ферментный препарат "панзим форте"

Формула изобретения

Ферментный препарат, характеризующийся тем, что он выполнен в форме таблеток, ядро которых содержит активное вещество панкреатин и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, натрия крахмал гликолят, магния стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Панкреатин 75-95

Микрокристаллическая целлюлоза 1-4

Аэросил Не более 10

Магния стеарат Не более 1

Натрия крахмал гликолят Остальное

при этом ядро покрыто оболочкой, включающий Eudragit Е-100, полиэтиленгликоль 6000, лимонную кислоту, пропиленгликоль, масло вазелиновое, кармуазин, индигокармин, гидроксипропилметилцеллюлозу, суспензию Opadry PINK при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Eudragit Е-100 25-50

Полиэтиленгликоль 6000 3-9

Лимонную кислоту 15-25

Пропиленгликоль 3-9

Масло вазелиновое 2-8

Кармуазин Не более 0,2

Индигокармин Не более 0,05

Гидроксипропилметилцеллюлоза 1-2,5

Суспензия Opadry PINK 15-35

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается ферментного препарата на основе панкреатина.

Известны лекарственные средства на основе панкреатина из поджелудочных желез убойного скота. В этих средствах панкреатин содержит главным образом трипсин и амилазу. Средства могут быть выполнены в виде порошка или таблеток, растворимых в кишечнике (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2001, т.2, с.115).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственный препарат “Мезим форте” (Германия), выполненный в форме таблеток, покрытых оболочкой, и содержащий панкреатин с минимальной ферментной активностью амилазы 4200 ЕД Ph.Eur., липазы 3500 ЕД Ph.Eur. и протеазы 250 ЕД Ph.Eur. (Справочник Видаль “Лекарственные препараты в России”, 2002г., с.Б-366). Помимо активного компонента панкреатина таблетки содержат вспомогательные ингредиенты: поли-(орто-карбоксиметил)-крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, поли-(этил-акрилатметилмет)-акрилат, тальк, Макрогол 600, полидиметилсилоксан, пищевые красители Е 122 и Е 171.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного ферментного препарата, обладающего низкой токсичностью благодаря качественному и количественному подбору ингредиентов.

Для решения поставленной задачи предложен ферментный препарат, названный “Панзим форте”.

Препарат выполнен в форме таблеток, ядро которых содержит активное вещество панкреатин и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, натрия крахмал гликолят, магния стеарат - при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Панкреатин 75-95

Микрокристаллическая целлюлоза 1-4

Аэросил Не более 10

Магния стеарат Не более 1

Натрия крахмал гликолят Остальное

Ядро покрыто оболочкой, включающей Eudragit Е-100, полиэтиленгликоль 6000, лимонную кислоту, пропиленгликоль, масло вазелиновое, кармуазин, индигокармин, гидроксипропилметилцеллюлозу, суспензию Opadry PINK при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Eudragit Е-100 25-50

Полиэтиленгликоль 6000 3-9

Лимонная кислота 15-25

Пропиленгликоль 3-9

Масло вазелиновое 2-8

Кармуазин не более 0,2

Индигокармин не более 0,05

Гидроксипропилметилцеллюлоза 1-2,5

Суспензия Opadry PINK 15-35

Пример. Получение таблеток “Панзим форте”.

Состав на одну таблетку, ЕД FIP:

Панкреатин, соответствующий минимальной активности

Амилазы 4200

Липазы 3500

Протеазы 250

Вспомогательные вещества, г:

Микрокристаллическая целлюлоза 0,00625

Аэросил 0,01275

Магния стеарат 0,00075

Натрия крахмал гликолят 0,01025

Оболочка таблетки включает, г:

Eudragit E-100 0,00565383

Полиэтиленгликоль 6000 0,00090437

Лимонная кислота 0,00287694

Пропиленгликоль 0,00090436

Масло вазелиновое 0,00075050

Кармуазин 0,00001884

Индигокармин 0,00000104

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,00025017

Суспензия Opadry PINK 0,00363995

Панкреатин смешивают с микрокристаллической целлюлозой, аэросилом и частью натрия крахмала гликолята. Проводят гранулирование полученной смеси, используя в качестве гранулирующей жидкости этиловый спирт. Гранулят сушат, опудривают магния стеаратом и оставшимся количеством натрия крахмала гликолята, а затем таблетируют. Ядра таблеток покрывают оболочкой в дражировальном котле или в установке с псевдоожиженным слоем.

Препарат “Панзим форте” представляет собой круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета. Ядро на изломе бежевого или коричневато-бежевого цвета со слабо выраженными темными и светлыми вкраплениями, без запаха или со слабым специфическим запахом.

Основным компонентом препарата является панкреатин - экстракт поджелудочной железы, который содержит протеазу, липазу и амилазу в высококонцентрированной форме. Эти панкреатические ферменты облегчают переваривание белков, углеводов и жиров, что способствует их более полному усвоению в тонком кишечнике. Панкреатин увеличивает синтез и выделение в просвет кишечника и собственных ферментов желудка, поджелудочной железы, кишечника. Применение препарата способствует улучшению функционального состояния желудочно-кишечного тракта, нормализации процесса пищеварения. Препарат компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Действие препарата является совокупным проявлением эффекта всех его компонентов, поэтому проведение кинетических наблюдений не представляется возможным. Все вместе и одновременно компоненты не могут быть прослежены ни с помощью маркера, ни с помощью биоисследований. По этой же причине невозможно обнаружить и метаболиты препарата.

Оценка острой и подострой токсичности препарата “Панзим форте” была проведена в сравнении с препаратом “Мезим форте” фирмы “Берлин-Хеми”, Германия.

Для экспериментального определения острой токсичности использовались белые беспородные мыши массой 18-22 г. Препараты для введения готовили следующим образом: таблетки очищали от оболочки, очищенные ядра растирали в фарфоровой ступке и после взвешивания на аналитических весах готовили суспензию, используя в качестве жидкой среды 3% крахмальный водный раствор.

Суспензию вводили животным per os через зонд в объеме 0,5 мл. Наибольшее содержание порошка ядер таблеток в готовой суспензии составляло 100 мг/мл, таким образом, максимально достижимая доза препарата равнялась 2500 мг/кг. После однократного введения препаратов животные содержались на обычном виварном рационе в течение двух недель. Лабораторных животных поделили на три группы по шесть мышей в каждой. Экспериментальный и контрольный препараты вводили в дозах 1500, 2000 и 2500 мг/кг.

Установлено, что летальная доза как экспериментального, так и контрольного препарата не была достигнута. Введение обоих препаратов в дозах, превышающих 1000 мг/кг, вызывало диспептические расстройства, которые выражались в появлении рвоты, увеличении количества дефекаций, появлении жидкого стула. Диспептические расстройства в значительной мере уменьшали количество препарата, вовлеченного в обменные процессы организма животного, что существенно усложняло количественное определение LD₅₀, однако это усложнение целиком определялось способом введения препарата.

Величина LD₅₀ как для опытного препарата, так и для препарата сравнения превышала 2500 мг/кг при введении per os.

Таким образом, оценка острой токсичности показала низкую токсичность как экспериментального, так и контрольного препаратов, что позволило отнести препарат “Панзим форте” к классу малотоксичных лекарственных средств.

Определение подострой токсичности проводили на белых беспородных крысах массой 180-220 г. Препараты для введения готовили следующим образом: таблетку очищали от оболочки, очищенные ядра растирали в фарфоровой ступке и брали точную навеску, затем готовили суспензию, используя в качестве жидкой среды 3% крахмальный раствор. Суспензию вводили крысам per os через зонд в объеме 0,5 мл. Исходя из терапевтической дозы 25 мг/кг и десятикратной терапевтической дозы 250 мг/кг, готовили соответствующие разведения препарата (таблица 1). Лабораторных животных разделили на пять групп:

группа 1 - доза 250 мг/кг, препарат “Панзим форте”;

группа 2 - доза 25 мг/кг, препарат “Панзим форте”;

группа 3 - доза 250 мг/кг, препарат “Мезим форте”;

группа 4 - доза 25 мг/кг, препарат “Мезим форте”;

группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов составила 14 дней. Степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения препаратов проводили забой животных и их патологоанатомическое вскрытие. Для светооптического анализа отбирали образцы почек, печени, селезенки, тимуса, желудка и головного мозга. Кроме того, в крови животных определяли такие биохимические и гематологические показатели, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активность аланинтрансферазы (АЛТ), аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

При введении лабораторным животным в течение 14 суток экспериментального препарата и препарата сравнения в обеих дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Оба препарата не вызывали признаков интоксикации. При оценке общетоксического действия различия между препаратами “Панзим форте” и “Мезим форте” не выявлено.

При сравнительном изучении подострой токсичности препаратов обнаружено, что биохимические и гематологические параметры крови статистически не отличаются во всех группах животных, как опытных, так и контрольной. Результаты исследования крови животных представлены в таблицах 2 и 3.

При проведении патологоанатомического вскрытия лабораторных животных выявлено, что макроскопическое строение печени, почек, тимуса, селезенки и головного мозга обычное и соответствует строению этих органов у здоровых животных. Гистологическое строение печени, почек, тимуса, селезенки, ткани головного мозга - без видимых признаков патологии.

Для исследования местно-раздражающего действия препаратов проводили визуальный осмотр слизистой оболочки желудка с целью выявления возможного появления петехий (мелкоочаговых кровоизлияний) и язвенных поражений. Во всех пяти группах лабораторных животных отмечалось присутствие на слизистой желудка 1-2 петехий вне зависимости от того, какой вводился препарат (экспериментальный, препарат сравнения или физиологический раствор) и в какой дозе. Язвенных поражений слизистой вообще обнаружено не было.

Таким образом, при экспериментальном изучении острой и подострой токсичности таблеток “Панзим форте” с привлечением биохимических, гематологических и гистологических методов исследования установлено, что указанный препарат является малотоксичным лекарственным средством.