способы и композиции для стабилизации композиций, содержащих ацетилхолин

Формула изобретения

1. Фармацевтический продукт, включающий контейнер, который состоит из первой камеры, содержащей водный раствор разбавителя, который включает по крайней мере один буфер, и второй камеры, содержащей фармацевтически активный агент, включающей ацетилхолин, где буфер присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения раствора из первой камеры с содержимым второй камеры значение рН смешанного раствора соответствовало офтальмически приемлемому уровню, отличающийся тем, что осмолярность смешанного раствора находится в диапазоне от 275 до 330.

2. Фармацевтический продукт по п.1, где значение рН смешанного раствора превосходит приблизительно 5,0.

3. Фармацевтический продукт по п.1, где буфер выбирают из группы, включающей ацетаты, бораты, фосфаты, карбонаты, цитраты и их смеси.

4. Фармацевтический продукт по п.3, где буфер включает по крайней мере один ацетат.

5. Фармацевтический продукт по п.4, где буфер включает ацетат натрия.

6. Фармацевтический продукт по п.5, где ацетат натрия присутствует в концентрации от 0,05 до 0,50 мас.%, где мас.% представляет собой выраженное в процентах отношение массы компонента к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимых первой камеры и второй камеры.

7. Фармацевтический продукт по п.1, где в первой камере содержатся хлорид калия, гексагидрат хлорида магния, дегидрат хлорида кальция, ацетат натрия и стерильная вода для инъекции.

8. Фармацевтический продукт по п.7, где первая камера содержит приблизительно от 1 до 5 мл раствора, включающего приблизительно от 0,005 до 0,10 мас.% хлорида калия, приблизительно от 0,005 до 0,10 мас.% гексагидрата хлорида магния, приблизительно от 0,005 до 0,10 мас.% дегидрата хлорида кальция, приблизительно от 0,1 до 0,20 мас.% ацетата натрия, и стерильную воду для инъекции, где концентрации представляют собой выраженные в процентах отношения масс компонентов к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимых первой камеры и второй камеры.

9. Фармацевтический продукт по п.1, где во второй камере содержатся лиофилизированный ацетилохолин и агент для регулирования тоничности.

10. Фармацевтический продукт по п.9, где агент для регулирования тоничности включает маннит.

11. Фармацевтический продукт по п.10, где во второй камере содержится приблизительно от 0,5 до 5 мас.% лиофилизированного ацетилхолина и приблизительно от 1 до 10 мас.% маннита, где концентрации представляют собой выраженные в процентах отношения масс компонентов к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимых первой камеры и второй камеры.

12. Фармацевтический продукт по п.1, предназначенный для лечения глаза после хирургической операции по поводу катаракты, проникающей кератопластики, иридэктомии или другой хирургической операции на переднем сегменте.

13. Фармацевтический продукт по п.1, где во второй камере практически не содержится буфер.

14. Офтальмический фармацевтический продукт, включающий первую камеру, которая содержит водный раствор разбавителя, включающий приблизительно от 0,005 до 0,10 мас.% хлорида калия, приблизительно от 0,005 до 0,10 мас.% гексагидрата хлорида магния, приблизительно от 0,005 до 0,10 мас.% дегидрата хлорида кальция, приблизительно от 0,1 до 0,20 мас.% ацетата натрия, и стерильную воду для инъекции, и вторую камеру, которая содержит фармацевтически активный агент, включающий приблизительно от 0,5 до 5 мас.% лиофилизированного ацетилхолина, и приблизительно от 1 до 10 мас.% маннита, где буфер присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения раствора из первой камеры с содержимым второй камеры значение рН смешанного раствора превышало приблизительно 5,0, и где концентрации представляют собой выраженные в процентах отношения масс компонентов к общей массе конечного продукта, являющегося смесью содержимых первой камеры и второй камеры.

15. Способ стабилизации фармацевтического продукта, включающего ацетилхолин, предусматривающий стадии внесения забуференного раствора разбавителя в первый контейнер, и внесения практически незабуференного активного раствора, содержащего ацетилхолин, во второй контейнер, где буфер присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения содержимого первой камеры с содержимым второго контейнера значение рН доводилось до офтальмически приемлемого значения рН.

16. Способ по п.15, где первый контейнер присоединен ко второму контейнеру.

17. Способ по п.15, где значение рН смешанного раствора превышает приблизительно 5,0.

18. Способ по п.15, где буфер представляет собой ацетат.

19. Способ по п.18, где буфер представляет собой ацетат натрия и концентрация составляет от 0,05 до 0,50 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение в целом относится к фармацевтическим продуктам, содержащим ацетилхолин. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к офтальмическим продуктам, содержащим ацетилхолин.

В настоящее время хирургическая операция на переднем сегменте глаза стала сравнительно стандартной. Такие хирургические вмешательства включают хирургию по поводу катаракты, проникающую кератопластику и иридэктомию.

Методы постхирургического лечения также являются стандартными. Обычное лечение, которое следует за хирургической операцией на переднем сегменте, включает немедленное применение фармацевтического агента, который увеличивает скорость миозиса (т.е. сокращения радужной оболочки). Предпочтительным индуцирующим миозис фармацевтическим средством является ацетилхолин, при этом предпочтительной солью является хлорид. Ацетилхолин также называют 2-(ацетокси)-N, N, N-триметилэтанаммонием; хлоридом 2-(ацетокси)-N,N,N-триметилэтанаммония; ацеколином или артеколином.

Наиболее предпочтительный продукт для увеличения скорости миозиса поступает в продажу под товарным знаком Miochol-E, он представляет собой ацетилхолиновый раствор для внутриглазного введения, поставляемый фирмой CIBA Vision Corporation, Duluth, штат Джорджия. Поскольку растворы, содержащие ацетилхолин, являются нестабильными, то продукт Miochol-E упаковывают в сосуд, имеющий два отделения или камеры, разделенные между собой резиновой пробкой. Нижняя камера содержит 20 мг хлорида ацетилхолина и 56 мг маннита. Верхняя камера содержит 2 мл разбавителя, представляющего собой хлорид натрия, хлорид калия, гексагидрат хлорида магния, дигидрат хлорида кальция и стерильную воду для инъекций.

При применении специалист-офтальмолог поворачивает механизм, представляющий собой плунжер, соединенный с пробкой, на четверть оборота и надавливает, вызывая смещение резиновой пробки и позволяя разбавителю из верхней камеры проникнуть в нижнюю камеру, в результате чего происходит смешение обоих растворов. Затем раствор вводят путем инъекции во внешний сегмент (т.е. через несколько секунд после того, как в результате хирургического вмешательства по поводу катаракты были вставлены линзы) либо до, либо после наложения одного или нескольких швов.

Объектом изобретения является способ увеличения стабильности фармацевтического продукта, содержащего ацетилхолин.

Объектом изобретения также является способ повышения постоянства значения рН фармацевтического продукта, содержащего ацетилхолин, не вызывая при этом значительного разложения ацетилхолина.

Другим объектом изобретения является офтальмический продукт, содержащий ацетилхолин, обладающий улучшенными характеристиками.

Этот и другие объекты и примущества реализуются с помощью стабилизированного продукта по изобретению, представляющего собой продукт, содержащий ацетилхолин, находящийся в двух отделениях. В первом отделении хранится ацетилхолин. Во втором отделении хранится забуференный раствор разбавителя. Путем смешения с забуференным разбавителем получают предназначенный для инъекции забуференный продукт, содержащий ацетилхолин.

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения продукта, содержащего ацетилхолин, обладающего практически постоянным конечным значением рН, не вызывая при этом значительного разложения ацетилхолина. Способ предусматривает хранение незабуференного ацетилхолина отдельно от забуференного раствора разбавителя и их смешение перед применением.

На чертеже представлено продольное сечение состоящего из двух отделений контейнера для хранения фармацевтической композиции на основе ацетилхолина.

Хотя было установлено, что офтальмические продукты на основе ацетилхолина являются очень эффективными при постхирургических обработках с целью индуцирования миозиса, чувствительность ацетилхолина к разложению или распаду приводит к значительным трудностям при изготовлении этих продуктов. Ацетилхолин похож на многие другие сложные эфиры холина и родственные эфиры карбоновых кислот тем, что он может легко подвергаться гидролизу, катализируемому кислотой или щелочью. Поэтому в современном промышленном методе приготовления ацетилхолина используется лиофилизация (сушка замораживанием) и хранение лиофилизированного ацетилхолина в изолированном отделении, что направлено на предотвращение разложения.

Однако ацетилхолин все еще остается в определенной степени чувствительным к разложению. Вследствие его гигроскопической природы небольшие количества воды могут быть поглощены им в период времени после лиофилизации и до упаковки, и присутствие этой воды может катализировать разложение. Хотя эта степень разложения недостаточна для того, чтобы создать проблемы в отношении эффективности конечного продукта, любое разложение ацетилхолина приводит к образованию уксусной кислоты. Даже небольшая степень разложения вызывает значительный сдвиг значения рН конечного продукта, иногда снижая его значение до рН меньше 5,0. Поскольку продукт предназначен для инъекции в глаз, то значение рН должно поддерживаться на офтальмически приемлемом уровне. Следовательно, существует необходимость улучшения стабильности или постоянства рН водных продуктов, содержащих ацетилхолин, и настоящее изобретение направлено на решение этой проблемы.

Ацетилхолин становится чувствительным к разложению, если значение рН отклоняется от нейтрального значения либо в область кислых, либо в область щелочных значений рН. Поэтому можно предположить, что забуферивание композиции, содержащей ацетилхолин, в камере, где она хранится, представляет собой метод ингибирования разложения ацетилхолина и связанного с этим понижения значения рН вследствие образования производного уксусной кислоты. Однако при создании изобретения довольно неожиданно было установлено, что в действительности добавление буфера в камеру, где находится ацетилхолин, вызывает увеличение скорости разложения. Хотя можно предположить, что большие количества буфера позволяют контролировать значение рН конечного продукта, но буфер приводит к неприемлемым уровням разложения лекарства.

Для решения этой проблемы буфер добавляют в камеру, в которой хранится разбавитель. В этом случае в камере, в которой хранится ацетилхолин, разложение происходит лишь в незначительной степени. Если происходит сдвиг значения рН в камере, где хранится ацетилхолин, то при смешении забуференного разбавителя с ацетилхолином мощность буфера оказывается достаточной для приведения значения рН до офтальмически приемлемого уровня. Конечный раствор используют сразу после смешения с забуференным разбавителем так, что этого промежутка времени недостаточно для того, чтобы произошло существенное разложение ацетилхолина вследствие присутствия буфера.

Поэтому в одном из вариантов осуществления объект изобретения представляет собой фармацевтический продукт, находящийся в контейнере, состоящем из двух камер. В первой камере содержится водный раствор разбавителя, включающий по крайней мере один буфер. Во второй камере содержится фармацевтически активный агент, содержащий ацетилхолин. Буфер присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы после смешения раствора из первой камеры с содержимым второй камеры значение рН смеси растворов находилось на офтальмически приемлемом уровне. Предпочтительно количество буфера является достаточным для забуферивания раствора до значения рН, превышающего приблизительно 5,0. Предпочтительный верхний предел значения рН составляет приблизительно 8,2. Камера, в которой находится ацетилхолин, предпочтительно практически не содержит или полностью не содержит добавляемый буфер.

В другом варианте осуществления объектом изобретения является способ забуференивания фармацевтического продукта, содержащего ацетилхолин, предусматривающий стадии внесения забуференного раствора разбавителя в первый контейнер и внесения практически незабуференного активного раствора, содержащего ацетилхолин, во второй контейнер. Содержимые контейнеров смешивают перед применением с образованием раствора, имеющего офтальмически приемлемое значение рН. Предпочтительно количество буфера является достаточным для забуферивания смеси раствора до значения рН, превышающего приблизительно 5,0.

На чертеже представлена конструкция продукта, состоящего из двух камер, представляющая собой пример конструкции пригодного продукта по настоящему изобретению. Продукт 10 для офтальмического применения включает контейнер 12, состоящий из первой камеры 14 и второй камеры 16, которые расположены таким образом, что первая камера 14 находится непосредственно над второй камерой 16, когда контейнер 12 находится в положении покоя. Камеры изолированы друг от друга при помощи разделительного приспособления 18, такого как резиновая пробка, помещенная в суживающейся части контейнера 12. Упругое закрывающее приспособление 20 позволяет закрывать первую камеру 14 с возможностью дальнейшего открытия. Первая камера 14 содержит забуференный раствор разбавителя. Вторая камера 16 содержит ацетилхолин.

При применении специалист-офтальмолог может повернуть и нажать закрывающее приспособление 20, создавая давление, которое смещает разделительное приспособление 18 и позволяет раствору разбавителя из первой камеры 14 смешаться с ацетилхолином, находящемся во второй камере 16.

В первой или верхней камере предпочтительно содержатся соли, служащие для регуляции тоничности и для других целей. Предпочтительная композиция для верхней камеры включает хлорид натрия, хлорид калия, гексагидрат хлорида магния, дигидрат хлорида кальция, по крайней мере один буфер и стерильную воду для инъекции. Концентрация хлоридых солей предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 0,005 мас.% до 0,10 мас.% для каждого из перечисленных хлорида калия, гексагидрата хлорида магния и дигидрата хлорида кальция в пересчете на общую массу конечного продукта. Наиболее предпочтительные концентрации составляют для хлорида калия приблизительно 0,04%, для гексагидрата хлорида магния приблизительно 0,03% и для дигидрата хлорида кальция приблизительно 0,01%.

Количество разбавителя в верхней камере может варьироваться в определеных пределах, но предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5 мл. Предпочтительное количество разбавителя составляет приблизительно 2 мл.

Буфер может быть выбран из группы буферов, которые позволяют достигать офтальмически приемлемых значений рН, не вызывая какого-либо другого существенного ухудшения композиции. Буферы могут быть выбраны из группы, включающей ацетаты, бораты, фосфаты, карбонаты, цитраты и их смеси. Предпочтительной группой являются ацетаты, поскольку при разложении ацетилхолина образуется уксусная кислота. Особенно предпочтительным ацетатом является ацетат натрия, а наиболее широко применяемой его формой является тригидрат.

Концентрация буфера зависит от выбранного буфера и от цели достижения офтальмически приемлемого значения рН конечного продукта. Если в качестве буфера выбирают ацетат натрия, то концентрация ацетата натрия может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до 0,5 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,10 до приблизительно 0,30 мас.% и более предпочтительно приблизительно от 0,13 до 0,17 мас.%.

Вторая или нижняя камера содержит ацетилхолин, но она может содержать и другие добавки. Например, предпочтительно нижняя камера содержит агент для регулирования тоничности, такой как маннит. Однако предпочтительно избегать контакта буфера с ацетилхолином до момента действительного применения конечного смешанного продукта для того, чтобы минимизировать скорость разложения ацетилхолина. Таким образом, предпочтительно нижняя камера практически или совсем не содержит добавленного буфера.

В одном варианте осуществления нижняя камера содержит лиофилизированный ацетилхолин и регулятор тоничности. Предпочтительно нижняя камера содержит приблизительно от 0,5 до 5 мас.% (от 5 до 50 мг) лиофилизированного ацетилхолина и приблизительно от 1 до 10 мас.% (от 10 до 100 мг) маннита в пересчете на массу конечного продукта (раствора). В предпочтительном варианте осуществления нижняя камера содержит приблизительно 2% (20 мг) лиофилизированного ацетилхолина и приблизительно 5,6% (56 мг) маннита.

Обычно маннит смешивают с ацетилхолином перед процессом лиофилизации. Следовательно, нижняя камера предпочтительно содержит брикет из лиофилизированного ацетилхолина и маннита.

Характеристики конечного продукта определяются, по крайней мере, частично требованиями офтальмической совместимости. Так значение рН и осмолярность должны быть офтальмически совместимыми. Предпочтительное значение рН находится в диапазоне приблизительно от 5,0 до 8,2, при этом более предпочтительным является значение рН в диапазоне приблизительно от 5,5 до 8,0. Предпочтительно осмолярность находится в диапазоне приблизительно от 275 до 330, более предпочтительно приблизительно от 290 до 310.

Изобретение подробно описано со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты осуществления для того, чтобы позволить читателю осуществить изобретение на практике без излишнего экспериментирования. Однако специалисту в данной области должно быть очевидно, что многие компоненты и параметры в определенной степени могут быть изменены или модифицированы без уклонения от объема и сущности изобретения. Кроме того, названия, заголовки, определения и т.п. приведены с целью облегчения понимания читателем этого документа и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Таким образом, права на интеллектуальную собственность по данному изобретению определяются только приведенной ниже формулой изобретения и соответствующими ее расширениями и эквивалентами.