гетероциклические соединения, ингибиторы нейтрофильной эластазы и фармацевтические композиции на их основе
Классы МПК: | C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы |
Автор(ы): | САТО Фуминори (JP), ИНОУЕ Ясунао (JP), ОМОДАНИ Томоки (JP), СИРАТАКЕ Ретаро (JP), ХОНДА Сейдзи (JP), КОМИЯ Масанобу (JP), ТАКЕМУРА Тадаси (JP) |
Патентообладатель(и): | ДАЙНИППОН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2000-02-23 публикация патента:
27.01.2004 |
Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I-а), где * означает, что атом углерода, отмеченный *, представляет собой асимметрический атом углерода, А и В - одинаковые или различные и каждый представляет собой низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную оксогруппой, D представляет собой гетеромоноциклическую группу формулы (а), где D1 представляет собой метиленовую или этиленовую группу, и эти группы могут быть необязательно замещены оксогруппой, кольцо G представляет собой 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, необязательно содержащую атом азота, и указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена с помощью заместителя Т1, где Т1 представляет 1-3 одинаковых или различных групп, выбранных из (i) оксогруппы, (ii) низшей алкильной группы, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой низшую алкильную группу, R3 и R4 отличаются друг от друга и каждый представляет водород или гидроксигруппу или оба вместе образуют оксогруппу, R5 представляет собой группу формулы (b), X1 и X2 являются атомом галогена, Y1 является атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, аралкиламинокарбонильной группой или группой формулы (с), где U является атомом кислорода, Q представляет собой незамещенную ортофениленовую группу, n имеет значения 0 или 1, m равно 0, или их эфиры, или соли. Ингибитор нейтрофильной эластазы человека, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I-b). Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении нейтрофильной эластазы человека, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I-b) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Технический результат - получение новых гетероциклических соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении нейтрофильной эластазы человека. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 9 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67
Формула изобретения
1. Гетероциклическое соединение формулы (I-a) где означает, что атом углерода, отмеченный *, представляет собой асимметрический атом углерода;А и В - одинаковые или разные, каждый представляет собой низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную оксогруппой;D представляет собой гетеромоноциклическую группу следующей формулы: где D1 представляет собой метиленовую или этиленовую группу, и эти группы могут быть необязательно замещены оксогруппой, кольцо G представляет собой 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, необязательно содержащую другой атом азота, и указанная гетеромоноциклическая группа может быть необязательно замещена с помощью заместителя Т1, где Т1 представляет от 1 до 3 одинаковых или разных групп, выбранных из (i) оксогруппы и (ii) низшей алкильной группы;R1 и R2 являются одинаковыми или разными, каждый представляет собой низшую алкильную группу;R3 и R4 отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или гидроксигруппу или оба вместе образуют оксогруппу;R5 представляет собой группу формулы где X1 и X2 являются атомом галогена;Y1 является атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, или аралкиламинокарбонильной группой, или группой следующей формулы: где U является атомом кислорода, Q представляет собой ортофениленовую группу;n имеет значение 0 или 1;m имеет значение 0,или его эфир, или соль.2. Гетероциклическое соединение по п.1, которое представляет собой соединение следующей формулы (I-b): где А, В, D, R1, R2 и R5 имеют значения, определенные в п.1,или его эфир, или соль.3. Гетероциклическое соединение по п.1 или 2, в котором группа формулы -A-D-B- представляет собой группу следующей формулы: где А1 представляет собой метиленовую группу или группу формулы -СН2СО-;В1 представляет собой метиленовую группу или группу формулы -СОСН2-;D2 и D3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой виниленовую группу, которая необязательно замещена низшей алкильной группой, или метиленовую группу, которая необязательно замещена оксогруппой или низшей алкильной группой;D1 имеет значение, определенное в п.1, при условии, что D2 и D3 оба не должны быть одновременно виниленовой группой, которая необязательно замещена низшей алкильной группой,или его эфир, или соль.4. Гетероциклическое соединение по п.3, которое представляет собой соединение следующей формулы (I-с): где D1 и R5 имеют значения, определенные в п.1;А1, В1, D2 и D3 имеют значения, определенные в п.3,или его эфир, или соль.5. Гетероциклическое соединение по п.4, которое выбирают из следующих соединений, их эфиров или солей:соединение 1: 2-(3-карбоксиметил-2-оксо-1-имидазолидинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-изопропил-2-оксопропил]-L-пролинамид;соединение 2: 2-(3-карбоксиметил-2,4-диоксо-1-пиримидинил)-ацетил-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид;соединение 3: 2-(4-карбоксиметил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид;соединение 4: 2-(3-карбоксиметил-2,4-диоксо-1-пиримидинил)-ацетил-L-валил-N-[(1S)-3-бензиламино-1-изопропил-2,3-диоксопропил]-L-пролинамид,соединение 5: 2-(4-карбоксиметил-2,5-диоксо-1-пиперазинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид;соединение 6: 2-(3-карбоксиметил-2,5-диоксо-]-имидазолидинил)-ацетил-L-валил-N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-изопропил-2-оксопропил]-L-пролинамид;соединение 7: [[4-(2-карбоксиацетил)-1-пиперазинил]малонил]-L-валил-N-[(1S)-2-(2-бензоксазолил)-1-изопропил-2-оксоэтил]-L-пролинамид.6. Смесь, содержащая 90% или более 2-(3-карбоксиметил-2-оксо-1-имидазолидинил)ацетил-L-валил-N-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-изопропил-2-оксопропил]-L-пролинамида (соединение 1) или его соли и на оставшиеся проценты состоящая по существу из стереоизомера соединения 1 или его соли.7. Ингибитор нейтрофильной эластазы человека, содержащий в качестве активного ингредиента соединение следующей формулы (I-b): где А, В, D, R1, R2 и R5 имеют значения, определенные в п.1,или его фармацевтически приемлемую соль.8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении нейтрофильной эластазы человека, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы (I-b) где А, В, D, R1, R2 и R5 имеют значения, определенные в п.1,или его фармацевтически приемлемую соль.Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)0Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы