азабициклы, модулирующие ингибирование клеточной адгезии, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

где R¹ представляет (i) R³-Z³-или (ii) R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-;

R² - водород;

R³ - алкил; арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила; арилалкил;

R⁵ - водород;

R⁷ и R^7a - водород;

R⁸ - водород;

R⁹ - алкил; необязательно замещенный галогеном арил; гетероарил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота и кислорода, или алкил, замещенный арилом, гетероарилом или кислотной функциональной группой;

A¹ представляет незамещенную C_1-3-алкиленовую связь с линейной цепью;

Ar¹ - арилен, который может быть необязательно замещен C_1-4алкокси; или гетероарилдиил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота и кислорода;

L¹ представляет алкиленовую связь, которая замещена -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹;

L³ представляет -NR⁵-C(=Z)-NR⁵-; -Z-; -NR⁵-; -NR⁵-C(=O)-O- или -O-C(=O)-NR⁵-;

L⁴ представляет алкиленовую связь;

Z - атом кислорода;

Z¹ представляет C(R⁷)(R^7a);

Z³ представляет C(=O) или SO₂;

Y карбокси;

при условии, что когда R¹ представляет R³ или R³-C(=O), то R³ не может представлять алкил;

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его, N-оксида, или его сложного эфира.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет группу R³-Z³-, где Z³ представляет (C=O) и R³ - арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила, или арилалкил.

3. Соединение по п.2, в котором R³ - фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила.

4. Соединение по п.2, в котором R³ - бензил, необязательно замещенный в кольце фенила одним или двумя заместителями из галогена.

5. Соединение по п.2, в котором R³ - 2-хлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил.

6. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет группу R³-L³-Ar^l-L⁴-Z³, в которой Z³ представляет C(=O); Ar¹ - необязательно замещенный фенилен или гетероарилдиил; L³ представляет связь -NH-C(=O)-NH- и R³ - необязательно замещенный арил.

7. Соединение по п.6, в котором L⁴ - метилен; Ar¹ - необязательно замещенный п-фенил и R³ - необязательно замещенный фенил.

8. Соединение по п.7, в котором Ar¹ - п-фенилен или п-фенилен, замещенный в 3-м положении C_1-4алкокси, и R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4алкилом.

9. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет группу R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³, в которой Z³ представляет C(=O); L⁴ - неразветвленную или разветвленную C_1-6алкиленовую цепь; Ar¹ - необязательно замещенную 8-10-членную бициклическую систему

в которой кольцо

представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; кольцо

представляет собой 5- или 6-членного гетероцикла или два кольца соединяются вместе углерод-углеродной связью или углерод-азотной связью; L³ представляет NH и R³ - необязательно замещенный арил.

10. Соединение по п.9, в котором L⁴ - метилен и Ar¹ - необязательно замещенный бензоксазолил или необязательно замещенный бензимидазолил.

11. Соединение по п.10, в котором R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4алкилом или галогеном.

12. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором A¹ - метилен.

13. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором A¹ - этилен.

14. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором L¹ - этилен или пропилен, каждый из которых необязательно замещен -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

15. Соединение по п.1, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород и R¹⁵ - водород или низший алкил

или где R⁵ - водород, а R¹⁵ представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

16. Соединение по п.15, в котором L¹ представляет

группу

где R¹⁵ - водород, низший алкил,

-N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

17. Соединение по п.1, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород или низший алкил

и R^15a - низший алкил

или где R⁵ - водород, а R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения указанные в п.1).

18. Соединение по п.17, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

19. Соединение по п.17, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

20. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia)

в которой R², R³, A¹, Ar¹, L⁴, Y и Z¹ имеют значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

21. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib)

в которой R², R³, A¹, L², Y и Z¹ имеют значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте;

X представляет NR⁵ или O;

Z⁴ представляет NR⁵ или O (где R⁵ имеет значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте);

R - водород или заместитель арильной группы,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действуем метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксда, или его сложного эфира.

22. Соединение по п.1, имеющее формулу (Id)

где R³, A¹, R², L¹, Y и Z¹ имеют значения, указанные в любом подходящем предшествующем пункте,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

23. Соединение по п.20, в котором R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4алкилом.

24. Соединение по любому из пп.20 и 23, в котором Ar¹ - п-фенилен или п-фенилен, замещенный в 3-м положении C_1-4алкокси.

25. Соединение по п.21, в котором R³ - фенил, замещенный в 2-м положении C_1-4 алкилом или галогеном.

26. Соединение по п.21 или 25, в котором Z⁴ представляет NH.

27. Соединение по любому из пп.21, 25 и 26, в котором R - водород или C_1-4алкокси.

28. Соединение по любому из пп.20, 21, 23-27, в котором L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкиленовую цепь.

29. Соединение по п.28, в котором L⁴ - метилен.

30. Соединение по п.22, в котором R³ - фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена или C_1-4 алкила.

31. Соединение по п.22, в котором R³ - бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце одним или двумя заместителями из галогена или метокси.

32. Соединение по п.22, в котором R³ - 2-хлорфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил.

33. Соединение по любому из пп.20-32, в котором A¹ - метилен.

34. Соединение по любому из пп.20-32, в котором A¹ - этилен.

35. Соединение по любому из пп.20-34, в котором L¹ - этилен или пропилен, каждый из которых необязательно замещен -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹; -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

36. Соединение по любому из пп.20-34, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород или низший алкил

и R¹⁵ - водород или низший алкил

или где R⁵ - водород, а R¹⁵ представляет -N(R⁸)-С(=О)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

37. Соединение по п.36, в котором L¹ представляет группу

где R¹⁵ - водород, низший алкил,

-N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

38. Соединение по любому из пп.20-34, в котором L¹ представляет группу

где R⁵ - водород или низший алкил

и R^15a - низший алкил

или R⁵ - водород, а R^15a представляет -N(R⁸)-С(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸, R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

39. Соединение по п.38, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или|

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

40. Соединение по п.38, в котором L¹ представляет группу

где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или

-N(R⁸)-SO₂-R⁹ (где R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1).

41. Соединение формулы (Ia) по п.20, в котором R³ - 2-замещенный фенил; A¹ - метилен или этилен; Ar¹ - необязательно замещенный м- или п-фенилен или необязательно замещенный п-пиридиндиил; L¹ представляет

[где R¹⁵ представляет водород, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹; L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C₁-алкиленовую цепь,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

42. Соединение формулы (Ia) по п.20, где R³ представляет 2-замещенный фенил; A¹ - метилен или этилен; Ar¹ - необязательно замещенный м- или п-фенилен или необязательно замещенный п-пиридиндиил; L¹ представляет

[где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹; L⁴ - неразветвленную или разветвленную C_1-6алкиленовую цепь,

или его соответствующий N-оксид или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

43. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R - метокси; R³ - необязательно замещенный арил, A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R¹⁵ - водород, низший алкил, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹]; L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную С_1-4алкиленовую цепь;

X представляет O;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

44. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R - водород или метокси; R² - водород; R³ - необязательно замещенный арил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹];

L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C_1-4алкиленовую цепь; X представляет O;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

45. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R³ - необязательно замещенный арил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R¹⁵ - водород, низший алкил, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹];

L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C_1-4алкиленовую цепь;

X представляет NR⁵;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 5 или 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

46. Соединение формулы (Ib) по п.21, где R³ - необязательно замещенный арил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R^15a представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹];

L⁴ представляет неразветвленную или разветвленную C_1-4алкиленовую цепь;

X представляет NR⁵;

Y - карбокси;

Z¹ - представляет CH₂;

Z⁴ представляет NH;

и группа присоединена в положении 5 или 6 кольца,

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

47. Соединение формулы (Id) по п.22, где R³ - необязательно замещенный фенил или бензил; A¹ - метилен или этилен; L¹ представляет группу

[где R¹⁵ - водород, метил, -N(R⁸)-C(=O)-R⁹; -N(R⁸)-C(=O)-OR⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹],

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

48. Соединение формулы (Id) по п.22, где R³ - необязательно замещенный фенил или бензил, A¹ - метилен или этилен, L¹ представляет группу

[где R^15a - представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ или -N(R⁸)-SO₂-R⁹],

или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира.

49. Соединение по любому из пп.42, 44, 46 и 48,

где L¹ представляет группу

50. Соединение по любому из пп.43, 45 и 47, где

L¹ представляет группу

51. Соединение по п.50, где R¹⁵ - водород.

52. Соединение по п.50, где R¹⁵ - низший алкил.

53. Соединение по п.50, где R¹⁵ представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил, арил, гетероарил или алкил, замещенный карбокси.

54. Соединение по п.50, в котором R¹⁵ представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил.

55. Соединение по п.50, в котором R¹⁵ представляет -N(R⁸)-SO₂-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил, арил или гетероарил.

56. Соединение по п.50, в котором R¹⁵ представляет -Н,

-СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃ или -CH₂CH₂C₂CH₃.

57. Соединение по п.49, в котором R^15а представляет -N(R⁸)-C(=O)—R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - низший алкил.

58. Соединение по п.49, в котором R^15а представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹, где R⁸ - водород и R⁹ - 2-хлорфенил.

59. Соединение по п.49, в котором R^15а представляет -N(R⁸)-C(=O)-R⁹ где R⁸ - водород и R⁹ выбирают из хинолин-4-ила, изохинолин-2-ила, 2,4-диметилпиридин-З-ила, 2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-ила,

4-трифторметилпиридин-3-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила и 4-трифторметилпиримидин-5-ила.

60. Соединение по п. 1, выбранное из

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-[2-метилфенил]уреидо)фенил] ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропионовой кислоты,

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуредо)фенил] ацетил}-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)масляной кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)масляной кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)пентандиовой кислоты,

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пентандиовой кислоты;

4-[2-Карбокси-1-(1-{[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этилкарбамоил]-масляной кислоты;

N-[2-Карбокси-1-(1-{[3-метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этил]сукцинамовой кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо]фенил]ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3-[(5-метилизоксазол-3-карбонил)-амино]пропионовой кислоты;

2-(2-Хлор-6-метилбензоиламино)-3-[1-(2,6-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пропионовой кислоты;

2-(2,6-Дихлорбензоиламино)-3-[1-2,6-дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]пропионовой кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-фенилпропионовой кислоты;

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пентановой кислоты

и их соответствующих N-оксидов или сложных эфиров, которые могут быть превращены in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемых солей таких соединений, или их N-оксидов, или их сложных эфиров.

61. Соединение по п.1, или его соответствующий N-оксид, или сложный эфир, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, или его N-оксида, или его сложного эфира для использования при лечении пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора 41-опосредованной клеточной адгезии.

62. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на клеточную адгезию, включающая эффективное количество соединения формулы (I)

где R¹ представляет (i) R³-Z³- или (ii) R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-;

R³ - алкил; арил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена и С_1-4-алкила; арилалкил;

или R¹ представляет R³, где R³ - алкил;

R², R⁵, R⁷, R^7а, R⁸, R⁹, A¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены в п.1,

или его соответствующего N-оксида, или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, или его N-оксида или сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

63. Композиция по п.62 для использования при лечении пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора 41-опосредованной клеточной адгезии.

64. Применение соединения общей формулы 1

где R¹ представляет R³ или R³-C(=O), где R³ - алкил;

R², R⁵, R⁷, R^7а, R⁸, R⁹, A¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены в п.1,

или его соответствующего N-оксида, или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, или его N-оксида, или сложного эфира для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора 41-опосредованной клеточной адгезии.

65. Способ лечения пациента, страдающего состояниями или подверженного состояниям, которые можно облегчить введением ингибитора 41-опосредованной клеточной адгезии, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1)

где R¹ представляет (i)R³-Z³- или (ii)R³-L³-Ar¹-L⁴-Z³-;

R³ - алкил; арил, замещенный одним или двумя заместителями из галогена и C_1-4-алкила; арилалкил;

или R¹ представляет R³, где R³ - алкил;

R², R⁵, R⁷, R^7a, R⁸, R⁹, A¹, Ar¹, L¹, L³, L⁴, Z, Z¹, Z³ и Y определены в п.1,

или его соответствующего N-оксида или сложного эфира, который может быть превращен in vivo под действием метаболизма в первичную молекулу, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, или его N-оксида или сложного эфира.

Приоритет по пунктам и признакам:

3-(1-{[3-Метокси-4-(3-[2-метилфенил]уредо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропионовая кислота по п.60 - 26.08.1998.

пп.1-67, кроме 3-(1-{[3-Метокси-4-(3-[2-метилфенил]-уредо)фенил]-ацетил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)пропионовой кислоты - 26.08.1999.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).