антитромботические соединения
| Классы МПК: | C07K9/00 Пептиды, содержащие до 20 аминокислот с сахаридными радикалами и полностью определенной последовательностью; их производные A61K38/14 пептиды, содержащие сахаридные радикалы; их производные A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов |
| Автор(ы): | БАСТЕН Йоханнес Эгбертус Мария (NL), ВАН БУККЕЛ Констант Адриан Антон (NL), БЕЙСМАН Рогир Кристиан (NL), ДРЕФ-ТРОМП Корнелия Мария (NL) |
| Патентообладатель(и): | АКЦО НОБЕЛЬ Н.В. (NL), УНИВЕРСИТЕЙТ ЛЕЙДЕН (NL) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1999-06-11 публикация патента:
20.03.2004 |
Изобретение относится к группе новых соединений формулы (I): 
отличающееся тем, что R1 является фенилом, нафтилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, (изо)хинолинилом, тетрагидро(изо)хинолинилом, 3,4-дигидро-1H-изохинолинилом, хроманилом или камфорной группой, причем эти группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (1-8С)алкила или (1-8С)алкоксила; R2 и R3 независимо являются Н или (1-8С)алкилом; R4 является (1-8С)алкилом или (3-8С)циклоалкилом; или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются неароматическим (4-8)членным циклом, необязательно содержащим другой гетероатом, цикл необязательно замещен (1-8С)алкилом или SO2-(1-8C)алкилом; Q является спейсером, имеющим длину цепи от 10 до 70 атомов; и Z является отрицательно заряженным олигосахаридным остатком, включающим в себя от двух до шести моносахаридных звеньев, причем заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, или его фармацевтически приемлемым солям или его пролекарствам и фармацевтической композиции, обладающей антитромботической активностью. 2 с. и 6 з.п.ф-лы.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36
отличающееся тем, что R1 является фенилом, нафтилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, (изо)хинолинилом, тетрагидро(изо)хинолинилом, 3,4-дигидро-1H-изохинолинилом, хроманилом или камфорной группой, причем эти группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (1-8С)алкила или (1-8С)алкоксила; R2 и R3 независимо являются Н или (1-8С)алкилом; R4 является (1-8С)алкилом или (3-8С)циклоалкилом; или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются неароматическим (4-8)членным циклом, необязательно содержащим другой гетероатом, цикл необязательно замещен (1-8С)алкилом или SO2-(1-8C)алкилом; Q является спейсером, имеющим длину цепи от 10 до 70 атомов; и Z является отрицательно заряженным олигосахаридным остатком, включающим в себя от двух до шести моносахаридных звеньев, причем заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, или его фармацевтически приемлемым солям или его пролекарствам и фармацевтической композиции, обладающей антитромботической активностью. 2 с. и 6 з.п.ф-лы.
Формула изобретения
1. Соединения формулы (I)
отличающееся тем, чтоR1 является фенилом, нафтилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, (изо)хинолинилом, тетрагидро(изо)хинолинилом, 3,4-дигидро-1H-изохинолинилом, хроманилом или камфорной группой, эти группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (1-8С)алкилов или (1-8С)алкоксилов;R2 и R3 независимо являются Н или (1-8С)алкилом;R4 является (1-8С)алкилом или (3-8С)циклоалкилом или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются неароматическим (4-8)членным циклом, необязательно содержащим другой гетероатом, цикл необязательно замещен (1-8С)алкилом или SO2-(1-8C)алкилом;Q является спейсером, имеющим длину цепи от 10 до 70 атомов;Z является отрицательно заряженным олигосахаридным остатком, включающим от двух до шести моносахаридных звеньев, заряд компенсируется положительно заряженными противоионами,или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство.2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z образуется из олигосахарида, который сам обладает активностью против Ха, опосредствованной AT-III.3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Z является остатком пентасахарида.4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Z имеет формулу (II) 
где R5 независимо являются OSO-3 или (1-8С)алкоксилом.5. Соединение по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенил, 4-метокси-2,3,6-триметилфенил или нафтил; R2 является Н; a NR3R4 представляет пиперидинильную группу.6. Соединение по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что Q имеет формулу (III): 
где W является - [1,4-фенилен-NR3-С(О)]q-(CH2)r-S-или- (СН2)t-S-(CH2)u-[О(СН2)2]v-О-(CH2)w-C(О)-NR3-;a R3 независимо является Н или (1-8С)алкилом;m=1-12; n=1-8; р=0-4; q=0 или 1; r=1-8; s=1-8; t=1-8; u=1-8; v=1-12; w=1-8; общее число атомов равно 10-70, а фрагмент -[(СН2)2O]m- является концом, которым Q присоединен к Z.7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Q выбирается из-[(СН2)2O]5-(СН2)2-NH-C(О)-CH2-S-CH2-;-[(СН2)2O]5-(СН2)2-NH-C(О)-CH2-S-(СН2)2-[О(СН2)2]з-O-СН2-С(О)-NH-(CH2)4- и-[(СН2)2O]3-(СН2)2-NH-C(О)-1,4-фенилен-NH-С(О)-CH2-S-CH2-.8. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботической активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-7.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).Класс C07K9/00 Пептиды, содержащие до 20 аминокислот с сахаридными радикалами и полностью определенной последовательностью; их производные
Класс A61K38/14 пептиды, содержащие сахаридные радикалы; их производные
Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
