средство для лечения гриппа
Классы МПК: | A61K31/13 амины, например амантадин A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин A61P31/16 против гриппа или риновирусов |
Автор(ы): | Ашмарин И.П. (RU), Жилинская И.Н. (RU), Киселев О.И. (RU), Осидак Л.В. (RU) |
Патентообладатель(и): | ГУ Научно-исследовательский институт гриппа РАМН (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-02-25 публикация патента:
10.06.2004 |
Изобретение относится к области медицины и касается средства для лечения гриппа, содержащего ремантадин и но-шпу. Сочетание этих двух препаратов позволяет существенно усилить антигриппозный эффект, а также снизить частоту возникновения резистентных к ремантадину штаммов и купировать нарушения кровеносных сосудов при тяжелых формах гриппа. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6
Формула изобретения
Средство для лечения гриппа, содержащее -метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающееся тем, что содержит дополнительно 1-(3,4-Диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид при соотношении компонентов, мас.%:-Метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид 7-331-(3,4-Диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид 13-53Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам для лечения гриппа, т.е. к фармацевтическим композициям.Грипп - массовое вирусное заболевание, которое часто сопровождается осложнениями и даже такими, которые имеют летальный исход. Поэтому постоянно ведется поиск новых средств для его лечения.При гриппе типа А и типа В в лечении используют препараты, которые облегчают течение болезни, уменьшая мышечные, суставные, головные боли, снижают температуру [1, 2]. К этим препаратам относятся ацетилсаллициловая кислота, анальгин, антигриппин [3].Известный препарат “антигриппин” - лекарственное средство, которое содержит парацетамол, аскорбиновую кислоту, хлорфенамин, т.е. это композиция из нескольких препаратов с разным механизмом действия на гриппозную инфекцию и влиянием на клиническую картину течения болезни. Из-за присутствия в композиции парацетамола лечение “антигриппином” может вызвать осложнения в виде развития гепатотоксических эффектов.В настоящее время широкую популярность в лечении и профилактике гриппа получил ремантадин [4] Ремантадин - -метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид - используется в медицинской практике в виде таблеток белого цвета, горького вкуса. Известно, что ремантадин обладает противовирусной активностью в отношении широкого ряда штаммов вируса гриппа типа А, особенно сероподтипа H3N2. Механизм его действия достаточно изучен. Он относится к мембранотропным препаратам и блокирует протонный канал, образованный М2 белком вируса гриппа, что приводит к ингибиции инфекционной активности вируса на стадии декапсидации. Следует отметить, что ремантадин в общепринятой лекарственной форме в высоких дозах обладает рядом существенных недостатков: 1) препарат активен только в отношении вируса гриппа типа А; 2) при приеме препарата регистрируются побочные действия в отношении ЦНС, клеток печени и почек, желудочно-кишечного тракта (чаще у лиц пожилого возраста); 3) быстрое формирование резистентных штаммов вируса. В пределах 3-5 дней терапии у 30% детей и взрослых были выделены резистентные к ремантадину вирусы. У пациентов, от которых были выделены резистентные к препарату вирусы, не отмечалось клинического ухудшения, но заболевание протекало длительнее [5]. Улучшение фармакокинетики ремантадина наблюдается при добавлении альгината натрия.Целью данного изобретения является создание средства для лечения гриппа типов А и В на основе ремантадина, в котором бы проявлялись положительные свойства ремантадина и которое бы обладало высоким лечебным эффектом.Сущностью данного изобретения является совместное использование в составе средства для лечения гриппа ремантадина и сосудорасширяющего препарата, ингибирующего фосфодиэстеразу и вызывающего накопление в клетках цАМФ(3,5-циклического аденозинмонофосфата), такого как но-шпа.Но-шпа - 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид Широко применяемый в медицинской практике сосудорасширяющий препарат, механизм действия которого изучен еще недостаточно. Установлено, что он является ингибитором фосфодиэстеразы и вызывает внутриклеточное накопление 3’,5’-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Накопление цАМФ в клетках усиливает передачу клеточных сигналов и способствует активному восприятию клетками специфических сигналов и, в конечном итоге, приводит к нарушению сократимости гладких мышц и их расслаблению при спастических состояниях [6]. В последние годы получены данные о стимуляции сосудорасширяющими препаратами синтеза оксида азота, который участвует в эффекте сосудорасширения [7]. Кроме этого показано, что сосудорасширяющие препараты воздействуют на активатор плазминогена и тем самым модулируют систему гемостаза [8].Помимо сосудорасширяющего эффекта но-шпа, как оказалось, обладает и противовирусным действием по отношению к вирусу гриппа. Изучение противовирусной активности но-шпы [9] на вирусах гриппа типа А и типа В in vitro и in vivo дало следующие результаты. Но-шпа в концентрации 20 мкг/мл достаточно эффективно снижает репродукцию вируса гриппа типа А (на 3,0 lg ИД50) и типа В (на 3,0 lg ИД50). Эффективность антивирусной активности но-шпы подтверждена в экспериментах на мышах in vivo при дозах вируса 100, 10 и 1 ЛД50,. вводимого интраназально. Но-шпу вводили внутрибрюшинно через 1, 24, 48, 72 и 96 ч в концентрации 20 мг/кг после инфицирования мышей. Эффективность защиты препарата равна 48, 50 и 84% при соответствующих дозах вируса через 8 дней после инфицирования мышей и 40, 50 и 58% - через 10 дней. В среднем эффективность защиты препарата равна 51-54% [9].Антивирусная активность но-шпы, по-видимому, обусловлена следующим: 1) повышением синтеза оксида азота, токсичного для микроорганизмов, в том числе и для вирусов [10, 11], и 2) воздействием на активатор плазминогена, являющимся мишенью патогенетических воздействий вируса гриппа на организм хозяина. Получены также данные о непосредственном участии плазминогена в репродукции вируса гриппа, в частности в процессе расщепления гемагглютинина [12, 13 ]. Кроме того, но-шпа снимает спазм сосудов верхних дыхательных путей. Показано, что спазм сосудов представляет особую патогенетическую опасность при гриппозной инфекции, т.к. в отечных тканях приводит к нарушению микроциркуляции и резкому повышению проницаемости капилляров. Одновременно репродукция вирусов в эпителии слизистых покровов верхних дыхательных путей сопровождается проникновением вирусов в их русло. При спазме сосудов и гипоксидации проявления гемагглютинирующих свойств вирусных частиц способствует микротромбозу капилляров и мелких сосудов, что может привести к геморрагическому отеку тканей.Полученная информация о действии но-шпы при гриппозной инфекции натолкнула авторов на мысль использовать совместно но-шпу и ремантадин в процессе лечения гриппозной инфекции. В таком одновременном применении препаратов была уменьшена доза ремантадина, т.к. известно [14], что формирование резистентных к ремантадину штаммов вируса гриппа значительно снижается при низких дозах ремантадина. Одновременное применение этих двух препаратов является безопасным, т.к. оба препарата являются основаниями и выпускаются в виде гидрохлоридов.Авторы предполагали, что применяя эти препараты одновременно, можно получить более эффективное ингибирование репродукции вируса гриппа. Результат совместного одновременного применения препаратов превзошел ожидания. Были отмечены следующие преимущества по сравнению с применением только ремантадина: а) усиление ингибиции репродукции вируса гриппа и типа А и типа В; б) уменьшение дозы ремантадина дает возможность не только снять побочные симптомы (со стороны ЦНС, клеток печени и почек, желудочно-кишечного тракта), но и резко снизить частоту появления резистентных к ремантадину штаммов вирусов гриппа типа А. Установлено, что формирование резистентных к ремантадину штаммов вируса гриппа значительно снижается при низких дозах ремантадина; в) купирование нарушений в системе гемостаза (что характерно для гриппозной инфекции) вазодилятатором - но-шпой.Основным результатом такого совместного использования является все-таки высокий эффект ингибирования репродукции вируса А и типа В, существенно превосходящий эффект применения одного ремантадина и невозможность получения такого эффекта с помощью одной но-шпы.Влияние сочетанного использования но-шпы и ремантадина на репродукцию вируса гриппаИспользование одновременно двух препаратов - но-шпы и ремантадина для ингибирования репродукции вируса гриппа типа А и В дало следующие результаты (табл.1):1) ингибирование репродукции вируса гриппа типа А было более эффективным и достигало 5,6 lg ИД50, тогда как ремантадин ингибировал репродукцию этого же вируса только на 4,6 lg ИД50; 2) ингибиция репродукции вируса гриппа типа В достигала 4,4 lg ИД50 (ремантадин способен ингибировать репродукцию вируса гриппа типа В только на 1,0-1,5 lg ИД50); 3) снижение концентрации ремантадина в 3-4 раза усиливало ингибицию репродукции вирусов гриппа А и В. Эффективность использования двух препаратов в ингибиции репродукции вируса гриппа была подтверждена в экспериментах на мышах (табл.2). Препарат но-шпа и ремантадин (в концентрации 20 мг/кг каждого) вводили внутрибрюшинно через 1, 24, 48 и 72 ч после инфицирования мышей. Как видно из табл.1, эффективность комплексного препарата достигает в среднем 80% через 8 дней после инфицирования и снижается до 49% через 10 дней наблюдения, что указывает на высокую эффективность исследуемого препарата при гриппозной инфекции мышей.Экспериментальные результаты были подтверждены данными клинических наблюдений при лечении тяжелых форм гриппа у детей. Одновременное применение ремантадина и но-шпы (в дозах 0,025г и 0,04г соответственно) было особенно эффективным в остром периоде заболевания у детей с выраженной интоксикацией и гипертермией на фоне ангиоспазма. Имело место сочетание противовирусной активности этого комплекса и свойства вазодилятатора (но-шпы) оказывать сосудорасширяющее действие, способствующее ликвидации спазма лимфатических и кровеносных сосудов и соответственно улучшающее трофику тканей. Наблюдение проводили на 3-х группах детей численностью по 50-54 человек каждая (табл.3).Было показано, что одновременное применение но-шпы и ремантадина способствует ликвидации интоксикации уже через двое суток после начала лечения, в то время как при лечении одним ремантадином симптомы интоксикации сохранялись у отдельных детей до 5-го дня наблюдения. Аналогичные результаты получены и в отношении интенсивности снижения температурной реакции.Эффективность лечения гриппа одновременным назначением но-шпы и ремантадина подтвердилась и в семейных очагах. Наблюдение проводили в 8 семейных очагах численностью 3-4 человека в возрасте от 7 до 80 лет. В качестве контроля были выбраны 5 семейных очагов (по 3-4 человека в возрасте 10-80 лет), лечение гриппом в которых проводили только ремантадином. Установлено, что во всех очагах, где принимали одновременно но-шпу (в возрастных концентрациях) и ремантадин (в концентрации 0,025мг), к концу первых суток после начала приема препаратов снижалась температурная реакция с последующим значительным уменьшением клинических проявлений гриппа, снижалась общая продолжительность заболевания, отсутствовали осложнения, не наблюдалось побочных симптомов. Кроме того, больные-аллергики (2 человека) легче переносили гриппозную инфекцию, что выражалось в уменьшении их срока выздоровления.В результате испытаний соотношение вводимых больному препаратов колеблется от 7,0-33,0 мас.% - ремантадин и 13,0-53,0 мас.% - но-шпа.Список литературы1. Грипп. Под ред Г.И.Карпухина. Л., Леиздат, Медицина, 1986.2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, 1999, Е-5.3. Там же, Б-41.4. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.2, М., Медицина, 1993, с.395-306.5. Киселев О.И. и сотр. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. С-П., 2000, с.33.6. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.1. М., Медицина, 1993,с.516.7. Nokta et.al. Immunopharmacol., 1993, v.36, p.181.8. Кузник и сотр. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М., 1989, с.77.9. Жилинская И.Н. и сотр. Бюлл.эксп.биол. и мед., 1996, т.121, 2, с.167.10. Bogle et.al. Biochem.Biophys.Res.Comm., 1991, v.180, p.926.11. Marletta et.al. Biochem., 1998, v.27, p.8706.12. Goto et.al. J.Virol, 2001, v.75, p. 929713. Goto, Kawaoka. Methods, 2000, v.2, p. 15914. Козелецкая К.Н. и сотр. Молекулярная биология и генетика вирусов. Москва, 1983, с.58.Класс A61K31/13 амины, например амантадин
Класс A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин
Класс A61P31/16 против гриппа или риновирусов