фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для применения в качестве гормонального препарата для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы, а также для гормонозаместительной терапии, содержащая в своем составе левотироксин натрия, желатин и носители при отсутствии остатков органических растворителей.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она при необходимости содержит в своем составе также лиотиронин натрия.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе левотироксин натрия в количестве от 5 до 400 мкг.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что левотироксин натрия представлен в микронизированной форме с крупностью частиц в пределах от 5 до 25 мкм.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе носители, выбранные из группы, включающей лактозу, и/или кукурузный крахмал, и/или микрокристаллическую целлюлозу.

6. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2 или 3, отличающаяся тем, что она представлена в виде твердой композиции в форме таблеток.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что представленный(ые) в суспендированном виде в водном растворе желатина левотироксин натрия и необязательно лиотиронин натрия методом гранулирования в псевдоожиженном слое напыляет на носитель(ли), после чего примешивают разрыхлители и замасливатели и из смеси прессуют таблетки.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителя применяют кроскармеллозу натрия, а в качестве замасливателя применяют стеарат магния.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой устойчивой фармацевтической композиции, содержащей в своем составе левотироксин натрий, желатин и носители при отсутствии остатков органических растворителей. Эта новая композиция отличается повышенной устойчивостью и может применяться в качестве гормонального препарата для лечения щитовидной железы. Кроме того, эта новая композиция отличается более эффективным высвобождением активного вещества in vitro.

В основу изобретения была положена задача разработать новые лекарственные средства в форме соответствующих фармацевтических композиций, которые обладали бы лучшими свойствами по сравнению с известными, применяемыми в тех же целях лекарственными средствами.

Согласно данным Отдела Министерства здравоохранения и социального обеспечения США и Управления Министерства торговли США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств, опубликованным в Федеральном реестре, т. 62, N 5 от 14 августа 1997 г., с.43535, предлагаемые на рынке США продукты, содержащие левотироксин натрий и предназначенные для орального приема, характеризуются отсутствием требуемой стабильности и поэтому представлены в более чем 20%-ной передозировке. В названной публикации указывается на необходимость разработки изготовителями соответствующих новых форм применения. Кроме того, повышены требования касательно высвобождения in vitro из таблеток левотироксина натрия. В проекте монографии объединения Pharmacopeial Forum (Pharm. Preview, 21, 1995, с. 1459-1461) предусматривается возможность наряду с действующим тестом 1 (фосфатный буфер рН 7,4, в течение 80 мин >55%) проводить и контрольный тест 2 (вода, в течение 45 мин >70%).

Указанную задачу удалось решить благодаря созданию новой фармацевтической композиции.

Содержащие тироксин составы с другими добавками, такими как глицин, с углеводом и неорганической солью известны из заявки WO 97/17951. Другой стабилизированный тиосульфатом тироксиновый препарат описан в заявке DE 19541128. Комбинированный препарат, содержащий в своем составе левотироксин натрий и иодид калия, известен из патента США 5635209. Еще одна содержащая тироксин композиция, имеющая в своем составе комплексы тироксин/циклодекстрин, описана в заявке WO 97/19703.

В состав фармацевтической композиции по изобретению наряду с левотироксином натрием может входить также лиотиронин натрий.

Объектом настоящего изобретения является предпочтительно фармацевтическая композиция описанного выше типа, которая отличается тем, что она содержит от 5 до 400 мкг, предпочтительно от 10 до 300 мкг и прежде всего от 25 до 300 мкг левотироксина натрия.

Объектом изобретения является, кроме того, предпочтительно фармацевтическая композиция описанного выше типа, которая отличается тем, что она содержит левотироксин натрий в микронизованной форме с размером частиц в пределах от 5 до 25 мкм.

Объектом изобретения является предпочтительно фармацевтическая композиция описанного выше типа, которая отличается тем, что она содержит в своем составе носители, выбранные из группы, включающей лактозу, и/или кукурузный крахмал, и/или микрокристаллическую целлюлозу.

Особенно предпочтительной является фармацевтическая композиция, которая отличается тем, что она представляет собой твердую лекарственную форму в виде таблеток.

Согласно наиболее предпочтительным вариантам выполнения изобретения содержание левотироксина натрия составляет 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мкг.

Активное(-ные) вещество(-ва), как известно, восприимчиво(-ы) к действию света, тепла и кислорода, что обусловливает его (их) нестабильность, и с учетом этого фактора активное вещество в композициях согласно изобретению содержится в некоторой передозировке, порядка 5%.

Предлагаемая в изобретении композиция проявляет неожиданно высокую устойчивость, если в качестве связующего применяют желатин. В случае же замены последнего на какое-либо другое обычное связующее, такое как метоцел, уже в начале исследований устойчивости наблюдается снижение содержания активного вещества, а кроме того, возрастает суммарное количество побочных продуктов. Так, например, если для определения начального показателя содержания активного вещества использовать порцию в 100 мкг, в которой желатин заменен на метоцел, то оказывается, что вместо ожидаемых 105% активного вещества его количество составляет лишь 100,48%.

Результаты исследований устойчивости показывают, что содержащие левотироксин натрий таблетки по изобретению при их хранении при температуре ниже 30C не утрачивают стабильности по меньшей мере в течение 2 лет.

Равным образом неожиданно удается повысить эффективность высвобождения активного вещества левотироксина натрия, если применять это активное вещество в микронизированной форме. Левотироксин натрий обычно плохо растворяется как в воде, так и в этаноле. Однако при крупности частиц от 5 до 25 мкм (до 95%) высвобождение активного вещества в тесте 1 происходит в количестве более 90% (фосфатный буфер), а в тесте 2 в количестве более 80% (вода).

Как неожиданно было установлено, предлагаемую в изобретении композицию можно получать и без использования органических растворителей. Стоило используемую в способе по изобретению воду заменить на органический растворитель, такой как метанол, оказывалось, что при хранении тестовых порций при 25С и относительной влажности 60% по истечении 1 года содержание левотироксина натрия снижается на 10%.

В качестве носителей для фармацевтической композиции по изобретению пригодны предпочтительно лактоза, кукурузный крахмал и/или микрокристаллическая целлюлоза, которые используют как индивидуально, так и в сочетании друг с другом. Особенно предпочтительные фармацевтические композиции описанного выше типа содержат в своем составе кукурузный крахмал и лактозу.

Объектом изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, содержащей в своем составе левотироксин натрий и необязательно лиотиронин натрий. Способ отличается тем, что представленный(-ые) в суспендированном виде в водном растворе желатина левотироксин натрий и необязательно лиотиронин натрий методом гранулирования в псевдоожиженном слое напыляют на носитель(-и), после чего примешивают разрыхлители и замасливатели и из смеси прессуют таблетки.

Объектом изобретения является далее способ описанного выше типа, который отличается тем, что в качестве разрыхлителя применяют кроскармеллозу натрий, а в качестве замасливателя стеарат магния.

Возможно добавление еще и других носителей или вспомогательных веществ, таких как, например, связующие, антиоксиданты, красители, антиадгезивы, вкусовые добавки и/или ароматизаторы.

В качестве антиадгезивов или замасливателей предпочтительно использовать, например, тальк, крахмал, стеарат магния и кальция, борную кислоту, парафин, масло какао, макрогол, лейцин или бензоат натрия, наиболее предпочтителен из них стеарат магния.

Ниже на представленных примерах поясняется более подробно технология получения и состав фармацевтической композиции по изобретению.

Пример 1.

Примечание:

*с учетом 5%-ной передозировки левотироксина натрия;

**воду повторно удаляют путем сушки. Получение

1. Желатин растворяют в приблизительно 90% воды при 80 - 100С. Левотироксин натрий суспендируют в приблизительно 10% воды при комнатной температуре. Затем эту суспензию добавляют при 50С (±5С) к раствору желатина. Температура полученной таким путем суспензии (грануляционная жидкость) составляет 45-50С.

2. Лактозу и кукурузный крахмал загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Грануляционную жидкость распыляют над порошком. Температуру грануляционной жидкости поддерживают в процессе распыления на уровне 40-50С. Во время гранулирования температуру на входе поддерживают равной примерно 70С (±5С), а на выходе - в интервале от 20 до 40С. Давление распыления составляет 3-5 бар. По завершении процесса напыления гранулят сушат до достижения температуры на выходе порядка 40C. Затем сухой гранулят по известным методам просеивают (диаметр отверстий 1 мм) (смесь а).

Кроскармеллозу натрий и стеарат магния также соответствующим образом просеивают, после чего эти компоненты совместно со смесью а перемешивают в течение 10 мин в мешалке барабанного типа. Затем из приготовленной таким путем массы прессуют таблетки.

Пример 2. Состав 100-миллиграммовой (±3 мг) таблетки, содержащей 100 мкг левотироксина натрия, мг:

Левотироксин натрия 0,100

Лактоза моногидрат 65,90

Кукурузный крахмал 25,00

Желатин 5,00

Кроскармеллоза натрий 3,50

Стеарат магния 0,50

100,00

Дозировку левотироксина натрия следует увеличить на 5%.

Пример 3. Состав 100-миллиграммовой (±3 мг) таблетки, содержащей 100 мкг левотироксина натрия, мг:

Левотироксин натрия 0,100

Лиотиронин натрий 0,020

Лактоза моногидрат 65,88

Кукурузный крахмал 25,00

Желатин 5,00

Кроскармеллоза натрий 3,50

Стеарат магния 0,50

100,00

Дозировку левотироксина натрия следует увеличить на 5%.