средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез
Классы МПК: | A61K33/00 Лекарственные препараты, содержащие неорганические активные ингредиенты A61K31/185 кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты A61K33/24 тяжелые металлы; их соединения A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы |
Автор(ы): | Баталина Л.Н., Маевский Е.И., Пивоненкова Л.П., Учитель М.Л., Хейфец В.И. |
Патентообладатель(и): | ЗАО "НПО ПЦ БИОФИЗИКА" |
Приоритеты: |
подача заявки:
2002-07-18 публикация патента:
10.05.2004 |
Изобретение относится к области фармации и касается средств, нормализующих функции обмена веществ, компенсирующих недостаток Mg, Са и Zn в организме, купирующих развитие воспалительных псориазных и остеопорозных проявлений за счет трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, и включения их во внутриклеточный синтез. Сущность изобретения состоит в том, что предложенное средство представляет собой соединение в виде линейных или лестничных димеров, тримеров или металлополимеров кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их солей. Технический результат – расширение арсенала средств, обеспечивающих нормализацию обменных процессов, связанных с такими микроэлементами, как Mg, Ca и Zn. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез, отличающееся тем, что оно представляет собой соединение в виде линейных или лестничных димеров, тримеров или металлополимеров кислот цикла Кребса, и/или аминокислот, и/или их солей, выбранное из группы, включающей:соединения формулы (1)(R1)n–Ме–(R2)m,где Ме – металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn;R1 и R2 – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевая, калиевая или натриевая соль;n=1-20, m=1-50,соединения формулы (2)(R3)к–Ме1–(R1)n–Me2–(R2)m,где Ме1 и Ме2 – металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn;R1, R2, R3 – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевой, калиевой или натриевой соли, или остаток R’a R’’в, где R’ и R’’ – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса или аминокислоты, при а+в=2-20;к=1-20, n=1-20, m=1-50.2. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют при остеопорозе или псориазе.3. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют в качестве адаптогена.4. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют при воспалительных процессах.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области медицины и касается средств, нормализующих функции обмена веществ, компенсирующих недостаток Mg, Ca и Zn в организме, купирующих развитие неврологических, псориазных и остеопорозных проявлений за счет трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов и включения их во внутриклеточный синтез.Известно, что катионы двухвалентных металлов играют важную роль в метаболизме. Цинк, медь, марганец несут значительную коферментную функцию. Например, цинк является коферментом более чем для 80 ферментных систем. Кальций служит строительным материалом для костей и зубов, участвует в регуляции ритма сердца, свертываемости крови, сокращении мышц. Магний активизирует основные энзимы, служит проводником нервных импульсов, участвует в метаболизме протеинов и нуклеиновых кислот, помогает транспортировать натрий и калий через клеточные мембраны.При заболеваниях различной патофизиологической природы будут нарушены те или иные процессы внутриклеточного синтеза, для нормализации которых необходимо поступление соответствующих катионов металлов. В связи с этим поиск средств, обеспечивающих их улучшенную доставку, является актуальной проблемой медицины.Наиболее распространенными источниками двухвалентных металлов являются их оксиды или соли, как неорганические, например сульфаты, так и органические, например аспарагинаты. Однако большинство из них имеет низкую биодоступность.В патенте США №3527798 от 08.09.1970 г "Активная цис-форма сукцинатов кальция и способ ее получения" авторами описано соединение, которое изображено в виде структуры: где n=2-5.Однако при проведении доклинических испытаний с использованием предложенного сукцината эффект оказался слабым, так как соединение неустойчиво, быстро разлагается, легко теряет цис-присоединенные радикалы сукцината и обращается в биологически неэффективную обычную форму, имеющую структуру: Кроме того, описанное соединение обладает рядом других недостатков:- не обеспечивает транспорт микроэлементов во внутриклеточное пространство;- отсутствует эффект профилактики и лечения псориаза;- отсутствует эффект профилактики и лечения остеопороза;- слабо выражено торможение неврологических реакций.Известно средство коррекции метаболических процессов в клетке, представляющее собой аппликатор из воска с суспендированными металлами переменной валентности в ионизированном состоянии (заявка RU 94009653 А1, опубл. 27.07.1996).Однако данное средство имеет ограниченную область использования.Известны хелатные комплексы аминокислот с металлами, которые обеспечивают транспорт минералов в клетку (US 6407138 А, 18.06.2002).Данные комплексы недостаточно устойчивы.Наиболее близким является средство для эффективного переноса металлов через клеточные мембраны, представляющее собой аквахелат в виде сложного соединения биогенного металла, в том числе двухвалентного, и одного или нескольких биологически активных лигандов, а также одной или нескольких координационных молекул воды. В качестве таких лигандов могут быть аминокислоты, пептиды, органические кислоты, например фумаровая или янтарная (патент RU 2115657 С1, опубл. 20.07.1998). В основном данное средство предлагается для использования в процессах ферментации, хотя оно и может быть полезно в терапевтических или профилактических целях.Известное средство не обладает достаточной устойчивостью и высоким трансмембранным потенциалом.Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала средств на основе соединений, представляющих собой высокоэффективные компоненты лекарственных препаратов или биологически активных добавок к пище, действие которых направлено на расширение специфического биологического спектра действия, направленного на купирование развития неврологических, псориазных и остеопорозных патологических нарушений, нарушения сна, депрессии, повышение энергетического статуса организма, и которые также обладают антиоксидантными и адаптогенными свойствами, нормализуют состояние эндокринной системы.Поставленная задача достигается тем, что вместо аллоцированных в молекулу кислот создаются линейные или лестничные димеры, тримеры и металлополимеры кислот цикла Кребса и/или аминокислот, их производных и солей. Данные соединения могут быть выбраны из группы, включающей: соединения формулы (1)(R1)n-Me-(R2)m,где Me - металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn,R1 и R2 - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевая, калиевая или натриевая соль, n=1-20, m=1-50;соединения формулы (2)(R3)к-Me1-(R1)n-Me2-(R2)m,где Me1 и Ме2 - металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn,R1, R2, R3 - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевой, калиевой или натриевой соли, или остаток R’a R’’в, где R’ и R’’ - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса или аминокислоты, при а+в=2-20,к=1-20, n=1-20, m=1-50.Предлагаемые соли двухвалентных металлов получали гидрированием ангидридов исходных кислот или самих исходных кислот на палладий-углеродных катализаторах, содержащих эти двухвалентные металлы, при давлении 12-35 ати, с осаждением полученного продукта в водно-органическую среду или в органические растворители с последующей отгонкой растворителя. Соединения, содержащие более одного линейного звена кислоты, поликонденсировали на стадии осаждения в растворитель.Эти соединения обладают частичной или существенной растворимостью в воде, устойчивостью в водных растворах и высоким трансмембранным потенциалом, что позволяет им проникать в цитозоль клетки, обеспечивая внутриклеточный транспорт двухвалентных металлов. Помимо этого, предлагаемые соединения являются производными основных метаболитов организма, активно вступающими в реакции синтеза и энергетического обмена на внутриклеточном уровне. Эти свойства позволяют решить сразу две задачи:- доставить двухвалентные металлы внутрь клетки,- обеспечить их участие в специфическом биоорганическом синтезе.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.Пример 1.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:Сукцинаты кислые:НООС-Н2С-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-СН2-СООННООС-Н2С-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-CH2-СООННООС-Н2С-H2C-COO-Zn-OOC-CH2-CH2-СООННООС-Н2С-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-СН2-COONaКООС-Н2С-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-CH2-COOKLiООС-Н2С-Н2С-СОО-Zn-OOC-CH2-CH2-COONaФумараты кислые:НООС-НС=НС-СОО-Са-ООС-СН=СН-СООНHOOC-HC=НC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOHHOOC-HC=HC-COO-Zn-OOC-CH=CH-COOHNaOOC-HC=HC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOKLiOOC-HC=HC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOKHOOC-HC=HC-COO-Zn-OOC-CH=CH-COONaЦитраты кислые:HOOC-H2C-СОН(COOH)-H2C-СОО-Са-ООС-СН2-СОН(СООН)-СН2-COOHНООС-Н2С-СОН(COOH)-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-СОН(СООН)-СН2-COOHНООС-Н2С-СОН(COOH)-Н2С-COO-Zn-OOC-CH2-СОН(СООН)-СН2-COOHКООС-Н2С-СОН(COOH)-H2C-СОО-Са-ООС-СН2-СОН(СООН)-CH2-COONaLiOOC-H2C-COH(COOH)-H2C-COO-Zn-OOC-CH2-СОН(СООН)-СН2-COOHИзоцитраты кислые:НООС-Н2С-СН(СООН)-ОН2С-СОО-Са-ООС-СН2-СН(СООН)-СОН2-COOHНООС-Н2С-СН(СООН)-OH2C-COO-Mg-OOC-CH2-СН(СООН)-СОН2-COOHНООС-Н2С-СН(СООН)-ОН2С-COO-Zn-OOC-CH2-СН(СООН)-СОН2-COOHNaOOC-H2C-CH(COOH)-OH2C-COO-Mg-OOC-CH2-СН(СООН)-СОН2-COOK-кетоглутараты кислые:НООС-Н2С-H2C-ОС-СОО-Са-ООС-СН2-СН2-СО-COOHНООС-Н2С-H2C-ОС-COO-Mg-OOC-CH2-СН2-СО-COOHНООС-Н2С-H2C-ОС-COO-Zn-OOC-CH2-СН2-СО-COOHLiOOC-H2C-H2C-ОС-СОО-Mg-OOC-CH2-СН2-СО-COONaНООС-Н2С-H2C-ОС-СОО-Zn-OOC-CH2-СН2-СО-COOKL-малаты кислые:НООС-НСОН-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-НСОН-СООННООС-НСОН-H2C-COO-Mg-OOC-CH2-НСОН-СООННООС-НСОН-H2C-COO-Zn-OOC-CH2-НСОН-СООНКООС-НСОН-Н2С-СОО-Са-ООС-СН2-НСОН-СООНNaOOC-HCOH-H2C-COO-Zn-OOC-СН2-НСОН-СООНОксалоацетаты кислые:НООС-СО-H2C-COO-Ca-OOC-CH2-СО-СООННООС-СО-Н2С-СОО-Mg-ООС-СН2-СО-СООННООС-СО-Н2С-СОО-Zn-OOC-CH2-СО-СООННООС-СО-Н2С-СОО-Zn-OOC-CH2-СО-COOLiПример 2.Соединения на основе аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены. Соединения на основе:L-аланинов:СН3-СН(NН2)-СОО-Са-ООС-CH(NH2)-СН3CH3-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-СН3CH3-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-СН3L-глицинов:CH2(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2(NH2)CH2(NH2)-COO-Mg-OOC-CH2(NH2)CH2(NH2)-COO-Zn-OOC-CH2(NH2)L-серинов:HO-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-OHHO-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-OHHO-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-OHKO-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-OKLiO-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-OHNaO-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-OHL-цистеинов:HS-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-SHHS-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-SHHS-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-SHL-тирозинов:HO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Ca-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-OHHO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Mg-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-OHHO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Zn-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-OHHO-Ph-CH2-CH(NH2)-OOC-Ca-COO-Ph-CH2-CH(NH2)-ONaL-аспарагиновой кислоты:HOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COOHHOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH2-CH(NH2)-COOHHOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH2-CH(NH2)-COOHKOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COOLiNaOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COONaLiOOC-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH2-CH(NH2)-COOLiL-глутаминовой кислоты:HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOHHOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOHHOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOHNaOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOLiKOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOHNaOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOKL-лизинов:CH2(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Ca-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2(NH2)CH2(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2(NH2)CH2(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH(NH2)-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2(NH2)Пример 3.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:НООС-Н2С-H2C-COO-Mg-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-COOHНООС-СН2-СН(NH2)-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOLiHO-Ph-CH2-СН(NH2)-OOC-Zn-OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2(NH2)СН3-СН(NH2)-COO-Ca-OOC-CH=CH-COONaПример 4.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными, противоостеопорозными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:СН3-С(О)-O-Ph-COO-Ca-OOC-CH=CH-COONaСН3-С(О)-O-Ph-COO-Mg-OOC-CH2-CH2-COOHСН3-С(О)-O-Ph-COO-Zn-OOC-CH(NH2)-СН2-СН2-СООКПример 5.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:(ЯК)2-Са-(ЯК)2(ЯK)2-Mg-(ЯK)2(ЯК)2-Zn-(ЯК)2(ЯК)18-Са-(ЯК)50Nа(ЯК)2-Са-(ЯК)25Li(ЯK)9-Mg-(ЯK)41LiK(ЯК)12-Zn-(ЯК)29где ЯК-радикал янтарной кислоты,(ФК)2-Са-(ФК)4(ФК)2-Мg-(ФК)4К(ФК)2-Zn-(ФК)4(ФK)12-Mg-(ФK)46(ФК)2-Са-(ФК)4LiNa (ФК)6-Mg-(ФK)8Nагде ФК - радикал фумаровой кислоты,(ЛК)2-Са-(ЛК)2(ЛК)2-Мg-(ЛК)2(ЛК)2-Zn-(ЛК)2(ЛК)12-Са-(ЛК)50(ЛК)8-Zn-(ЛК)12Na(ЛK)20-Mg-(AK)29где ЛК - радикал лимонной кислоты,(ИЛК)2-Са-(ИЛК)2(ИЛK)2-Mg-(ИЛK)12(ИЛК)5-Zn-(ИЛК)22Na(ИЛК)2-Mg-(ИЛK)22Li(ИЛК)2-Са-(ИЛК)2LiK(ИЛК)16-Mg-(ИЛК)50где ИЛК - радикал изолимонной кислоты,(КГК)2-Са-(КГК)2(KГK)2-Mg-(KГK)15Li(KГK)9-Zn-(KГK)22Nа(КГК)6-Са-(КГК)8Кгде КГК - радикал кетоглутаровой кислоты,(ЯК)5(МК)2-Са-(МК)3(ЯК)7(ЯК)5(МК)2-Са-(МК)3(ФК)16(ЯК),где МК - радикал малоновой кислоты.Пример 6.Соединения на основе аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:(Ак)n-Са-(Ак)m(AK)n-Mg-(Aк)m(Ак)n-Zn-(Ак)mгде (Ак)n и (Ак)m - фрагменты белков с длиной цепи до 20 и 50 звеньев соответственно.Пример 7.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:(ЯК)2(Ак)n-Zn-(Ак)m(ФК)(Ак)n-Са-(Ак)m(ФК)NаПример 8.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противоостеопорозными, противопсориазными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:(Ац)(ФК)12-Мg-(ФК)46(Ац)(ЯК)2(Ак)n-Zn-(Ак)m(Ац)К(ЯК)2(Ак)n-Zn-(Ак)m(Ац),где Ац - радикал ацетилсалицилловой кислоты.Пример 9.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:K(ФK)12-Ca-(Aк)7-Mg-(ФK)46(AK)18-Ca-(Aк)7-Mg-(ЯK)26NaLi(Aк)18-Zn-(ЛK)7-Mg-(ЯK)22NaПример 10.Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными, противоостеопорозными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:(Ац)(Ак)18-Са-(Ак)7-Мg-(ЯК)26NаLi(Aк)18-Zn-(ЛK)7-Mg-(ЯK)22(Aц)где Ац - радикал ацетилсалицилловой кислотыПример 11.Изобретение может быть проиллюстрировано также следующими экспериментальными данными.Все перечисленные соединения синтезировали в небольших количествах с применением радиоактивных изотопов двухвалентных металлов. Полученные образцы скармливались взрослым животным (нелинейным мышам одного возраста и среднего веса). Животных наблюдали в течение 20 дней, при этом все выделения животных собирались индивидуально и замерялась их суммарная активность. После проведения наблюдений животных забивали и проводили раздельный контроль по тканям и костям на остаточную радиоактивность. Для разных образцов остаточное содержание радиоактивных металлов в тканях составляла 62-83 мас.%. При этом от 70 до 95 мас.% кальция и 25-45 мас.% магния находилось в костной ткани животных, 95-100 мас.% цинка находилось в мягких тканях (таблица 1).При псориазе изменяется не только клеточный состав и толщина эпидермиса, но и тип коллагеновых волокон. Для хронического псориазного процесса характерны: клеточная инфильтрация, внутри- и внеклеточный отек, 6-10-кратная гипертрофия эпидермиса с деструкцией кератинового слоя и, как следствие, появлением коллагеновых волокон, являющихся интегральным показателем псориаза и характерным явлением для старческого возраста. Для исследования для каждой группы соединений, описанных в примерах 1-10, было предоставлено 14 образцов кожи хвоста крыс разных возрастов:1) образцы с 1-5 - крысы старые, подвергшиеся в течение месяца обработке солями по примерам;2) образцы с 6-10 - старые крысы из контрольной группы;3) образцы 11-14 - молодые крысы из контрольной группы. Все образцы прошли обработку по стандартной методике, включающей этапы щелочной обработки, нейтрализации, экстракции и очистки коллагена. Выделенный коллаген был растворен в 0.5 М уксусной кислоте. Методом дифференциальной сканирующей микрокалориметрии были проведены исследования процесса плавления коллагеновых фибрилл. Измерения проводились на дифференциальном сканирующем микрокалориметре DASM-4A (НПО "Биоприбор") при скорости нагревания 1 град/мин и избыточном давлении 2 атм. Обработка экспериментальных данных проводилась при помощи программы "Origin".Был определен диапазон температур, в котором происходит плавление коллагена (параметр T1/2 - ширина пика фазового перехода на половине высоты характеризует кооперативность фазового перехода и тесно связан с количеством внутримолекулярных связей в коллагеновых фибриллах). Данные представлены в табл.6.Весовые характеристики бедренной кости в группе зрелых (6-7 месяцевАнализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать вывод о том, что в группе старых крыс (возраста 15 месяцев) воздействие предложенных солей привело к изменению внутримолекулярного состояния коллагеновых фибрилл в сторону показателей, характерных для коллагена, выделенного из кожи молодых животных.Эти данные показывают возможность применения данных соединений в качестве противоостеопорозных, противопсориазных средств. Предлагаемые соединения испытывали на крысах при хроническом стрессе и при испытаниях в “открытом поле”. Психомоторное поведение протоколировали и оценивали по шкале Моррисона-Подольского как появление следующих патологических двигательных актов: 1. Клонические судороги, 2. Агрессивное поведение, 3. Тремор, 4. Стереотипные движения, 5. Нарушение координации, 6. Каталепсия-подобную активность, 7. Дискенезии типа "мокрой собаки", 8. Голосовые реакции, 9. Гиперактивность, а также нормальное поведение (сон, исследовательскую активность, груминг, умывание, чесание). Поведение наблюдали в течение 20 мин, за каждую минуту оценивали (+ или -) перечисленные симптомы. В контрольной группе животные проявляли действия 2-5, что характерно для поведения лабораторной крысы в “открытом поле”. В экспериментальной группе животные демонстрировали исследовательскую активность, а в ряде случаев даже груминг, что свидетельствует о высокой адаптогенности предложенных солей.Таким образом, показано достоверное снижение активности неврологических реакций у крыс.Противовоспалительные свойства исследовали по снижению общего лейкоцитоза и содержанию С-реактивного белка в крови. Приведена динамика содержания лейкоцитов в периферической крови, взятой в области раны (оттекающая кровь) при развитии локального воспаления (нестерильная рана: разрез, затем зашили):контроль - розовая линия - ряд 2опыт (прием соединений по примерам 4, 8 и 10) - ряд 1 - синяя линия.По оси абсцисс:1. Контрольный уровень (средние по 6 крысам).2, 3, 4 развитие воспаления (на 3, 5 и 10 дни).Видно, что на фоне приема предложенных солей лейкоцитоз меньше и быстро сходит на нет. Без солей нарастание лейкоцитоза наблюдается до более высоких цифр и через 10 дней не возвращается к норме.Примерно такая же динамика СОЭ (скорости оседания эритроцитов от 4 до 15 мм).В норме С-реактивный белок просто отсутствует. При развитии локального воспаления в контроле он качественно идентифицируется на вторые сутки и перестает определяться на 6 сутки. В опыте С-реактивный белок определялся качественно к концу первых - началу вторых суток воспаления и переставал определяться на 3-4 сутки.Полученные данные свидетельствуют о наличии противовоспалительной активности.Соединения могут использоваться в виде любых приемлемых лекарственных форм, полученных общепринятыми в фармации способами.Все приведенные соединения (синтезированные без участия радиоактивных материалов) прошли доклиническое тестирование на специфическую активность в соответствии с требованиями GLP и МЗ РФ. Особенно эффективными соединения оказались при остеопорозе, псориазе, у лиц с неврологической патологией и при воспалительных заболеваниях. Подтверждены отсутствие генотоксичности и пищевая безопасность. Побочные эффекты не выявлены.Класс A61K33/00 Лекарственные препараты, содержащие неорганические активные ингредиенты
Класс A61K31/185 кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
Класс A61K33/24 тяжелые металлы; их соединения
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы