способ получения сложных эфиров дельта-9- тетрагидроканнабинола

Формула изобретения

1. Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола формулы

где R представляет группу формулы

где R" представляет алкил, содержащий карбоксильную группу,

взаимодействием дельта-9-тетрагидроканнабинола с галоидангидридом или ангидридом кислоты, имеющими R в качестве остаточной группы, в присутствии пиридина, отличающийся тем, что в качестве пиридина используют 4-аминозамещенный пиридин формулы

где R₁ и R₂ каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, или R₁ и R₂ вместе могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий проведение реакции этерификации при дополнительном присутствии дополнительного органического амина.

3. Способ по п.1, где R представляет полуэфир янтарной кислоты.

4. Способ по п.1, где R представляет полуэфир малоновой кислоты.

5. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-пирролидинопиридин.

6. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-ди(низший алкил)аминопиридин.

7. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-диметиламинопиридин.

8. Способ по п.2, где органическим амином является моно-, ди- или три-(низший алкил)амин.

9. Способ по п.8, где органическим амином является триэтиламин.

10. Способ по п.1, где R представляет ацильный остаток янтарной кислоты, ангидридом кислоты является янтарный ангидрид и основанием является смесь 4-диметиламинопиридина и триэтиламина.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС, также известный как Дронабинол), является главным биологически активным компонентом в конопле (Cannabis), который был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как средство, активное при тошноте и рвоте, связанных с химиотерапией, и совсем недавно, как средство, стимулирующее аппетит у пациентов со СПИДом, страдающих синдромом истощения. Однако лекарственное средство обладает и другими биологическими активностями, которые сами по себе могут иметь терапевтическое значение, например, при лечении глаукомы (1), головных болей, связанных с мигренью (2, 3), мышечной спастигности (4), тревожных состояний (5) и в качестве аналгетиков (4). Из-за многообещающих биологических активностей ТНС, конопля стала объектом публичной дискуссии относительно ее лекарственной ценности. Существует очень тонкая грань между медицинским использованием этого лекарственного средства и возможным его злоупотреблением. Одна из главных проблем, на которую указывают сторонники применения конопли в медицине, заключается в том, что существующий в настоящее время препарат в виде мягких желатиновых капсул является очень дорогостоящим и дает непредсказуемые эффекты. Последнее может быть объяснено тем фактом, что ТНС для перорального введения имеет нестабильную абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, подвержен эффекту первого прохождения, приводящему к тяжелому метаболизму с продуцированием высоких уровней 11-ОН-ТНС, и к нежелательным побочным эффектам. Другой препарат ТНС, находящийся в настоящее время в стадии разработки, представляет собой пролекарство, состоящее из гемисукцината ТНС, составленного в основе для суппозиториев (6). Очевидно, что такой препарат позволяет решить проблемы, связанные с препаратами для перорального введения, и при исследованиях на животных (7) было показано, что он обладает стабильной биологической доступностью. Предварительные клинические исследования этого препарата дали многообещающие результаты (8 - 10). Учитывая тот интерес, который появился в последнее время к терапевтической активности конопли, можно предположить, что в дальнейшем будут разработаны и другие препараты ТНС.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к экономически выгодному и эффективному способу превращения ТНС в его сложный эфир. Превращение ТНС в его сложный эфир почти с количественным выходом отличает настоящее изобретение от уровня техники.

ТНС может быть этерифицирован посредством его взаимодействия с кислотой, галоидангидридом или ангидридом кислоты в присутствии 4-аминопиридина, взятого либо отдельно, либо в смеси с органическим амином, таким как, например, органический моно-, ди- или триалкиламин. Этерифицированный ТНС может быть очищен колоночной хроматографией и/или ВЭЖХ.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к разработке эффективного и экономически выгодного способа превращения ТНС в сложноэфирную форму.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения пролекарственных сложноэфирных производных ТНС общей формулы

где R представляет ацильную группу, имеющую полярную боковую цепь, предпочтительно R представляет

R’ представляет алкил, содержащий карбоксильную или амино-группу и имеющий от 2 до 10 атомов углерода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R представляет полуэфир янтарной кислоты. Другим подходящим полярным сложным эфиром является полуэфир малоновой кислоты. Было обнаружено, что полезными также являются соли концевой карбоновокислотной группы сложного эфира, например, соль N-метилглюкамина, а также натриевые и калиевые соли.

Соединения рассмотрены и описаны в патентах США № 4933363 и 5389375, также описание всех ссылок, цитированных в настоящем описании, вводятся здесь в качестве ссылки. Эти сложноэфирные соединения гидролизуются в кровотоке, высвобождая ТНС с обеспечением высокой степени биологической доступности ТНС независимо от состояния и патологий пациента.

ТНС, полученный любыми способами, может быть этерифицирован посредством взаимодействия ТНС с органической кислотой, с органическим галоидангидридом или, предпочтительно, с ангидридом органической кислоты в присутствии 4-аминозамещенного пиридина, взятого отдельно или в смеси с органическим амином.

4-Аминозамещенные пиридины могут быть представлены общей формулой:

где R₁ R₂ каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или, R₁ и R₂ могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического 5- или 6-членного кольца. Иллюстративные замещенные пиридины включают, например, 4-диметиламинопиридин и 4-пирролидинопиридин.

Специалисту будет понятно, что в вышеописанное изобретение могут быть внесены различные модификации и замены, не выходящие за рамки существа и объема настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение далее иллюстрируется с помощью примеров, которые никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Получение полусукцината дельта-9-тетрагидроканнабинола (THC-HS)

Пример 1

К 1 г чистого ТНС (чистота примерно 95%) добавляют 1 г янтарного ангидрида и 30 мл пиридина, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают на 100 мл воды, охлажденной льдом, и экстрагируют эфиром (30 мл 3). Эфирные экстракты объединяют, сушат над безводным Na₂SO₄ и выпаривают досуха (ТСХ-исследования с использованием пластин с силикагелем, проявляющего растворителя: смесь гексана-эфира (80:20), визуализирующего агента: прочно голубой раствор, показало, что выход составляет примерно 30-40%). Остаток смешивают с 5 г силикагеля и 5 мл эфира. Высушенную суспензию переносят в верхнюю часть колонки с силикагелем (40 г силикагеля, размеры 350 см). Элюирование осуществляют смесями гексана-эфира путем увеличения полярностей. Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и эфиром, объединяют и выпаривают с получением 0,442 г THC-HS (выход 33%).

Пример 2

К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г безводного Na₂CO₃, 1 г янтарного ангидрида и 20 мл сухого бензола, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. ВЭЖХ-анализ остатка (колонка С18 с использованием смеси МеОН:H₂O:уксусная кислота в соотношении 80:20:0,01) показал, что содержание THC-HS составляет 17-20%.

Пример 3

К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,35 г 4-пирролидинопиридина и 20 мл бензола, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 часов. ТСХ-скрининг показал, что образование THC-HS составляет приблизительно 20-30%. Реакционную смесь оставляют на ночь на 24 часа и снова проводят ТСХ-исследования (процент THC-HS составляет примерно 30-50%). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов (процент THC-HS составляет 75,6%, ВЭЖХ-анализ). После добавления 0,30 г 4-пирролидинопиридина реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 20 часов. ВЭЖХ-анализ показал, что процент THC-HS не увеличился (примерно 75%).

Пример 4

К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,4 г NaH и 20 мл сухого бензола, реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на выходные дни (72 часа). ТСХ-исследование показало на небольшой процент THC-HS (примерно 20-30%). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 24 часов. ТСХ-исследование показало, что выход не увеличился. ВЭЖХ-анализ показал, что процент THC-HS составляет примерно 14,8%.

Пример 5

К 1 г ТНС (чистота примерно 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,8 г 4-пирролидинопиридина и 30 мл бензола, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, фильтруют и фильтрат подвергают ТСХ-исследованию, которое показало, что процент THC-HS составляет примерно 50-60%. ВЭЖХ-анализ показал, что % THC-HS составляет 60%. Реакционную смесь обрабатывают следующим образом. Бензол выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 г силикагеля, размеры 350 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 0,7 г THC-HS (выход 53%).

Пример 6

К 1,1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0, 66 мл триэтиламина, 78 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 3,5 часа. ТСХ-исследование показало, что весь ТНС был превращен в THC-HS. Реакционную смесь обрабатывают следующим образом. Растворитель отгоняют, а остаток очищают на колонке с силикагелем (50 г силикагеля, размер 3 х 50 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (8:2), объединяют и выпаривают с получением 1,31 г THC-HS (чистота 95%, ВЭЖХ-анализ). Полный выход THC-HS составляет 90,32%.

Пример 7

К 0,5 г чистого ТНС (чистота 98%) добавляют 0,23 г янтарного ангидрида, 0,33 мл триэтиламина, 39 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в темноте на 24 часа. Растворитель отгоняют, а остаток смешивают с 1 г силикагеля и 1 мл эфира. Высушенную суспензию переносят в верхнюю часть колонки с силикагелем (7 г силикагеля 60, размер 150 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 0,59 г THC-HS (чистота 95,2%, ВЭЖХ-анализ). Полный выход THC-HS составляет 88,5%.

Пример 8

К 0,51 г чистого ТНС (чистота 98%) добавляют 0,23 г янтарного ангидрида, 0,33 мл триэтиламина, 40 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в темноте на 24 часа. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 7, в результате чего получают 0,61 г THC-HS (чистота 96,5%, определенная с использованием ВЭЖХ-анализа). Полный выход THC-HS составляет 89,8%.

Пример 9

К 2 г ТНС (чистота примерно 92%) добавляют 0,92 г янтарного ангидрида, 1,4 мл триэтиламина, 160 мг 4-диметиламинопиридина и 40 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 часа. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 6. Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 2,24 г THC-HS с чистотой 98,6%. Полный выход THC-HS составляет 85%.

Пример 10

К 1 г ТНС (чистота примерно 92%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0,7 мл триэтиламина, 79 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель отгоняют, остаток смешивают с 1 г силикагеля и 1 мл эфира. Высушенную суспензию хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, размеры 150 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 1,17 г THC-HS (выход 88,7%). Остаток THC-HS повторно хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, размеры 150 см) с получением 1,03 г чистого THC-HS (чистота 98%).

Пример 11

К 1 г ТНС (чистота 92%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0,7 мл триэтиламина, 80 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в 10 мл гексана и переносят на верхнюю часть колонки с силикагелем [10 г силикагеля, 230-400 меш, партия G 42352, размеры 150 см]. Колонку элюируют гексаном (100 мл), а затем смесью гексана-эфира (95:5) [100 мл], смесью гексана-эфира (90:10) [100 мл] и смесью гексана-эфира (80:20)[300 мл]. Последнюю фракцию выпаривают с получением 1,2 г THC-HS (выход 98%), чистота по ВЭЖХ-анализу составляет выше 98%.

Пример 12

К 50 мг ТНС (чистота 98%) добавляют 25 мг янтарного ангидрида, 0,04 мл триэтиламина и 2,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. ТСХ-исследование (пластины с силикагелем, проявляющая система: смесь гексана-эфира, 80:20) показало, что только примерно 30-40% ТНС превращается в ТНС-HS.

Пример 13

К 50 мг ТНС (чистота 98%) добавляют 25 мг янтарного ангидрида, 5 мг 4-диметиламинопиридина и 2,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. ТСХ-исследование (пластины с силикагелем, проявляющая система: смесь гексана-эфира, 80:20) показало, что небольшое количество ТНС превращено в THC-HS (25-30%).

Литература

1. ElSohly, M.A.; Harland, E.; and Waller, C.W.; Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit; Curr. Eye Res.; 3(6):841-850, 1984.

2. El-Mallakh, R.S.; Marihuana and migraine. Headache, 27(3):442-443, 1987.

3. Volte, Z.; Dvilansky, I.A., and Nathan, I.; Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients; Jnt. J.Clin Pharmacol. Res., 5(4):243-246, 1985.

4. Maurer, M; Henn, V.; Dirtrich, A.; and Hofmann, A.; Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial; Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscil., 240(1):1-4, 1990.

5. McLendon, D.M., Harris, R.T.; Maule, W.F.; Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol; A comparison with other drugs; Psychopharmacology, 50(2):159-163, 1976.

6. ElSohly, M.A., Stanford, D.F.; Harland, E.C.; Hikal, A.H.; Walker, L.A.; Little, T.L., Jr.; Rider, J.N.; and Jones, А.В.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate ester in monkeys; J.Pharm.Sci., 80 (10):942-945, 1991.

7. ElSohly, M.A., Little, T.L., Jr.; Hikal, A.; Harland, E.; Stanford, D.F.; and Walker L.A.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters; Pharmacol., Biochem., Behav., 40:497-502, 1991.

8. Mattes, R.D.; Shaw, L.M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharm., Biochem., Behav., 44 (3):745-747, 1991.

9. Mattes, R.D.; Engelman, K.; Shaw, L.M.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids, Pharmacol., Biochem., Behav., 49 (1):187-195, 1994.

10. Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M.A.; Henn, V.; and Speiss, Y.; The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients; Inter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeutics, 34 (10):446-452, 1996.