способ лечения бесплодия

Классы МПК:A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон
A61K38/24 фолликулостимулирующий гормон (FSH); хорионные гонадотропины, например HCG, лютеинизированный гормон (LH); тироидостимулирующий гормон (TSH)
A61K38/25 фактор высвобождения гормона роста (GH-RF) (соматолиберин)
A61P15/08 для лечения расстройств половых желез или увеличения фертильности, например стимуляторы овуляции или сперматогенеза
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Центарис АГ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-03-21
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии и репродуктологии и касается лечения бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных процедур. Для программирования конкретного времени/дня получения зрелой яйцеклетки и оплодотворения стимуляцию яичников осуществляют после введения в фолликулярной или поздней лютеиновой фазе предшествующего менструального цикла прогестогена или комбинированных противозачаточных препаратов или введения в лютеиновой фазе антагониста LHRH. Затем проводят стимуляцию яичников известным путем (гонадотропины, антиэстрогены), подавляя преждевременную овуляцию антагонистом LHRH. Последующую индукцию овуляции проводят человеческим хорионическим гонадотропином, а также LHRH, или его агонистом, или рекомбинантным лютеинизирующим гормоном. Способ обеспечивает расчет времени начала нового менструального цикла для приготовления оптимальных условий проведения лечения. 24 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ лечения бесплодия, включающий проведение вспомогательных репродуктивных процедур (ART) при контролируемой стимуляции яичников (COS), подавление преждевременной овуляции с использованием антагониста гонадотропин-рилизинг гормона (LHRH) и последующую индукцию овуляции посредством человеческого хорионического гонадотропина (HCG), отличающийся тем, что программируют начало контролируемой стимуляции яичников (COS) посредством введения в фолликулярной фазе или поздней лютеиновой фазе предшествующего менструального цикла прогестогена в виде монотерапии или комбинированных пероральных противозачаточных препаратов в течение 10-25 дней или посредством введения антагониста LHRH в лютеиновой фазе, а овуляцию индуцируют также посредством нативного LHRH, агониста LHRH или рекомбинантного лютеинизирующего гормона (LH) после выращивания овариального фолликула.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ART применяют оплодотворение in vitro (IVF), интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ICSI), перенос гамет через Фаллопиевы трубы (GIFT), перенос зиготы через Фаллопиевы трубы (ZIFT) или внутриматочное осеменение посредством инъекции спермы.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что программируют начало менструального цикла и COS для проведения процедур сбора яйцеклеток и оплодотворения в период с понедельника по пятницу.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для программирования начала менструального цикла и процедур контролируемой стимуляции овуляции пероральные противозачаточные средства или препараты, содержащие прогестоген в виде монокомпонента, вводят в фолликулярной фазе, предпочтительно начиная с 1-го или 2-го дня менструального цикла или в поздней лютеиновой фазе предшествующего менструального цикла.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что последний препарат предпочтительно вводят в период с понедельника по четверг с целью получения менструального кровотечения и проведения терапии для стимуляции яичников в период с пятницы по понедельник и после этого сбор яйцеклеток и дальнейшие процедуры ART планируют и осуществляют в период с понедельника по четверг.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют цетрореликс.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют тевереликс.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют ганиреликс.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют антид.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют абареликс.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством перорального введения препаратов прогестогена.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством перорального введения противозачаточных средств, содержащих прогестоген в виде монокомпонента.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством перорального введения комбинированных однофазных противозачаточных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и прогестоген.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством перорального введения двухфазных противозачаточных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и прогестоген.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством перорального введения трехфазных противозачаточных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и прогестоген.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством перорального введения противозачаточных препаратов, содержащих местранол и прогестоген.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством антагониста LHRH цетрореликса, причем цетрореликс вводят в лютеиновой фазе в дозе 0,5-10 мг.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством антагониста LHRH тевереликса, причем тевереликс вводят в лютеиновой фазе в дозе 0,5-10 мг.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством антагониста LHRH ганиреликса, причем ганиреликс вводят в лютеиновой фазе в дозе 0,5-10 мг.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством антагониста LHRH антида, причем антид вводят в лютеиновой фазе в дозе 0,5-10 мг.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что программирование проводят посредством антагониста LHRH абареликса, причем абареликс вводят в лютеиновой фазе в дозе 0,5-10 мг.

22. Способ по п.1, отличающийся тем, что стимуляцию проводят посредством введения выделенного из мочи или рекомбинантного фолликул-стимулирующего гормона (FSH) или человеческого гонадотропина менопаузы (HMG) вместе с рекомбинантным LH или без него.

23. Способ по п.1, отличающийся тем, что стимуляцию яичников проводят посредством антиэстрогенов, например кломифена.

24. Способ по п.1, отличающийся тем, что стимуляцию яичников проводят посредством комбинации антиэстрогенов с гонадотропинами.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что стимуляцию яичников проводят посредством комбинации кломифена с гонадотропинами.

Приоритет установлен:

31.03.1999 по пп.1-16, 22-25 (кpoмe признака в пп.1 и 4 - "введение... в поздней лютеиновой фазе);

28.04.1999 по пп.1 и 4 в части "введение... в поздней лютеиновой фазе" и пп.17-21 (кроме дозы 0,5-10 мг);

21.03.2000 по пп.17-21 в части "доза антагониста LHRH 0,5-10 мг".

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к лечению бесплодия и в особенности касается усовершенствования способа программирования процедур стимуляции яичников.

Уровень техники

Женщины являются способными к зачатию только в течение ограниченного периода времени. Нежелательная бездетность наблюдается в одной из 10 пар. Причина неосуществленного желания иметь детей связана с факторами, связанными с женщиной, например с непроходимостью или отсутствием маточных труб, поликистозом яичников, или факторами, связанными с мужчиной, например с недостаточной подвижностью сперматозоидов.

Для преодоления данной проблемы женщинам-партнерам из не способных к зачатию пар проводят стимуляцию яичников с помощью гонадотропинов, подобных HMG (человеческого гонадотропина менопаузы), FSH (фолликул-стимулирующего гормона) или антиэстрогена кломифена и гонадотропинов. Данная терапия стимулирует рост группы из 6-12 фолликул и яйцеклеток для того, чтобы гарантировать оплодотворение достаточного числа яйцеклеток посредством высокоспециализированных лабораторных технологий. Во время данной процедуры преждевременную овуляцию, определяемую по выбросу LH и прогестерона, предупреждают путем введения аналогов LHRH, как антагонистов LHRH, так и агонистов LHRH.

В соответствии с известными протоколами лечения HMG вводят на второй день менструального цикла. Одну или множество доз от 0,25 до 5 мг антагониста LHRH цетрореликса вводят для предупреждения выбросов LH в период, начиная от 5-го дня по день индукции овуляции с помощью HCG включительно (см. статьи в журналах Hum. Reprod., 9(5):788-91, 1994, май; Hum. Reprod., 10(6):1382-6, 1995, июнь; Fertil. Steril., 67:917-22, 1997; Hum. Reprod., 13(9):2411-4, 1998, сентябрь).

В заявке РСТ WO 98/58657 антагонист LHRH ганиреликс в количестве 0,125-1 мг вводят согласно способу для предотвращения преждевременных выбросов LH у женщин, которым проводят контролируемую гиперстимуляцию яичников в комбинации с экзогенным FSH.

В заявке ЕР 161063 описано также использование антагониста рилизинг-гормона гонадотропина для приготовления фармацевтической композиции, содержащей гонадотропин, выбранный из HMG и FSH, для лечения бесплодия женщин с целью подавления вариабельности эстрогенов, причем при данном лечении композицию антагониста вводят в эффективном количестве в комбинации с композицией гонадотропина.

Обычно для контролируемой индукции овуляции и конечного созревания фолликула применяют HCG (человеческий хорионический гонадотропин). Через 36 часов осуществляют сбор яйцеклеток (OPU) путем трансвагинальной или лапароскопической пункции фолликула.

Для оплодотворения множества яйцеклеток сперматозоидами партнера-мужчины используют вспомогательные репродуктивные технологии (ART), подобные IVF (оплодотворению in vitro), ICSI (интрацитоплазматической инъекции сперматозоида), GIFT (переносу гамет через фаллопиевы трубы) или ZIFT (переносу зиготы через фаллопиевы трубы) в высокоспециализированных лабораториях в день OPU.

В норме через два-четыре дня после экстракорпорального оплодотворения проводят перенос эмбриона путем введения нескольких эмбрионов в полость матки для получения беременности.

Поскольку после терапии с целью контролируемой стимуляции яичников (COS) развивается много фолликул, происходит увеличение яичников и собирают много яйцеклеток. Вследствие этого процедуру сбора яйцеклеток следует проводить в операционной с применением общей или местной анестезии.

После этого осуществляют вспомогательные репродуктивные технологии в высокоспециализированных лабораториях с помощью квалифицированного персонала. Предпочтительно данные процедуры должны включаться в обычный режимный план операций, проводимых с понедельника и по пятницу. Избегают проводить сбор яйцеклеток, а также перенос эмбриона в выходные и праздничные дни, ввиду отсутствия на дежурстве достаточно квалифицированного персонала в большинстве клиник. Более того, в некоторых больницах данные процедуры проводят только по некоторым определенным дням месяца, чтобы сбор яйцеклеток и процедуры оплодотворения осуществлялись высокоспециализированной бригадой с целью повышения количества полученных яйцеклеток, а также уровня оплодотворения и числа эмбрионов высокого качества. Вследствие этого применяют протоколы запрограммированной стимуляции яичников.

Сущность изобретения

Задачей изобретения является усовершенствование способа программирования процедур стимуляции яичников, т.е. введения антагонистов LHRH при контролируемой стимуляции яичников, при которой начало менструального цикла и стимуляции яичников являются запрограммированными.

Поставленная задача решена тем, что в процедуре контролируемой стимуляции яичников, проводимой с помощью антагониста LHRH, для предотвращения преждевременной овуляции инъекции гонадотропина начинают в первый-третий день менструального цикла и продолжают до дня HCG, когда развиваются достаточно большие фолликулы. Антагонист LHRH дают в дни риска преждевременной овуляции. Продолжительность стимуляции яичников составляет в норме десять дней в период данных циклов лечения.

Для того, чтобы провести процедуры сбора яйцеклеток и оплодотворения в период с понедельника по пятницу программируют начало менструального цикла и COS. Для программирования начала менструального цикла и процедур контролируемой стимуляции яичников в фолликулярной фазе дают пероральные противозачаточные средства или препараты, содержащие прогестоген в виде монокомпонента, предпочтительно начиная с 1 или 2 дня менструального цикла или в поздней лютеиновой фазе предшествующего менструального цикла. Антагонист LHRH цетрореликс ранее также успешно использовали для данной цели, когда при введении 1 мг в лютеиновой фазе получали регрессию желтого тела и начало менструации через 2-4 дня.

Продолжительность введения перорального противозачаточного средства или прогестогена будет составлять минимум десять и максимум 25 дней. Прием последней таблетки будет предпочтительно приходиться на понедельник-четверг для получения начала менструального кровотечения и проведения терапии для стимуляции яичников в период с пятницы до понедельника. После этого сбор яйцеклеток и дальнейшие процедуры ART могут быть введены в схему и осуществлены в период с понедельника по четверг. Антагонист LHRH, используемый в процедуре контролируемой стимуляции яичников для предотвращения преждевременной овуляции, может быть представлен, например, цетрореликсом, тевереликсом, ганиреликсом, антидом или абареликсом.

Кроме того, в объем притязаний согласно изобретению входит то, что программирование процедур COS и ART проводят путем перорального введения препаратов прогестогена, этинилэстрадиола и прогестогена, комбинированных одно-, двух- и трехфазных препаратов, содержащих противозачаточные средства местранол и прогестоген, а также путем подкожной инъекции антагонистов LHRH.

Антагонисты LHRH могут быть представлены цетрореликсом, тевереликсом, ганиреликсом, антидом или абареликсом и должны вводиться в лютеиновой фазе в дозе от 0,5 до 10 мг. Стимуляцию яичников проводят путем введения выделенного из мочи или рекомбинантного FSH или HMG с рекомбинантным LH или без него и с антиэстрогенами, такими, как, например, кломифен, а также с комбинацией антиэстрогенов, такой, как, например, комбинация кломифена с гонадотропинами.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример

Материал и способы

В целом 30 пациентов, по 15 из каждого исследовательского центра Германии, включают в цикл лечения. Во время предварительного цикла лечения каждый пациент получает пилюли однофазного перорального противозачаточного средства (ОС), содержащие по 30 мкг эстрадиола в комбинации с левоногастрелом. Введение гонала-F® в исходной дозе 150 IU (международных единиц) или 225 IU начинают в первый день прекращения кровотечения после лечения ОС. Цетротид® в дозе 0,25 мг дают ежедневно, начиная с вечера пятого дня стимуляции (s-день)/утра шестого s-дня (5/6 s-день) до дня, предшествующего введению HCG. На базе ультразвукового сканирования, проведенного в s-день 9/10, и вычисления роста фолликула по 2 мм/день HCG вводят для запуска овуляции при визуализации больше 2 фолликул с размером, равным или больше 18 мм. Оценка границ эффективности включает число фолликул, равным или больше 18 мм, в s-день 9/10, общее число использованных флаконов цетротида® и ампул гонала-F®, продолжительность лечения цетротидом® и гоналом-F®, число пациентов, получающих HCG, число пациентов, у которых проводят извлечение яйцеклеток, число извлеченных яйцеклеток, достоверность предсказания дня извлечения яйцеклетки и уровень беременностей. Показывают границы безопасности и серьезность неблагоприятного хода событий.

Результаты

Предварительные результаты, полученные на 17 пациентах, показывают, что среднее число фолликул с размером, равным или больше 18 мм, в s-день 9/10 составляет 2,2. В последний день введения цетротида® среднее число фолликул с диаметрами, равными или меньше 14, 15-17 мм и равными или больше 18 мм, составляет 2,7, 4,9 и 2,7 соответственно. Среднее число ампул гонала-F®, введенных в течение 10,0 дней, составляет 24, что равно 75 IU, и в среднем ежедневные инъекции цетротида® в дозе 0,25 мг делают в течение 5, 7 дня соответственно. У всех 17 женщин, которые получают HCG, проводят сбор яйцеклеток и перенос эмбриона. В целом извлекают среднее число яйцеклеток 8,8 и переносят в среднем 2 эмбриона. Уровень беременности/попытку/цикл составляет 41%. Разница между предсказанным и действительным днем OPU составляет в среднем 2 дня. Не отмечено ни случаев OHSS, ни неблагоприятных событий.

Заключения

Представлен первый результат применения цетротида® в циклах COS, запрограммированных с помощью ОС. В целом результаты стимуляции близки результатам, полученным при непрограммированных циклах. Цетротид®, по-видимому, является эффективным в программированных с помощью ОС циклах, хорошо переносится и позволяет достоверно предсказать день извлечения яйцеклетки. Таким образом, применение цетротида® в запрограммированных циклах стимуляции представляет собой новый шаг к хорошо переносимым, эффективным и удобным процедурам ART.

Цетротид® является зарегистрированной торговой маркой антагониста LHRH цетрореликса.

Различные варианты осуществления, которые описаны в данном контексте, предназначаются для презентации, но не для ограничения, поскольку в данном изобретении могут быть сделаны различные изменения и модификации, не выходящие за пределы его сущности и объема притязаний.

Класс A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
таблетки на основе улипристала ацетата -  патент 2492853 (20.09.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода -  патент 2473339 (27.01.2013)
стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол -  патент 2472510 (20.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
распадающиеся в полости рта твердые дозированные формы, содержащие прогестин, и способы получения и применение указанных дозированных форм -  патент 2465907 (10.11.2012)
способ лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией -  патент 2461380 (20.09.2012)

Класс A61K38/24 фолликулостимулирующий гормон (FSH); хорионные гонадотропины, например HCG, лютеинизированный гормон (LH); тироидостимулирующий гормон (TSH)

способ профилактики внутриутробного инфицирования плода -  патент 2504364 (20.01.2014)
способ комплексного лечения нормогонадотропного бесплодия у мужчин -  патент 2480256 (27.04.2013)
конъюгаты дисоразолов, фармацевтическая композиция на их основе, названные конъюгаты для изготовления лекарственного средства, набор и способ их получения -  патент 2473562 (27.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
способ проведения суперовуляции у коров-доноров эмбрионов -  патент 2469738 (20.12.2012)
способ лечения инфертильности при варикоцеле -  патент 2419453 (27.05.2011)
водные композиции чфсг -  патент 2407514 (27.12.2010)
способ экстракорпорального оплодотворения -  патент 2398537 (10.09.2010)
применение lh для лечения отсутствия либидо и достижения оргазма у женщин -  патент 2351358 (10.04.2009)
способ модуляции патологических процессов и дезорганизации в культуре клеток карциномы гортани hep-2 -  патент 2349600 (20.03.2009)

Класс A61K38/25 фактор высвобождения гормона роста (GH-RF) (соматолиберин)

применение варианта сплайсинга грелина для лечения кахексии, и/или анорексии, и/или анорексии-кахексии, и/или нарушения питания, и/или липодистрофии, и/или мышечного истощения, и/или стимуляции аппетита -  патент 2470940 (27.12.2012)
комбинация egf/ghrp-6 для нейрорегенерации центральной нервной системы после аутоиммунного повреждения -  патент 2403913 (20.11.2010)
пептидные аналоги gh-rh с антагонистическим действием, способ снижения уровня gh, способ снижения уровня igf-i и igf-ii, применение для ингибирования роста раковых клеток, фармакологически приемлемая композиция (варианты) -  патент 2335506 (10.10.2008)
соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего -  патент 2298547 (10.05.2007)
способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) -  патент 2240133 (20.11.2004)
производные олигопептидов, содержащие d-алкилтриптофан и способные активировать высвобождение гормона роста -  патент 2182156 (10.05.2002)
полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста -  патент 2157378 (10.10.2000)
способ лечения синдрома избыточной мобилизации жиров организмом животных в период их беременности или лактации и лекарственные средства для лечения синдрома избыточной мобилизации жиров -  патент 2114635 (10.07.1998)
слитой белок и способ выделения слитого белка -  патент 2114119 (27.06.1998)
производные пептидов - аналоги grf или их нетоксичные соли -  патент 2096416 (20.11.1997)

Класс A61P15/08 для лечения расстройств половых желез или увеличения фертильности, например стимуляторы овуляции или сперматогенеза

способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий -  патент 2525533 (20.08.2014)
способ исследования транспортной функции маточных труб -  патент 2524306 (27.07.2014)
способ лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов -  патент 2517061 (27.05.2014)
способ комплексного лечения патозооспермии у мужчин с надпочечниковой гиперандрогенией -  патент 2510284 (27.03.2014)
способ витальной иммобилизации сперматозоидов человека и животных -  патент 2504581 (20.01.2014)
(дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины -  патент 2495037 (10.10.2013)
инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения -  патент 2493873 (27.09.2013)
способы созревания фолликулов яичника in vitro -  патент 2492866 (20.09.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции -  патент 2489142 (10.08.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции -  патент 2487705 (20.07.2013)
Наверх