Терминология и общие сведения
Как получить патент на изобретение
Роспатент - методические рекомендации
Международная патентная классификация

генотерапевтические способы введения агонистов аполипопротеина а-i и их применение для лечения дислипидемических нарушений

Классы МПК:C07K14/00 Пептиды, содержащие более 20 аминокислот; гастрины; соматостатины; меланотропины; их производные
C07H21/00 Соединения, содержащие два или более мононуклеотидных остатка, имеющих отдельные фосфатные или полифосфатные группы, связанные сахаридными радикалами нуклеозидных групп, например нуклеиновые кислоты
A61K38/16 пептиды, содержащие более 20 аминокислот; гастрины; соматостатины; меланотропины; их производные
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ДАССЕ Жан-Луи (US),
ЗЕКУЛЬ Ренате (DE),
БУТТНЕР Клаус (DE),
КОРНЮ Изабелль (DE),
МЕТЦ Гунтер (DE),
ДЮФУРК Жан (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
1998-09-28
публикация патента:

Изобретение относится к нуклеотидной последовательности, кодирующей агонист АроА-I, содержащий (i) 15-29-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую генотерапевтические способы введения агонистов аполипопротеина а-i и их применение для лечения дислипидемических нарушений, патент № 2222545-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (I) Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23,

или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N) или Asp (D); X2 представляет собой алифатический остаток; Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F); X4 представляет собой кислый остаток; Х5 представляет собой Leu (L) или Phe (F); Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F); X7 представляет собой гидрофильный остаток; X8 представляет собой кислый или основный остаток; Х9 представляет собой Leu (L) или Gly (G); Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G); Х11 представляет собой гидрофильный остаток; X12 представляет собой гидрофильный остаток; X13 представляет собой Gly (G) или алифатический остаток; Х14 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G); X15 представляет собой гидрофильный остаток; X16 представляет собой гидрофобный остаток; Х17 представляет собой гидрофобный остаток; X18 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток; X19 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток; Х20 представляет собой основный остаток; X21 представляет собой алифатический остаток; Х22 представляет собой основный остаток; Х23 отсутствует или представляет собой основный остаток; или (ii) делетированную форму структурной формулы (I), в которой 1-8 остатков из X1, X2, Х3, X4, Х5, Х6, X7, Х8, Х9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, Х20, X21, Х22 делетированы; или (iii) измененную форму структурной формулы (I), в которой, по меньшей мере, один остаток из X1, Х2, Х3, X4, Х5, Х6, Х7, X8, X9, Х10, Х11, Х12, Х13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, Х20, Х21, Х22 и Х23 консервативно заменен другим остатком. Соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией. Описаны также способы получения пептида, кодируемого этими нуклеотидными последовательностями, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения заболеваний, связанных с дислипидемией. 12 с. и 56 з.п. ф-лы, 4 ил., 11 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285, Рисунок 286, Рисунок 287, Рисунок 288, Рисунок 289, Рисунок 290, Рисунок 291, Рисунок 292, Рисунок 293

Формула изобретения

1. Нуклеотидная последовательность, кодирующая агонист АроА-I, содержащий: (i) 15-29-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую генотерапевтические способы введения агонистов аполипопротеина а-i и их применение для лечения дислипидемических нарушений, патент № 2222545-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (I)

Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X1 представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N) или Asp (D);

X2 представляет собой алифатический остаток;

Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х4 представляет собой кислый остаток;

X5 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х7 представляет собой гидрофильный остаток;

X8 представляет собой кислый или основный остаток;

Х9 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х11 представляет собой гидрофильный остаток;

X12 представляет собой гидрофильный остаток;

X13 представляет собой Gly (G) или алифатический остаток;

Х14 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X15 представляет собой гидрофильный остаток;

X16 представляет собой гидрофобный остаток;

Х17 представляет собой гидрофобный остаток;

Х18 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток;

X19 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток;

Х20 представляет собой основный остаток;

X21 представляет собой алифатический остаток;

Х22 представляет собой основный остаток;

Х23 отсутствует или представляет собой основный остаток,

или (ii) делетированную форму структурной формулы (I), в которой 1-8 остатков из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, X7, Х8, Х9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 и Х22 делетированы,

или (iii) измененную форму структурной формулы (I), в которой, по меньшей мере, один остаток из X1, Х2, Х3, Х4, Х5, X6, X7, X8, X9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, Х20, X21, Х22 и Х23 консервативно заменен другим остатком.

2. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:

пептида 2 GVLDLFRELLNELLEALKQKLKK (SEQ ID NO:2);

пептида 3 PVLDLFRELLNELLEWLKQKLK (SEQ ID NO:3);

пептида 4 PVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:4);

пептида 7 PVLDLFKELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:7);

пептида 8 PVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:8);

пептида 9 PVLDLFRELGNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:9);

пептида 11 PVLDLFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:11);

пептида 12 PVLDLFRELLNELLEAGKQKLK (SEQ ID NO:12);

пептида 13 GVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:13);

пептида 15 PVLDLFRELWNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:15);

пептида 16 PVLDLLRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:16);

пептида 17 PVLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:17);

пептида 18 GVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:18);

пептида 20 PVLDLFREGLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:20);

пептида 22 PVLDLFRELLNELLEGLKQKLK (SEQ ID NO:22);

пептида 23 PLLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:23);

пептида 24 PVLDLFRELLNELLEALQKKLK (SEQ ID NO:24);

пептида 26 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO:26);

пептида 28 PVLDLFRELLNELWEALKQKLK (SEQ ID NO:28);

пептида 29 AVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:29);

пептида 123 QVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:123);

пептида 125 NVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:125);

пептида 126 PVLDLFRELLNELGEALKQKLK (SEQ ID NO:126);

пептида 127 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO:127);

пептида 128 PVLDLFRELLNELLEFLKQKLK (SEQ ID NO:128);

пептида 129 PVLELFNDLLRELLEALQKKLK (SEQ ID NO:129);

пептида 130 PVLELFNDLLRELLEALKQKLK (SEQ ID NO:130);

пептида 131 PVLELFKELLNELLDALRQKLK (SEQ ID NO:131);

пептида 132 PVLDLFRELLENLLEALQKKLK (SEQ ID NO:132);

пептида 133 PVLELFERLLEDLLQALNKKLK (SEQ ID NO:133);

пептида 134 PVLELFERLLEDLLKALNQKLK (SEQ ID NO:134);

пептида 135 DVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:135);

пептида 136 PALELFKDLLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:136);

пептида 138 PVLDLFRELLNEGLEWLKQKLK (SEQ ID NO:138);

пептида 139 PVLDLFRELWNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:139);

пептида 141 PVLDFFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:141) и

пептида 142 PVLELFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:142).

3. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I структурной формулы (I), проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека.

4. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой измененную форму структурной формулы (I).

5. Нуклеотидная последовательность по п.4, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофобные остатки расположены так же, как в структурной формуле (I), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

6. Нуклеотидная последовательность по п.5, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X1 представляет собой Pro (Р), Gly (G) или А1а (А);

Х2 представляет собой Ala (A), Leu(L) или Val (V);

Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

X5 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х9 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X13 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X14 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X16 представляет собой Ala (А), Trp (W), Gly (G), Leu (L) или Phe (F);

X17 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X21 представляет собой Leu (L) и,

по меньшей мере, один из Х4, Х7, X8, Х11, X12, X15, X18, X19, X20, Х22 и Х23 консервативно заменен другим остатком.

7. Нуклеотидная последовательность по п.4, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофильные остатки расположены так же, как в структурной формуле (I), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

8. Нуклеотидная последовательность по п.7, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

Х4 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X7 представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X8 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х11 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X12 представляет собой Glu (E) или Asp (D);

X15 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X18 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (K);

X19 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (K);

X20 представляет собой Lys (К);

X22 представляет собой Lys (К);

Х23 отсутствует или представляет собой Lys (K) и,

по меньшей мере, один из X1, Х2, Х3, X5, Х6, Х9, Х10, Х13, Х14, Х16, X17 и X21 консервативно заменен другим остатком.

9. Нуклеотидная последовательность по п.8, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F), Х6 представляет собой Phe (F), Х9 представляет собой Leu (L) или Gly (G), Х10 представляет собой Leu (L) или Trp (W) или Gly (G) и, по меньшей мере, один из X1, X2, X5, X13, X14, X16, X17 и X21 консервативно заменен другим остатком.

10. Нуклеотидная последовательность по п.6 или 8, кодирующая агонист АроА-I, в котором заменяющий остаток относится к той же подкатегории, что и заменяемый остаток.

11. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой делетированную форму структурной формулы (I).

12. Нуклеотидная последовательность по п.11, кодирующая агонист АроА-I, в котором делегирован один виток спирали пептида.

13. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой 22-23-аминокислотный пептид структурной формулы (I).

14. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X1 представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) или Asp (D);

X2 представляет собой Ala (A), Val (V) или Leu (L);

Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х4 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х5 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

X6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х7 представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X8 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х9 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х11 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X12 представляет собой Glu (E) или Asp (D);

X13 представляет собой Gly (G) или Leu (L);

X14 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X15 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X16 представляет собой А1а (А), Trp (W), Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

X17 представляет собой Gly (G) или Leu (L);

X18 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (К);

X19 представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (К);

Х20 представляет собой Lys (К);

X21 представляет собой Leu (L);

Х22 представляет собой Lys (К) и

Х23 отсутствует или представляет собой Lys (К).

15. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х23 отсутствует.

16. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором один из X18 и X19 представляет собой Gln (Q) или Asn (N), а другой из X18 и X19 представляет собой Lys (К).

17. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором каждый из Х9, Х10, X13, X14, X15 и X17 отличен от Gly (G).

18. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором один из Х9, Х10, X13, X14 и X17 представляет собой Gly (G), а другие отличны от Gly (G).

19. Нуклеотидная последовательность, кодирующая агонист АроА-I, содержащий:

(i) 15-29-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую генотерапевтические способы введения агонистов аполипопротеина а-i и их применение для лечения дислипидемических нарушений, патент № 2222545-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (II):

Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X1 представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N) или Asp (D);

X2 представляет собой алифатический остаток;

Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х4 представляет собой Glu (E);

Х5 представляет собой алифатический остаток;

Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х7 представляет собой Glu (E) или Leu (L);

Х8 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

Х9 представляет собой Leu (L);

Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х11 представляет собой кислый остаток;

X12 представляет собой Arg (R);

X13 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X14 представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

X15 представляет собой Asp (D);

X16 представляет собой Ala (А);

X17 представляет собой Leu (L);

X18 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X19 представляет собой основный остаток,

Х20 представляет собой основный остаток;

X21 представляет собой Leu (L);

Х22 представляет собой основный остаток;

Х23 отсутствует или представляет собой основный остаток,

или (ii) делетированную форму структурной формулы (II), в которой 1-8 остатков из X1, X2, Х3, X4, Х5, Х6, X7, Х8, Х9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, Х20, X21 и Х22 делетированы, или (iii) измененную форму структурной формулы (II), в которой, по меньшей мере, один остаток из X1, X2, Х3, X4, Х5, Х6, X7, Х8, Х9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, Х20, X21, Х22 и X23 консервативно заменен другим остатком.

20. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:

пептида 145 GVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:145);

пептида 146 PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:146);

пептида 147 PVLELFENLLERLFDALQKKLK (SEQ ID NO:147);

пептида 148 PVLELFENLLERLGDALQKKLK (SEQ ID NO:148);

пептида 149 PVLELFENLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:149);

пептида 150 PLLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:150);

пептида 151 PVLELFENLGERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:151);

пептида 152 PVFELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:152);

пептида 153 AVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:153);

пептида 154 PVLELFENLLERGLDALQKKLK (SEQ ID NO:154);

пептида 155 PVLELFLNLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:155);

пептида 186 PVLELFEQLLERLLDALNKKLK (SEQ ID NO:186);

пептида 187 PVLELFENLLERLLDALNKKLK (SEQ ID NO:187);

пептида 188 PVLELFENLLDRLLDALQKKLK (SEQ ID NO:188); и

пептида 189 DVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:189).

21. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека.

22. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой измененную форму структурной формулы (II).

23. Нуклеотидная последовательность по п.22, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофобные остатки расположены так же, как в структурной формуле (I), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

24. Нуклеотидная последовательность по п.23, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X1 представляет собой Pro (Р), Gly (G), Asn (N) или Ala (A);

Х2 представляет собой Ala (А), Leu (L) или Val (V);

Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

X5 представляет собой Leu (L);

Х6 представляет собой Phe (F);

Х9 представляет собой Leu (L);

Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X13 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X14 представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

Х16 представляет собой Ala (А);

X17 представляет собой Leu (L);

Х21 представляет собой Leu (L) и,

по меньшей мере, один из Х4, Х7, Х8, Х11, X12, X15, X18, X19, X22 и Х23 консервативно заменен другим остатком.

25. Нуклеотидная последовательность по п.22, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофильные остатки расположены так же, как в структурной формуле (II), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

26. Нуклеотидная последовательность по п.25, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

Х4 представляет собой Glu (E);

Х7 представляет собой Glu (E);

Х8 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

Х11 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X12 представляет собой Arg (R);

X15 представляет собой Asp (D);

X18 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X19 представляет собой Lys (К);

Х20 представляет собой Lys (К);

X22 представляет собой Lys (К);

Х23 отсутствует или представляет собой Lys (К) и,

по меньшей мере, один из X1, X2, Х3, Х5, Х6, Х9, Х10, X13, Х14, X16, X17 и X21 консервативно заменен другим остатком.

27. Нуклеотидная последовательность по п.26, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F), Х6 представляет собой Phe (F), Х9 представляет собой Leu (L), Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G) и, по меньшей мере, один из X1, X2, X5, X13, X14, X16, X17 и X21 консервативно заменен другим остатком.

28. Нуклеотидная последовательность по п.24 или 26, кодирующая агонист АроА-I, в котором заменяющий остаток относится к той же подкатегории, что и заменяемый остаток.

29. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой делетированную форму структурной формулы (II).

30. Нуклеотидная последовательность по п.29, кодирующая агонист АроА-I, в котором делетирован один виток спирали пептида.

31. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой 22-23-аминокислотный пептид структурной формулы (II).

32. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X1 представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G) или Asn (N);

Х2 представляет собой А1а (А), Val (V) или Leu (L);

Х3 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х4 представляет собой Glu (E);

Х5 представляет собой Leu (L);

Х6 представляет собой Phe (F);

Х7 представляет собой Leu (L) или Glu (E);

Х8 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

Х9 представляет собой Leu (L);

Х10 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х11 представляет собой Glu (E);

X12 представляет собой Arg (R);

X13 представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X14 представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

X15 представляет собой Asp (D);

X16 представляет собой А1а (А);

X17 представляет собой Leu (L);

X18 представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X19 представляет собой Lys (К);

Х20 представляет собой Lys (К);

Х21 представляет собой Leu (L);

X22 представляет собой Lys (К) и

Х23 отсутствует или представляет собой Lys (К).

33. Нуклеотидная последовательность по п.32, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х23 отсутствует.

34. Нуклеотидная последовательность по п.32, кодирующая агонист АроА-I, в котором каждый из Х10, X13 и X14 отличен от Gly (G).

35. Нуклеотидная последовательность по п.32, кодирующая агонист АроА-I, в котором один из Х10, Х13 или X14 представляет собой Gly (G), а другие отличны от Gly (G).

36. Нуклеотидная последовательность, кодирующая агонист АроА-I, содержащий:

(i) 14-22-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую генотерапевтические способы введения агонистов аполипопротеина а-i и их применение для лечения дислипидемических нарушений, патент № 2222545-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (III)

X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X1 представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G), Asn (N) или Gln (Q);

Х2 представляет собой алифатическую аминокислоту;

Х3 представляет собой Leu (L);

Х4 представляет собой кислую аминокислоту;

X5 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х7 представляет собой основную аминокислоту;

Х8 представляет собой кислую аминокислоту;

Х9 представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х10 представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х11 представляет собой кислую аминокислоту или Asn (N);

X12 представляет собой кислую аминокислоту;

X13 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Phe (F);

X14 представляет собой основную аминокислоту или Leu (L);

X15 представляет собой Gln (Q) или Asn (N);

X16 представляет собой основную аминокислоту;

X17 представляет собой Leu (L);

X18 представляет собой основную аминокислоту;

(ii) делетированную форму структурной формулы (III), в которой 1-8 остатков из X1, X2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, X8, Х9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17 и X18 делетированы; или (iii) измененную форму структурной формулы (III), в которой, по меньшей мере, один остаток из 1, X2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, X8, Х9, Х10, Х11, X12, X13, X14, X15, X16, X17 или X18 консервативно заменен другим остатком.

37. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:

пептида 191 PVLDLLRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:191);

пептида 192 PVLDLFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:192);

пептида 193 PVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:193);

пептида 194 PVLELFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:194);

пептида 195 PVLELFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:195);

пептида 196 PVLDLFRELLEELKNKLK (SEQ ID NO:196);

пептида 197 PLLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:197);

пептида 198 GVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:198);

пептида 199 PVLDLFRELWEELKQKLK (SEQ ID NO:199);

пептида 200 NVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:200);

пептида 201 PLLDLFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:201);

пептида 202 PALELFKDLLEELRQKLR (SEQ ID NO:202);

пептида 203 AVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:203);

пептида 204 PVLDFFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:204);

пептида 205 PVLDLFREWLEELKQKLK (SEQ ID NO:205);

пептида 206 PLLELLKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:206);

пептида 207 PVLELLKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:207);

пептида 208 PALELFKDLLEELRQRLK (SEQ ID NO:208);

пептида 209 PVLDLFRELLNELLQKLK (SEQ ID NO:209);

пептида 210 PVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:210);

пептида 213 PALELFKDLLEEFRQRLK (SEQ ID NO:213);

пептида 215 PVLDLFRELLEEWKQKLK (SEQ ID NO:215);

пептида 229 PVLELFERLLEDLQKKLK (SEQ ID NO:229);

пептида 230 PVLDLFRELLEKLEQKLK (SEQ ID NO:230) и

пептида 231 PLLELFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:231).

38. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека.

39. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой измененную форму структурной формулы (III).

40. Нуклеотидная последовательность по п.39, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофобные остатки расположены так же, как в структурной формуле (III), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

41. Нуклеотидная последовательность по п.40, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X1 представляет собой Pro (Р), Gly (G), Asn (N) или Ala (A);

X2 представляет собой Ala (А), Leu (L) или Val (V);

Х3 представляет собой Leu (L);

X5 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х9 представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х10 представляет собой Leu (L) или Trp (W);

X13 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Phe (F);

X17, представляет собой Leu (L) и,

по меньшей мере, один из Х4, Х7, X8, Х11, X12, X14, X15, X16 и X18 консервативно заменен другим остатком.

42. Нуклеотидная последовательность по п.39, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофильные остатки расположены так же, как в структурной формуле (III), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

43. Нуклеотидная последовательность по п.42, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

Х4 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х7 представляет собой Arg (R) или Lys (К);

Х8 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х11 представляет собой Asn (N) или Glu (E);

X12 представляет собой Glu (E);

X14 представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X15 представляет собой Gln (Q) или Asn (N);

X16 представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X18 представляет собой Asn (N) или Gln (Q) и

по меньшей мере, один из X1, Х2, Х3, Х5, Х6, Х9, Х10, X13 и Х17 консервативно заменен другим остатком.

44. Нуклеотидная последовательность по п.43, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х3 представляет собой Leu (L), Х6 представляет собой Phe (F), Х9 представляет собой Leu (L) или Тrр (W), Х10 представляет собой Leu (L) или Тrр (W), и, по меньшей мере, один из X1, Х2, Х5, Х13 и X17 консервативно заменен другим остатком.

45. Нуклеотидная последовательность по п.41 или 43, кодирующая агонист АроА-I, в котором заменяющий остаток относится к той же подкатегории, что и заменяемый остаток.

46. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой делетированную форму структурной формулы (III).

47. Нуклеотидная последовательность по п.46, кодирующая агонист АроА-I, в котором делетирован один виток спирали пептида.

48. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой 18-аминокислотный пептид структурной формулы (III).

49. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X1 представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G) или Asn (N);

Х2 представляет собой А1а (А), Val (V) или Leu (L);

Х3 представляет собой Leu (L);

Х4 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х5 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х6 представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х7 представляет собой Arg (R) или Lys (К);

Х8 представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х9 представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х10 представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х11 представляет собой Glu (E) или Asn (N);

X12 представляет собой Glu (E);

X13 представляет собой Leu (L), Trp (W) или Phe (F);

Х14 представляет собой Arg (R) или Lys (К);

X15 представляет собой Gln (Q) или Asn (N);

Х16 представляет собой Arg (R) или Lys (К);

X17 представляет собой Leu (L) и

X18 представляет собой Arg (R) или Lys (К).

50. Нуклеотидная последовательность, кодирующая мультимерный агонист АроА-I, проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека и который обладает структурной формулой (IV)

генотерапевтические способы введения агонистов аполипопротеина а-i и их применение для лечения дислипидемических нарушений, патент № 2222545

или его фармацевтически приемлемая соль,

где каждый m независимо представляет собой целое число от 0 до 1;

n представляет собой целое число от 0 до 10;

каждый "НН" независимо представляет собой пептид структурной формулы (I), (II) или (III) и

каждый "LL" независимо представляет собой пептидный или аминокислотный линкер.

51. Способ получения пептида, кодируемого нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в любом из пп.1, 19 и 36. предусматривающий культивирование штамма клеток-хозяев, содержащих нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.1, 19 и 36, и таким образом экспрессию пептида, кодируемого указанной нуклеотидной последовательностью.

52. Способ получения пептида, кодируемого нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в любом из пп.2, 20 и 37, предусматривающий культивирование штамма клеток-хозяев, содержащих нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.2, 20 и 37, и таким образом экспрессию пептида, кодируемого указанной нуклеотидной последовательностью.

53. Способ получения пептида, кодируемого нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.50, предусматривающий культивирование штамма клеток-хозяев, содержащих нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в п.50, и таким образом экспрессию пептида, кодируемого указанной нуклеотидной последовательностью.

54. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста АроА-I, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, в которой агонист АроА-I кодируется нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.1, 19 или 36.

55. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста АроА-I, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, в которой агонист АроА-I кодируется нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.2, 20 или 37.

56. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста АроА-I, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, в которой агонист АроА-I кодируется нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.50.

57. Фармацевтическая композиция по п.54, в которой нуклеотидная последовательность находится в виде нуклеотид-липидного комплекса, причем указанный комплекс содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и липид.

58. Способ лечения субъекта, страдающего нарушением, связанным с дислипидемией, предусматривающий стадию введения субъекту эффективного количества нуклеотидной последовательности или клетки-хозяина, экспрессирующей нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.1, 19 и 36.

59. Способ по п.58, где агонист АроА-I находится в виде комплекса агонист АроА-I-липид, причем указанный комплекс содержит агонист АроА-I и липид.

60. Способ по п.58, где агонист АроА-I находится в виде фармацевтической композиции, причем указанная композиция содержит агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

61. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является гиперхолестеринемия.

62. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является сердечно-сосудистое заболевание.

63. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является атеросклероз.

64. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является рестеноз.

65. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является недостаточность ЛПВП или АроА-I.

66. Способ по п. 58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является гипертриглицеридемия.

67. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является метаболический синдром.

68. Способ лечения субъекта, страдающего нарушением, связанным с эндотоксемическим септическим шоком, предусматривающий стадию введения субъекту эффективного количества нуклеотидной последовательности или клетки-хозяина, экспрессирующей нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.1, 19 и 36.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)0

Класс C07K14/00 Пептиды, содержащие более 20 аминокислот; гастрины; соматостатины; меланотропины; их производные

способ получения хлоркальциевого казеина -  патент 2528978 (20.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
вакцины и компоненты вакцин для подавления микробных клеток -  патент 2528854 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы -  патент 2528414 (20.09.2014)
способ скрининга с использованием фактора, являющегося мишенью для талидомида -  патент 2528380 (20.09.2014)
слитый белок тиоредоксина и домена 4 инфестина, способ его получения, экспрессионная плазмидная днк, кодирующая слитый белок, и бактерия рода escherichia coli, трансформированная такой плазмидной днк -  патент 2528251 (10.09.2014)
способ получения цитохрома с -  патент 2528061 (10.09.2014)
антибактериальный пептид хоминин klp-1 широкого спектра действия -  патент 2528055 (10.09.2014)

Класс C07H21/00 Соединения, содержащие два или более мононуклеотидных остатка, имеющих отдельные фосфатные или полифосфатные группы, связанные сахаридными радикалами нуклеозидных групп, например нуклеиновые кислоты

набор синтетических олигонуклеотидов для амплификации и секвенирования its1-5.8s-its2 сосудистых растений -  патент 2528063 (10.09.2014)
биологический днк маркер для идентификации гена устойчивости к х вирусу картофеля -  патент 2522828 (20.07.2014)
элементы рекомбинантного вектора экспрессии (reves) для усиления экспрессии рекомбинантных белков в клетках-хозяевах -  патент 2518340 (10.06.2014)
способ специфического отбора высокоаффинных молекул днк (днк-аптамеров) к рекомбинантному белку-мишени -  патент 2513700 (20.04.2014)
способ анализа нарушений, связанных с раком яичников -  патент 2511408 (10.04.2014)
набор олигодезоксирибонуклеотидных праймеров и флуоресцентно-меченого зонда для идентификации днк аденовируса серотипов 3,4,7,14,21 методом гибридизационно-флуоресцентной полимеразной цепной реакции -  патент 2511043 (10.04.2014)
способ получения свободного от белка биологически активного препарата высокополимерной рнк из сухих пекарских дрожжей saccharomyces cerevisiae -  патент 2510854 (10.04.2014)
способ количественной оценки терминальных нуклеотидов g-цепи теломерной днк человека с помощью полимеразной цепной реакции и дуплекс-специфического анализа, наборы синтетических олигонуклеотидных праймеров и зондов для осуществления этого способа -  патент 2508407 (27.02.2014)
способ диагностики коклюша и определения авирулентных мутантов возбудителя и диагностический набор -  патент 2506316 (10.02.2014)
композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 4 (fgfr4) -  патент 2501803 (20.12.2013)

Класс A61K38/16 пептиды, содержащие более 20 аминокислот; гастрины; соматостатины; меланотропины; их производные

средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
антибактериальный пептид хоминин klp-1 широкого спектра действия -  патент 2528055 (10.09.2014)
композиции для доставки белков и методы их применения -  патент 2526904 (27.08.2014)
оксинтомодулин человека, его применение, лекарственный препарат на его основе и способ применения препарата для лечения и профилактики гипергликемии -  патент 2524204 (27.07.2014)
композиции клеток и способы их применения для лечения сердечной ткани -  патент 2519762 (20.06.2014)
мутеины липокалина слезной жидкости, обладающие аффинностью к с-мет рецепторной тирозинкиназе человека и способы их получения -  патент 2515063 (10.05.2014)
способ использования рибонуклеазы bacillus intermedius -  патент 2509801 (20.03.2014)
биологические материалы и их применение -  патент 2508296 (27.02.2014)
лантибиотические карбоксиамидные производные с усиленной антибактериальной активностью -  патент 2506272 (10.02.2014)
остеогенный биорезорбируемый материал для замещения костных дефектов и способ его получения -  патент 2504405 (20.01.2014)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)
Наверх