средство, улучшающее кровоснабжение и метаболизм миокарда

Формула изобретения

Применение смешанного агониста каннабиноидных рецепторов HU-210 в качестве нового средства, улучшающего кровоснабжение и метаболизм миокарда.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, улучшающего кровоснабжение и метаболизм миокарда.

На сегодняшний день известно, что HU-210 обладает кардиоваскулярным [6] и антиноцицептивным [4] эффектами, а также оказывает модулирующее действие на внутриклеточные сигнальные системы [4].

Использованное нами средство HU-210 было синтезировано в компании Tocris Cookson Ltd. Bristol, U.K.

По своей структуре это соединение непептидной природы следующего состава:

((6aR)-trans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a, 7, 10, 10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-methanol) [4].

Нами впервые выявлено его положительное действие на кровоснабжение и метаболизм миокарда, приводящее к уменьшению размеров зоны ишемического некроза.

Известно, что каннабиноиды способны ингибировать синтез цАМФ в миокарде [3]. Аналогичный эффект оказывает пропранолол, способный ограничивать размер зоны ишемического некроза [1]. В наших предыдущих исследованиях была обнаружена высокая антиаритмическая активность HU-210 на модели адреналовых аритмий, что свидетельствует о высокой антиадренергической активности исследуемого каннабиноида, сопоставимой с действием пропранолола [2]. На основании вышеизложенного мы предположили, что смешанный агонист каннабиноидных рецепторов HU-210 способен оказывать кардиопротекторный эффект. В связи с чем, мы провели исследование влияния HU-210 на размер зоны ишемического некроза миокарда.

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 180-200 г. Острый инфаркт миокарда вызывали при помощи перевязки левой коронарной артерии на 45 мин с последующим восстановлением коронарного кровотока в течение 120 мин [5]. В этом случае крыс наркотизировали барбамилом в дозе 60 мг/кг внутривенно. Во время всей операции животные находились в условиях искусственной вентиляции. Спустя 2 часа реперфузии, с целью выявления зоны гипоперфузии левую коронарную артерию вновь перевязывали и внутривенно болюсом вводили 10% раствор красителя Patent blue violet (Sigma) в дозе 40 мг/кг. Далее сердце вынимали и разделяли на 6-8 поперечных срезов толщиной 1-1,5 мм. Неповрежденный миокард отделяли от зоны риска и взвешивали. Оставшуюся часть мышечной ткани подвергали дальнейшему окрашиванию в 0,1%-ном растворе п-нитротетразолия синего (С₄₀Н₃₀N₁₀O₆Сl₂) в фосфатном буфере (рН 7,4) при температуре 37^oС. После 15-минутного окрашивания визуально разделяли некротизированный миокард и зону гипоперфузии с последующим взвешиванием [5].

HU-210 растворяли ex tempore в смеси: этанол:Cremaphore EL:0,9% раствор NaCl в соотношении 1:1:18 и вводили внутривенно за 15 мин до перевязки коронарной артерии. Контролем служила группа животных, которым перед коронароокклюзией вводили растворитель, состоящий из смеси: этанол:Cremaphore EL: 0,9% раствор NaCl в соотношении 1:1:18. Полученные результаты обрабатывали статистически, используя t-критерий Стъюдента.

Пример. Исследование кардиопротекторной активности HU-210 проводилось по следующей схеме. В группу опытных животных нами было взято 14 крыс, которым за 15 мин до перевязки левой коронарной артерии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. В качестве контрольной группы брали 18 животных, которым за 15 мин до ишемии внутривенно вводился растворитель, не содержащий HU-210.

После 45-минутной коронароокклюзии и последующей 2-часовой реперфузии больше половины от общей массы левого желудочка оказалось в состоянии гипоперфузии (см. таблицу), совершенно не окрашиваясь после перевязки коронарной артерии. В контрольной группе животных размер зоны некроза составил (55,02,4)% от зоны гипоперфузии. Предварительное введение экспериментальным животным HU-210 за 15 мин до коронароокклюзии незначительно снижало размер зоны гипоперфузии и приводило к достоверному уменьшению (Р<0,001) размера зоны некроза на 44% по сравнению с контрольными значениями по абсолютной величине и на 37% по процентному соотношению зоны инфаркта к зоне гипоперфузии (см. таблицу).

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что смешанный агонист каннабиноидных рецепторов HU-210 посредством улучшения кровоснабжения и метаболизма миокарда способствует ограничению размеров зоны ишемического некроза в условиях 45-минутной коронарооклюзии и последующей 2-часовой реперфузии. Таким образом, данный каннабиноид может быть использован в качестве нового средства, улучшающего кровоснабжение и метаболизм миокарда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дженнингс Р.Б., Реймер К.А. Материалы 2-го советско-американского симпозиума 28-30 мая 1975 года, Сочи - М.: Медицина, 1977, с.90-108.

2. Угдыжекова Д.С., Маймескулова Л.А., Давыдова Ю.Г. Каннабиноид HU-210 увеличивает устойчивость сердца к аритмогенному действию адреналина и аконитина. Вестник аритмологии. 2000, N 19, с. 68-71.

3. Li D.M.F., Ng C.K.M. Effects of tetrahydrocannabinol on the adenylate cyclase activity in ventricular tissue of the rat heart. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1984; 11(1): 81-85.

4. Pertwee R. G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curren Med. Chem. 1999; 6: 2085-2093.

5. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. TAN-67, ₁-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of G_i/o proteins and К_АТР chanels. Am. J. Phisiol. 1998; 274: H909-H914.

6. Vidrio H., Sanchez-Salvatori M.A., Medina M. Cardiovascular effects of (-)-11-OH-8-tetrahydrocannabinol-dimethylheptyl in rats. J. Cardiovascular. Pharmacol. 1996; 28: 332-336.