лечение диабета ii типа с использованием хрома/биотина

Формула изобретения

1. Способ снижения гипергликемии и стабилизации уровня глюкозы сыворотки крови, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту пиколината хрома в сочетании с биотином, отличающийся тем, что вводят приблизительно от 50 до 1000 мкг хрома в сутки в виде синтетического трипиколината хрома в сочетании с биотином в количестве от 25 мкг до 200 мг в сутки, причем подбор количеств трипиколината хрома и биотина проводят совместно, чтобы был обеспечен эффект больший, чем аддитивный.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят приблизительно от 500 до 1000 мкг хрома в сутки в виде синтетического трипиколината хрома.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят приблизительно от 1 до 100 мг биотина в сутки.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный трипиколинат хрома находится в фармацевтически приемлемом носителе.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный биотин находится в фармацевтически приемлемом носителе.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный трипиколинат хрома вводят перорально.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный биотин вводят перорально.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный трипиколинат хрома вводят парентерально.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный биотин вводят парентерально.

10. Фармацевтический состав для снижения гипергликемии и стабилизации уровня глюкозы сыворотки крови, содержащий пиколинат хрома и биотин, отличающийся тем, что отношение хрома в виде его синтетического трипиколината к биотину составляет от приблизительно 2:1 до 1:200 (вес/вес), причем подбор количеств трипиколината хрома и биотина проводят совместно, чтобы был обеспечен эффект больший, чем аддитивный.

Описание изобретения к патенту

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению инсулиннезависимого диабета взрослых (диабета II типа). В частности, настоящее изобретение относится к лечению диабета II типа введением пиколината хрома и биотина.

Предпосылки настоящего изобретения

Известно, что сахарным диабетом страдают по меньшей мере 10 миллионов американцев, и миллионы могут не знать о наличии у них этого заболевания. При форме этого заболевания, известной как диабет II типа, инсулиннезависимый диабет или диабет взрослых (в противоположность ювенильному диабету, или диабету I типа) нередко поджелудочная железа продолжает вырабатывать нормальное количество инсулина. Однако этот инсулин не способен предотвратить такие симптомы диабета, как гипергликемия, замедленный метаболизм углеводов, гликозурия и пониженная чувствительность к инсулину. Эти симптомы, если их оставить без лечения, часто приводят к тяжелым последствиям.

Современные лекарственные средства, оказывающие помощь при диабете II типа, относятся к двум классам соединений: бигуаниды и препараты сульфонилмочевины. Бигуаниды (например, метформин), как полагают, предотвращают избыточный биосинтез печенью глюкозы из неуглеводных субстратов. Препараты сульфонилмочевины, например толбутамид и глибурид, снижают уровень глюкозы в плазме крови, прежде всего стимулируя секрецию инсулина, увеличивая действие инсулина на некоторые ткани-мишени, и угнетают синтез глюкозы печенью.

В патенте США 4,315,927 раскрывается, что при введении млекопитающим некоторых жизненно важных металлов в виде экзогенно синтезированных координационных комплексов пиколиновой кислоты эти комплексы могут вне всякой конкуренции с другими металлами всасываться непосредственно. Указанные комплексы безопасны, недороги, биологически совместимы, и их легко получить.

В патенте США 5,087,623 описано введение трипиколината хрома для лечения диабета II типа в дозах, которые обеспечивают от 50 до 500 мкг хрома. Рекомендуемая суточная норма (РСН) хрома составляет в США 50-200 мкг. Несмотря на незначительное снижение глюкозилированного гемоглобина, который является точным индикатором уровня глюкозы крови, величина, составляющая 10,4% и полученная после лечения трипиколинатом хрома, все еще находится в пределах диабетического уровня.

В международной патентной заявке PCT/US96/06493 раскрывается введение субъектам, страдающим диабетом II типа, высоких, выше, чем диетологические, доз хрома (от 1000 до 10000 мкг/сутки). У субъектов, получавших в сутки 1000 мкг хрома в виде трипиколината хрома, наблюдалось 30%-е снижение глюкозилированного гемоглобина и аналогичное сокращении уровней глюкозы натощак и после приема пищи.

Биотин представляет собой простетическую группу для ряда реакций карбоксилирования, и наиболее известны реакции пируваткарбоксилазы, вовлеченной в глюконеогенез и в обновление цикла Кребса, и реакции ацетил-КоА-карбоксилазы, играющей важную роль в биосинтезе жирных кислот. Рекомендуемый безопасный и достаточный суточный прием биотина составляет 100-300 мкг, хотя в более ранних клинических испытаниях, где суточные оральные дозы составляли до 200 мг биотина, не отмечалось никаких побочных или токсических эффектов (Mock et al., Present Knowledge in Nutrition, seventh edition, Ziegler, E. et al. , eds., ILSI Press, Washington, DC, 1996, pp.220-235). Было установлено, что при диабете дозы биотина, выше, чем диетологические, обладают терапевтическим воздействием. Показано, что высокие оральные или парентеральные дозы биотина улучшают оральную переносимость глюкозы у больных диабетом мышей КК (Reddi et al.. Life Sci., 42:1323-1330, 1988), у крыс, получивших диабет в результате инъекции стрептозотоцина (Zhang et al., 16th International Congress of Nutrition, Montreal, 1997, abstract book, p.264), и у жирных крыс Otsuka Long-Evans Tokushims в состоянии преддиабета (Zhang et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol. 42:517-526, 1996).

В клиническом испытании было показано, что при диабете I типа суточная оральная доза биотина в 16 мг снижает уровни глюкозы плазмы натощак у тех испытуемых, которым временно были прерваны инъекции инсулина (Coggeshall et al. Ann. N.Y. Acad. Sci., 447:387-392, 1985). В работе (Maebashi et al. J. din. Biochem. Nutr. 14:211-218, 1993) установлено, что при плохо контролируемом диабете II типа введение 3 мг биотина больным трижды в сутки приводит к улучшению работы -клеток поджелудочной железы. Это доказано тем, что у субъектов, принимавших биотин, несмотря на резкое снижение уровня глюкозы уровни инсулина натощак не уменьшались.

Наиболее близким из известных аналогом предлагаемого способа является способ, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту пиколината хрома в сочетании с биотином (см., например, патент US 5470846 A (SANDYK REUVEN); 28.11.1995).

Наиболее близким аналогом предлагаемого фармацевтического состава является вышеупомянутое сочетание пиколината хрома с биотином (см. указанный патент US 5470846).

Несмотря на множество имеющихся способов и препаратов существует постоянная потребность в эффективном лечении диабета II типа. Настоящее изобретение реализует эту потребность, обеспечивая безопасное, недорогое, не содержащее наркотика терапевтическое средство.

Резюме изобретения

Одно воплощение настоящего изобретения представляет собой способ снижения гипергликемии и стабилизации уровня глюкозы сыворотки крови, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту от приблизительно 50 до 1000 мкг хрома в сутки в виде синтетического трипиколината хрома в сочетании с биотином в количестве от 25 мкг до 200 мг в сутки; причем подбор количеств трипиколината хрома и биотина проводят совместно, чтобы был обеспечен эффект, больший, чем аддитивный. Предпочтительно, чтобы количество хрома, введенного в виде синтетического трипиколината хрома, составляло от 500 до 1000 мкг в сутки. Преимущественно количество вводимого в сутки биотина составляет приблизительно от 1 до 100 мг. В одном из аспектов этого предпочтительного воплощения, трипиколинат хрома находится в фармацевтически приемлемом носителе. В другом аспекте этого предпочтительного воплощения биотин находится в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительно, чтобы биотин вводили перорально. Трипиколинат хрома вводится преимущественно перорально. Предпочтительно, чтобы трипиколинат хрома вводили парентерально. В другом аспекте этого предпочтительного воплощения биотин вводится парентерально.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтический состав, содержащий хром (в виде синтетического трипиколината хрома) и биотин, при соотношении хрома к биотину (вес/вес) от приблизительно 2:1 до 1:200, причем подбор количеств трипиколината хрома и биотина проводят совместно, чтобы был обеспечен эффект, больший, чем аддитивный.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой использование синтетического трипиколината хрома в количестве, обеспечивающем приблизительно от 50 до 1000 мкг хрома в сутки в сочетании с приблизительно от 25 мкг до 200 мг биотина в сутки в целях снижения гипергликемии и стабилизации уровня глюкозы сыворотки крови у субъекта. Предпочтительно, чтобы указанный синтетический трипиколинат хрома обеспечивал приблизительно от 500 до 1000 мкг хрома в сутки. Указанный биотин присутствует преимущественно в количествах приблизительно от 1 до 100 мг. В одном аспекте этого предпочтительного воплощения указанный трипиколинат хрома и биотин находятся в фармацевтически приемлемом носителе.

Детальное описание предпочтительных воплощений

Настоящее изобретение включает также обнаружение того факта, что у субъектов с диабетом II типа дозы хрома от самого высокого по рекомендованной суточной норме (РСН) количества до пятикратного его превышения, введенные в виде пиколината хрома вместе с низкими или высокими дозами биотина, способствуют существенному снижению уровней глюкозы крови и стабилизируют уровни глюкозы крови. Это снижение значительно больше, чем то, которого следовало бы ожидать при введении только одного из этих компонентов, что указывает на наличие синергического действия.

Синтез пиколинатов хрома описан в патенте США 5,087,623. Трипиколинат хрома и биотин имеются в наличии в больших количествах в магазинах пищевых диетических продуктов, в аптеках и у других торговых поставщиков. Для снижения потребности в инсулине и/или в диабетических лекарственных средствах и уменьшения некоторых существенных факторов риска, связанных с диабетом II типа, предполагается, что дозы хрома, вводимого пациенту в виде трипиколината хрома, должны составлять приблизительно от 50 до 1000 мкг/сутки. В одном предпочтительном воплощении это количество составляет от приблизительно 500 до 1000 мкг/сутки. Что касается биотиновой составляющей, то при таком комбинированном терапевтическом лечении предпочтительная суточная доза биотина составляет приблизительно от 25 мкг до 200 мг. Более предпочтительно, если суточная доза биотина составляет от приблизительно 1 до 100 мг.

Для перорального применения пиколинаты хрома и биотин можно применять в виде таблеток, водной или масляной суспензии, дисперсного порошка или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, сиропа или эликсира. Составы, предназначенные для орального применения, могут быть получены согласно любому известному способу приготовления фармацевтически приемлемых составов; и такие составы могут содержать один или более агентов, перечисленных ниже: подсластители, ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Подсластители и ароматизаторы должны сделать вкус препарата более приемлемым. Допустимы таблетки, содержащие трипиколинат хрома в сочетании с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, применимым для изготовления таблеток. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что указанный агент должен быть приемлем в смысле его совместимости с другими компонентами состава (так же, как и не вредным для пациента). К таким наполнителям относятся инертные разбавители типа углекислого кальция, углекислого натрия, лактозы, фосфорнокислого кальция или фосфорнокислого натрия; гранулирующие и разлагающие агенты типа кукурузного крахмала или альгиновой кислоты; вяжущие вещества типа крахмала, желатина или гуммиарабика и смазывающие агенты типа стеарата магния, стеариновой кислоты или талька. Таблетки могут быть не покрыты оболочкой, или, для того чтобы замедлить разложение и всасывание в желудочно-кишечном тракте и обеспечить, таким образом, непрерывное воздействие в течение более продолжительного времени, они могут быть покрыты оболочкой по известной технологии. Например, в качестве замедляющего разложение вещества можно использовать такие вещества, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат в чистом виде или вместе с воском.

Лекарственные составы для перорального применения также могут быть представлены твердыми желатиновыми капсулами, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем (например, с углекислым кальцием, фосфорнокислым кальцием или каолином), или мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный компонент смешан с водой или масляной средой типа масла арахиса, вазелинового масла или оливкового масла.

Водные суспензии могут содержать указанный в настоящем изобретении комплекс трипиколината хрома в смеси с наполнителями, пригодными для приготовления водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующие агенты, диспергирующие или смачивающие вещества, один или более стабилизаторов, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей типа сахарозы или сахарина.

Масляные суспензии можно приготовить, суспендируя активный компонент в растительном масле (типа масла арахиса, оливкового масла, сезамового или кокосового масла) или в минеральном масле (типа вазелинового масла). Такие масляные суспензии могут содержать загуститель типа пчелиного воска, твердого парафина или цетилового спирта. Чтобы придать препарату для перорального приема приемлемый вкус, можно добавить подсластители типа приведенных выше и ароматизаторы. Эти составы могут быть стабилизированы добавлением к ним антиоксиданта типа аскорбиновой кислоты. Дисперсные порошки и гранулы по настоящему изобретению, применимые для получения водной суспензии при добавлении к ним воды, обеспечивают указанный активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим веществом и с одним или более стабилизаторами. Возможно также присутствие других наполнителей (например, подсластителей, ароматизаторов и красителей).

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей типа глицерина, сорбита или сахарозы. Такие лекарственные составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, стабилизатор, ароматизатор или краситель.

Лекарственные препараты трипиколината хрома для парентерального введения могут представлять собой стерильный инъекционный препарат типа стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Такую суспензию можно приготовить по методике, известной в этой области, при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального использования разбавителе или растворителе типа раствора в 1,3-бутандиоле. Подходящие разбавители включают, например, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов аналогично можно использовать жирные кислоты типа олеиновой кислоты.

Указанные фармацевтические составы также могут представлять собой эмульсии масла в воде. Масляной фазой в них может быть растительное масло (типа оливкового масла или масла арахиса), минеральное масло (типа вазелинового масла) или их смесь. К применимым эмульгаторам относятся: встречающиеся в природе смолы (типа аравийской камеди и траганта), встречающиеся в природе фосфатиды (типа лецитина сои), сложные эфиры или неполные эфиры многоатомного спирта, производных жирных кислот и ангидридов гексита (типа сорбитмоноолеата) и продукты конденсации этих неполных эфиров многоатомного спирта с этиленоксидом (типа полиоксиэтиленсорбитмоноолеата). Эти эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.

Количество биотина/трипиколината хрома, которое можно соединить с определенным носителем, чтобы получить однократную дозировочную форму, будет меняться в зависимости от особенностей пациента, получающего этот препарат, и от конкретного способа его введения.

Приведенное выше описание сформулировано исключительно с той целью, чтобы это способствовало пониманию настоящего изобретения. Необходимо понять, что вариации настоящего изобретения, включая все известные в настоящее время или позже разработанные эквиваленты, следует считать входящими в границы настоящего изобретения, которое ограничивает только приведенная ниже формула изобретения.