5%-ного раствора унитиола в дозе 1 мг/кг проводили животным 2-й группы в те же сроки, что и ПГГФ. 3-я группа крыс служила контролем. После окончания эксперимента и декапитации животных в моче, тканях печени и почек атомно-абсорбционным методом определяли содержание ртути. Результаты определения уровня металла в биосредах опытных животных представлены в таблице 1.

Данные таблицы 1 свидетельствуют о том, что при внутрижелудочном введении ПГГФ содержание ртути в тканях печени и почек снизилось по сравнению с контролем соответственно на 83 и 43%, в то время как в моче ее содержание возросло на 1,78% к контролю (отметим, что для широко применяемого препарата “Унитиол” эти величины составили 87 и 82% соответственно).

Экспериментальные данные указывают на то, что ПГГФ обеспечивает высокоэффективную элиминацию ртути из организма.

ПРИМЕР 2.

В подостром опыте, после месячной затравки животных сулемой в дозе 0,4 мг/кг, антидоты вводили в вышеуказанных дозах в течение 1 месяца.

Результаты определения уровня ртути в биосредах животных представлены в таблице 2.

В опытах по выявлению возможности выведения ртути из организма в условиях подострой интоксикации было установлено, что содержание металла в ткани печени снизилось на 76,6%, в почках - на 65% в сравнении с контролем. При введении унитиола соответственно на 83,5 и 82% к контролю.

Такой факт сравнения указывает на высокую эффективность использования полигуанидинового антидота в условиях хронического поступления и накопления в организме соединений ртути.

Необходимо учесть и то, что путь введения ПГГФ (per OS) более щадящий по сравнению с внутримышечным введением унитиола, который далеко небезболезненно переносится больными, что позволяет использовать его и как профилактическое средство. Применение полигексаметиленгуанидинфосфата позволит расширить ассортимент средств, обладающих антидотной активностью.

Источники информации.

1. Уильямс Д. Металлы жизни. М.: Мир, 1975. - С.76.

2. Dermer O.C., Ham G.E. Etrylenimine an other aziridines. Acad. Press, New York. - London, 1981.