крем противовоспалительного и противозудного действия для лечения дерматологических заболеваний
Классы МПК: | A61K9/06 мази; основы для них |
Автор(ы): | Небольсин В.Е. (RU), Щигленко Н.А. (RU), Феденко Е.С. (RU), Желтухина Г.А. (RU), Ковалева В.Л. (RU) |
Патентообладатель(и): | Небольсин Владимир Евгеньевич (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2002-12-30 публикация патента:
27.07.2004 |
Изобретение относится к косметологии и касается крема, применяемого в дерматологии. Крем содержит в качестве активного компонента гамма-L-глутамилгистамин в количестве 0,005-0,02 мас.% и основу, включающую по меньшей мере один из масляных компонентов (масло оливковое, масло подсолнечное, масло вазелиновое), стеарин косметический, эмульгатор, эмульсионный воск, триэтаноламин, витамин А, глицерин дистиллированный, антиоксидант, консервант, масло чайного дерева и воду очищенную при определенных соотношениях. Крем обладает противовоспалительным и противозудным действием, значительное сниженное побочное действие, а также удобен в применении. Может быть использован при атопическом дерматите, хронической экземе, пеленочном и себорейном дерматите, лица. 15 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Крем, обладающий противовоспалительным и противозудным действием для лечения дерматологических заболеваний, включающий в качестве активного вещества гамма-L-глутамилгистамин структурной формулы и основу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:Гамма-L-глутамилгистамин 0,005-0,02Масляный компонент 10,0-15,0Стеарин косметический 2,0-3,0Эмульгатор 1,0-3,0Эмульсионный воск 1,0-3,0Триэтаноламин 0,2-0,6Витамин А 0,003-0,005Глицерин дистиллированный 2,0-3,0Антиоксидант 0,05-0,075Консервант 0,15-0,25Масло чайного дерева 0,3-0,5Вода очищенная Остальное до 100%2. Крем по п.1, в котором масляным компонентом является растительное или минеральное масло или их смесь.3. Крем по п.2, в котором растительное масло выбрано из группы, включающей оливковое масло, подсолнечное масло и их смеси.4. Крем по п.2, в котором минеральным маслом является вазелиновое масло.5. Крем по п.1, в котором эмульгатором являются полиэфиры ненасыщенных жирных кислот с глицерином, предпочтительно эмульгатор ПГ-3.6. Крем по п.1, в котором витамином А является ретинола пальмитат.7. Крем по п.1, в котором антиоксидантом является токоферола ацетат.8. Крем по п.1, в котором консервантом является, по меньшей мере, один низший алкиловый эфир параоксибензойной кислоты.9. Крем по п.8, в котором эфирами параоксибензойной кислоты являются метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты.10. Крем по п.1, включающий, мас.%:Гамма-L-глутамилгистамин 0,01Масло оливковое, или подсолнечное, или вазелиновое 10,0-15,0Стеарин косметический 2,0-3,0Эмульгатор 1,0-3,0Эмульсионный воск 1,0-3,0Триэтаноламин 0,2-0,6Витамин А 0,003-0,005Глицерин дистиллированный 2,0-3,0Токоферола ацетат 0,005-0,075Метиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,15Пропиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,05Масло чайного дерева 0,3-0,5Вода очищенная Остальное до 100%11. Крем по любому из пп.1-10 для лечения атопического дерматита.12. Крем по любому из пп.1-10 для лечения себорейного дерматита лица.13. Крем по любому из пп.1-10 для лечения пеленочного дерматита.14. Крем по пп.1-10 для лечения дисгидротической экземы.15. Крем по пп.1-10 для лечения псориаза.16. Крем по пп.1-10 для лечения ихтиоза.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к химико-фармацевтической области, а именно касается крема, обладающего противовоспалительным и противозудным действием, для использования в дерматологии для лечения различных дерматологических заболеваний.В терапии многих кожных болезней широко применяются мази и кремы, содержащие противовоспалительные кортикостероидные препараты. Известна 1%-я гидрокортизоновая мазь противовоспалительного и противозудного действия, содержащая гидрокортизона ацетат в количестве 1 г и основу, включающую 45 г вазелина, 10 г ланолина безводного, 5 г пентола, 3 г стеариновой кислоты, консерванты (нипагин и нипазол) - 0,08 и 0,02 г соответственно и воду дистиллированную - 35,9 г. (ФС 42-1961-83). Эта мазь применяется при воспалительных и аллергических заболеваниях кожи немикробной этиологии: аллергическом и контактном дерматитах, экземе, нейродермите и др.В патенте RU 2106860, кл. А 61 К 9/06, 1998 описан состав и способ получения мази противовоспалительного и противозудного действия, содержащей в качестве активного компонента 0,02-0,03% флуоцинола ацетонида (cинафлана). Основа мази включает 4,8-4,7% 1,2-пропиленгликоля, 4-6% ланолина безводного, 9-11% церезина и вазелина – до 100%. Мазь применяется для лечения аллергических дерматитов, обостренных экзем и т.д.Известны многочисленные составы мазей, рекомендуемых для лечения дерматологических болезней, представленные в патентах: США №4070462, 4489070, 4370322, 4489071, GB 2122087, 2123292 и др.Недостатком указанных препаратов является использование в них гормональных кортикостероидных препаратов, вызывающих при продолжительном применении нежелательные побочные действия. Их применение противопоказано при ряде заболеваний (туберкулезных, грибковых, вирусных заболеваний кожи и др.).Кроме перечисленных недостатков мазей, содержащих противовоспалительные кортикостероиды, имеют место недостатки, связанные с тем, что указанные мази являются липкими, создают неприятные ощущения при нанесении на кожу, плохо удаляются водой и имеют недостаточный контакт с кожей, вследствие чего затруднено проникновение через нее стероидов. Недостатки, связанные с использованием мазевой основы в известных кортикостероидных препаратах, были устранены разработкой препаратов в виде кремов, содержащих те же кортикостероиды.Составы кремов, содержащих противовоспалительные кортикостероиды, раскрыты в ряде патентов. Например, в патенте США 4244942, 1981 г. описан состав крема, содержащего 0,001-9% кортикостероида, органический растворитель, состоящий из 2-10% кротамитона и 2-20% пропиленгликоля, 5-50% жидкого масла, которым является С8-C18-жирный спирт, одно- или двухосновная жирная кислота или С1-C18-алкиловый эфир этой кислоты, 0,5-5% неионного поверхностно-активного вещества, 0,1-3%-й водный раствор карбоксивинилового полимера. Крем имеет рН 4-7, устанавливаемый с помощью указанного щелочного соединения.В патентах США 4489070, 1984 г.; 4370322, 1983 г.; 4482539, 1984 г. описаны составы кремов на основе противовоспалительного кортикостероида дипропионата бета-метазона, применяемых для лечения псориаза, атопического и контактного дерматитов, экземы.Однако известные кремы на основе кортикостероидов имеют те же недостатки, присущие мазям, связанные с наличием в них гормонально активных веществ, которые обсуждались выше.Таким образом, в настоящее время существует потребность в расширении ассортимента дерматологических препаратов разработкой эффективных негормональных препаратов, обладающих противовоспалительным и противозудным действием и не имеющих побочных эффектов, а также удобных в применении.Авторы настоящего изобретения обнаружили, что гамма-L-глутамилгистамин, описанный в патенте RU 2141968, 1999 г., относящийся к псевдопептидам, обладающим антиоксидантным, антирадикальным, липидрегулирующим, гипогликемическим, антиастматическим, противовирусным, антибактериальным, противоопухолевым, противовоспалительным, антиметастатическим, адаптогенным действием, а также способностью модулировать метаболизм арахидоновой кислоты, предупреждать проявления сахарного диабета, ожирения, ишемической болезни, стрессовых состояний, гепатита, цирроза, токсических поражений печени, алкоголизма, радиационных поражений, геронтологических изменений, обладает, даже в очень малых дозах значительным противовоспалительным и противозудным действием и может быть эффективно использован для лечения ряда дерматологических заболеваний.Также подтверждено, что соединение, описанное в данном патенте, не проявляют какого-либо токсического действия.Настоящее изобретение относится к крему, обладающему противовоспалительным и противозудным действием, для использования в дерматологии, не имеющему каких-либо побочных эффектов и обладающему хорошими органолептическими свойствами при нанесении на кожу, в котором в качестве активного агента противовоспалительного и противозудного действия используют гамма-L-глутамилгистамин структурной формулы и основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:гамма-L-глутамилгистамин 0,005-0,02, масляный компонент 10,0-15,0, стеарин косметический 2,0-3,0, эмульгатор 1,0–3,0, эмульсионный воск 1,0-3,0, триэтаноламин 0,2-0,6, витамин А 0,003-0,005, глицерин дистиллированный 2,0-3,0, антиоксидант 0,05-0,075, консервант 0,15-0,25, масло чайного дерева 0,3-0,5, вода очищенная питьевая, остальное - до 100%.Предпочтительным масляным компонентом является масло растительное, минеральное или их смесь. Растительным маслом может быть оливковое, подсолнечное или их смесь. Минеральным маслом может быть вазелиновое. В качестве эмульгатора могут использоваться полиэфиры ненасыщенных жирных кислот с глицерином (эмульгатор ПГ-3). Витамин А может присутствовать в виде ретинола пальмитата. Предпочтительным антиоксидантом является токоферола ацетат, а консервантом – по меньшей мере один низший алкиловый эфир параоксибензойной кислоты, например метиловый, пропиловый.Предпочтительным является следующий состав крема, мас.%: гамма-L-глутамилгистамин 0,01, масло оливковое, или масло подсолнечное, или масло вазелиновое 10,0-15,0, стеарин косметический 2,0-3,0, эмульгатор ПГ-3 1,0-3,0, эмульсионный воск 1,0-3,0, триэтаноламин 0,2-0,6, ретинола пальмитат 0,003-0,005, глицерин дистиллированный 2,0-3,0, токоферола ацетат 0,05-0,075, эфир метиловый параоксибензойной кислоты 0,15, эфир пропиловый параоксибензойной кислоты 0,05, масло чайного дерева 0,3-0,5, вода очищенная, остальное - до 100%.Крем предназначен для лечения дерматологических заболеваний, таких как атопический дерматит, хроническая экзема, себорейный дерматит лица, пеленочный дерматит, дисгидротическая экзема, псориаз, ихтиоз и другие.Отсутствие в составе заявленного крема гормонального активного соединения и подбор компонентов основы при сохранении высокой эффективности позволяет избежать недостатков, в частности побочных действий и противопоказаний, которые имеют место при использовании гормональных препаратов. Кроме того, заявленный крем имеет консистенцию, позволяющую хорошо впитываться в кожу, что делает его приятным при использовании и позволяет избежать недостатков и неудобств, связанных с использованием дерматологических препаратов на мазевой основе.Крем получают следующим образом. Стеарин косметический, эмульсионный воск и эмульгатор нагревают при температуре около 80оС. При перемешивании в полученную расплавленную массу добавляют триэтаноламин, масляный компонент, глицерин, консервант. В процессе остывания массы при перемешивании добавляют воду, затем масло чайного дерева (отдушку), витамин А в виде масляного раствора, антиоксидант в виде раствора в масле и гамма-L-глутамилгистамин в виде раствора в воде. Перемешивание продолжают до остывания полученного крема.Методики клинических испытаний и полученные результаты приведены в нижеследующих примерах.Пример 1Оценка эффективности крема при лечении атопического дерматитаВ исследовании принимали участие 156 пациентов в возрасте от 13 до 50 лет. Средний возраст пациентов составил 22,3 года. Продолжительность лечения составляла от 2 до 4 недель. Пациенты получали крем на всю поверхность пораженной кожи дважды в сутки. Из исследования исключались больные в стадии обострения кожной инфекции (бактериальной, грибковой или вирусной) и постоянно принимающие системные глюкокортикостероидные препараты (ГКС). Во время проведения исследования допускалось применение местных ГКС в качестве базисной терапии, антигистаминных препаратов и стабилизаторов мембран тучных клеток, на фоне приема которых тем не менее сохранялось обострение атопического дерматита, а также применение препаратов для лечения сопутствующих заболеваний. Для сравнения использовали плацебо – основу без активного вещества. Плацебо наносили на симметричные участки поражения в той же кратности, что и крем. В исследовании участвовали пациенты с различной степенью тяжести заболевания, от легкой до тяжелой. У пациентов с легким течением атопического дерматита крем применялся в виде монотерапии, при тяжелом течении крем применялся совместно с местными глюкокортикостероидными средствами.Индивидуальная оценка эффективности лечения проводилась по оценочной шкале SCORAD. До терапии у пациентов с умеренно выраженными проявлениями индекс SCORAD составлял в среднем 36,55,4 баллов, у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита SCORAD составлял в среднем 73,57,5. В показатель SCORAD входит оценка субъективных показателей, таких как зуд и нарушение сна, которые оцениваются по 10-балльной шкале. До лечения данные показатели при легкой степени течения атопического дерматита составляли 2-3 балла, при тяжелом течении - 6-8 баллов.На фоне проводимого лечения кремом пациентов с легким течением заболевания отмечалось значительное уменьшение или исчезновение эритемы и шелушения, эпитализация мелких трещин, кожа становилась более эластичной. Субъективные ощущения в виде жжения, стягивания кожи и зуда исчезали или уменьшались, и спустя две недели индекс SCORAD составлял в среднем 23,75,1, а к концу 4 недели - 13,63,9 балла. В группе пациентов с тяжелым течением в первую неделю местные ГКС мази и крем применялись в одинаковой кратности, во вторую неделю ГКС мази наносились только через 2 дня на 3-й, затем проводилась в основном монотерапия кремом. У данной категории пациентов индекс SCORAD спустя две недели составлял в среднем 48,56,7, к концу 4-й недели - 17,55,3 балла. Зуд при легком течении исчезал полностью, при тяжелом показатель снижался до 2-3 баллов. У пациентов после применения плацебо данные показатели достоверно не изменялись.Таким образом, при использовании крема выявляется умеренно выраженный противозудный и противовоспалительный эффекты, что подтверждает возможность его эффективного использования при терапии атопического дерматита легкой и средней степени тяжести, при тяжелом течении совместно с ГКС-содержащими препаратами, а также в тех случаях, когда противопоказаны стероидосодержащие средства для наружной терапии.Пример 2Оценка эффективности крема при лечении хронической экземыГруппу больных с истинной хронической экземой вне стадии обострения составили 7 пациентов (5 женщин и 2 мужчин) в возрасте от 29 до 54 лет. Высыпания располагались симметрично на тыльной поверхности стоп и кистей, окружностях голеностопных и лучезапястных суставов. Процесс был представлен инфильтрацией, застойной гиперемией, очагами лихенификации и трещинами. Длительность заболевания варьировала от 2 до 8 лет, течение процесса носило неуклонно прогрессирующий характер. Выраженность клинических симптомов оценивалась по трехбалльной шкале. В среднем по группе инфильтрация кожи составляла 2,7 балла, эритема – 2,2, лихенификация и шелушение – 2,5. В группе больных крем наносили ежедневно на области поражения 2-3 раза в сутки под окклюзионную повязку. Продолжительность лечения составляла в среднем 1 месяц. Повторная оценка выраженности симптомов проводилась спустя 2 и 4 недели от начала терапии. Спустя 2 недели инфильтрация уменьшилась в среднем до 1,8 балла, эритема – до 1,4 балла, а выраженность лихенификации и шелушения составила 1,9 балла. К концу 4 недели выраженность по указанным параметрам составила 1,2, 0,6 и 1,4 балла соответственно.Пример 3Оценка эффективности крема при лечении себорейного дерматита лицаИсследование было проведено на группе мужчин в возрасте 223,2 года с диагнозом себорейный дерматит лица. Длительность заболевания составляла от 4 мес. до 2 лет. Процесс локализовался на коже лба, заушных областях и носогубном треугольнике. Эффлоресценции были представлены немногочисленными папулезными элементами на эритематозном фоне с нечеткими границами, желтоватыми чешуекорками. Крем у данной группы пациентов использовался в качестве монотерапии 3 раза в сутки на протяжении 1 месяца. Он наносился на предварительно очищенное и высушенное лицо 3 раза в сутки. Интенсивность воспалительной реакции оценивалась по трехбалльной шкале, выраженности клинических симптомов до начала терапии, спустя 14 и 28 дней после начала лечения. До начала терапии количество папул в среднем по группе составляло 14,4. Выраженность эритемы и шелушения составляла 2,7 и 1,8 балла соответственно.Количество папул к концу 2 недели лечения кремом составило 11,1, а к концу 4 недели – 6,8. Выраженность эритемы к концу 2 и 4 недели составляла 1,7 и 0,8, а чешуекорок – 1,2 и 0,7 балла соответственно.Пример 4Оценка эффективности крема при лечении пеленочного дерматитаИсследование крема проведено у 25 новорожденных детей с явлениями пеленочного дерматита в возрасте от 3 недель до 3-6 месяцев. У всех наблюдаемых детей на фоне применения крема отмечалось значительное улучшение кожных проявлений уже на 2 сутки. Полностью явления дерматита купировались на 3 сутки в 10% случаев (легкие проявления дерматита), у остальной части пациентов с тяжелой клиникой пеленочного дерматита заболевание купировалось на 5-7 сутки. Побочных реакций выявлено не было.Пример 5Оценка эффективности крема при лечении псориазаГруппу больных псориазом (n=15) составили 5 женщин и 10 мужчин в возрасте от 30 до 52 лет. Заболевание у них возникло без видимой причины. У 8 пациентов наблюдался зимний тип псориаза, у 6 пациентов - недифференцированный. У 1 пациента отмечается псориатическое поражение ногтей кистей рук. Кожный процесс характеризовался мономорфной папулезной диссеминированной сыпью, локализованной симметрично, преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей. У одного и того же больного нередко наблюдались папулезные элементы различной величины, окраски, псориатические бляшки.Использование крема при псориазе позволило несколько уменьшить интенсивность окраски элементов, вызвало ощущение "комфорта", уменьшился зуд. Оценка по шкале SCORAD в среднем до лечения составляла 9,6 баллов и в среднем 2,2 после лечения.Пример 6Оценка эффективности крема при лечении дисгидротической экземыГруппу с дисгидротической экземой составили 12 больных в возрасте от 20 до 60 лет.Процесс носил хронический характер и локализовался в области запястья и тыльной поверхности кистей обеих рук. На коже определялись неостровоспалительные очаги неправильных очертаний, местами с небольшой отечностью, участки дисгидроза, трещины различной глубины, нередко кровоточащие. Больных беспокоили слабый зуд и сухость кожи.С 7-8 дня после начала лечения наблюдали эпителизацию трещин, значительное уменьшение сухости кожи. Позитивно менялось настроение больных. Полное исчезновение экземы наблюдалось у 9 пациентов - процесс разрешился полностью, у 2 пациентов наблюдалось 70% заживление, у 1 пациента остались незначительные проявления.Пример 7Оценка эффективности крема при лечении ихтиозаГруппу больных с ихтиозом составили 10 человек.При ихтиозе кожный процесс носил распространенный характер и отличался сухостью, утолщением кожи, шелушением, часто фолликулярным кератозом. Назначение крема при ихтиозе привело к уменьшению утрированности кожного рисунка и снижению сухости кожи.Класс A61K9/06 мази; основы для них