3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу (I)

где R₁ представляет собой водород, галоген, СF₃, алкил(1-3С) или CN;

m равно 0, 1 или 2;

R₂ представляет собой водород или алкил (1-3С);

n равно 3, 4, 5 или 6;

R₃ представляет собой водород, галоген или алкил(1-4С);

р равно 0, 1 или 2,

или его фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п.1, где (R₁)_m представляет собой Н, F, C1, СН₃ или CN и m равно 1, R₂ представляет собой Н или СН₃, n = 4, (R₃)_р представляет собой Н, F или алкил(1-4С), р=1, и его фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

3. Соединение по п.1, где (R₁)_m представляет собой F, m=1, R₂ представляет собой Н, n=4 и р=0, и его фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

где L представляет собой удаляемую группу, такую, как бром.

5. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что (i) соединение формулы (IV)

где А представляет собой группу -(СН₂)_n-1-CN,

восстанавливают в соответствующее соединение, где А представляет собой группу -(CH₂)_n-NH₂, и (ii) полученное аминопроизводное подвергают взаимодействию с производным фталевого ангидрида формулы (V)

в указанных формулах R₁, m, R₂, n, R₃ и р имеют значения, приведенные в п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой группе производных 3-тетрагидропиридин-4-илиндола формулы (I)



где R₁ представляет галоген, СF₃, алкил(1-3С), алкокси(1-3С), CN или SСН₃,

m равно величине 0, 1 или 2,

R₂ представляет Н или алкил (1-3С),

n равно величине 3, 4, 5 или 6,

R₃ представляет галоген, алкил(1-4С) или алкокси(1-4С),

р имеет величину 0, 1 или 2,

и их солям.

Было обнаружено, что соединения, имеющие формулу (I), проявляют высокое сродство к D₂-рецептору допамина и являются хорошими ингибиторами повторного поглощения серотонина (SRI).

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие формулу (I), где R₁ представляет водород (т.е. m=0) или F, Сl, СН₃ или CN и m= 1, R₂ представляет Н или СН₃, n=4, R₃ представляет водород (т.е. р=0) или F, или алкил(1-4С), р= 1, и их соли. Особенно предпочтительно соединение, имеющее формулу (I), где (R₁)m представляет F, R₂ представляет водород, n=4 и р=0, и его соли.

Было обнаружено, что соединения по данному изобретению проявляют высокое сродство как к D₂-рецептору допамина, так и к сайту повторного поглощения серотонина. Это сочетание полезно для лечения шизофрении и других психотических нарушений и может предоставить возможность для полного лечения всех симптомов заболеваний (как положительных симптомов, так и отрицательных симптомов).

Данные соединения проявляют активность в качестве антагонистов D₂-рецепторов допамина, так как они потенциально создают антагонизм апоморфин-индуцированному поведению мышей, проявляющемуся в карабкании. Данные соединения проявляют также активность в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина, поскольку они делают возможным 5-НТР-индуцированное поведение у мышей.

Данные соединения активны в терапевтических моделях, восприимчивых к клинически уместным антипсихотикам (например, условному рефлексу избегания; Van der Heyden and Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) и антидепрессантам или анксиолитикам (например, угнетению индуцированных стрессом органов, образующих звук; Van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).

В противоположность клинически уместным антагонистам D₂-рецептора допамина описанные соединения имеют низкую предрасположенность к индуцированию каталепсии у грызунов и как таковые, вероятно, индуцируют более слабое экстрапирамидальное побочное действие, чем существующие антипсихотические агенты.

Ингибирующая активность в отношении повторного поглощения серотонина, присущая данным соединениям, может быть ответственна за терапевтические действия, наблюдаемые в поведенческих моделях, восприимчивых либо к антидепрессантам, либо к анксиолитикам.

Данные соединения можно использовать для лечения поражений или заболеваний центральной нервной системы, вызванных расстройством либо в допаминергической, либо серотонергических системах, например агрессии, нарушений типа тревожных состояний, аутизма, головокружения, депрессии, нарушения познавательной способности или памяти и, особенно, шизофрении и других психотических нарушений.

Фармакологически приемлемыми кислотами, с которыми соединения данного изобретения могут образовывать кислотно-аддитивные соли, являются, например, хлористовородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Данные соединения и их кислотно-аддитивные соли можно превращать в формы, приемлемые для введения, при помощи подходящих способов с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие и твердые материалы-носители.

Соединения, имеющие формулу (I), можно получить следующим образом:

а) взаимодействием соединения формулы (II)



с соединением формулы (III)



где символы имеют вышеуказанные значения и L представляет так называемую уходящую группу, например бром.

Данное взаимодействие проводят в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии триэтиламина или K₂СО₃ и KI при температуре флегмы (кипячение с обратным холодильником). Или

b) (i) восстановлением цианогруппы в соединении формулы (IV)



где А представляет группу -(CH₂)_n-1-CN, в соответствующую группу -(СН₂)_n-NH₂ и

(ii) взаимодействием полученного амина с необязательно замещенным фталевым ангидридом формулы (V)



причем в данной формуле символы имеют значения, приведенные выше.

Реакцию стадии b (i) можно проводить, например, с LiAlH₄ в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре флегмы.

Реакцию стадии (ii) можно проводить, например, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран и толуол, при температуре флегмы.

Используемые в способе а) исходные соединения формулы II можно получить способом, известным per se, взаимодействием необязательно замещенного производного индола с 4-пиперидоном.

Исходные соединения, используемые в способе b) и имеющие формулу (IV), можно получить взаимодействием соединения, имеющего формулу (II), с бромалкилнитрилом формулы Br-(CH₂)_n-1-CN способом, известным per se.

Получение соединений, имеющих формулу (I), теперь будет описано более подробно в следующих примерах.

Пример 1.

Получение 1-метил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола.

К раствору 4-пиперидонН₂ОНСl (50 г, 0,32 моль) в 100 мл уксусной кислоты и 150 мл трифторуксусной кислоты добавляют по каплям раствор 1-метилиндола (11,5 мл, 0,09 моль) в 100 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют (в вакууме, температура приблизительно 30^oС), добавляют воду, смесь делают основной карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 84/15/1) с получением 9 г (47%) указанного в заголовке соединения.

Пример 2.

Получение 5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола.

К раствору натрия (60 г, 2,6 моль) в 1000 мл метанола добавляют 5-фториндол (49 г, 0,36 моль) и 4-пиперидонН₂OНСl (170 г, 1,11 моль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем концентрируют, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Получаемое твердое вещество растворяют в метаноле (приблизительно 200 мл) и затем разбавляют водой (приблизительно 1000-1500 мл). Осадок собирают, промывают водой и петролейным эфиром и затем сушат в вакуумном сушильном шкафу при 60^oС. Выход 74 г (95%) желтого твердого вещества.

Пример 3.

Получение N-[4-[4-[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил]фталимидНСl (cоединение 1).

Раствор 5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола (7,5 г, 34,7 ммоль), N-(4-бромбутил)фталимида (10,8 г, 38,3 ммоль), триэтиламина (4,5 мл) и иодид калия (5,5 г) в 150 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 92/7,5/0,5) с получением 8,3 г указанного в заголовке соединения в виде свободного основания, т.пл. 186^oС. Гидрохлорид получают растворением вышеуказанного свободного основания в 20 мл 1М НСl в этаноле. Раствор концентрируют и получаемое твердое вещество промывают простым эфиром. Выход 8,4 г (54%) соединения 1, т.пл. 224^oС (разложение).

Пример 4.

Получение 5-фтор-3-[1-(3-цианопропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] индола.

Раствор 5-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола (10 г, 46 ммоль), 4-бромбутиронитрила (5,6 мл, 56 ммоль), карбоната калия (6,3 г) и иодида калия (7,6 г) в 100 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 84/15/1. Органический слой концентрируют с получением 10,9 г (83%) указанного в заголовке соединения, т.пл. 152^oС.

Пример 5.

Получение 5-фтор-3-[1-(4-аминобутил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]индола.

К раствору 5-фтор-3-[1-(3-цианопропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] индола (10 г, 35 ммоль) в 300 мл сухого ТГФ медленно добавляют LiAlH₄ (2,0 г). Смесь перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и медленно добавляют воду (1,9 мл) в ТГФ (10 мл), затем 2 н. гидроксид натрия (1,9 мл). Указанную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 0,25 часов, фильтруют через Хайфло (hyflo) и концентрируют с получением 8,76 г (88%) указанного в заголовке соединения.

Пример 6.

Получение N-[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил] бутил]-4-фторфталимида (соединение 19).

К раствору 5-фтор-3-[1-(4-аминобутил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] индола (1,46 г, 5 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляют 4-фторфталевый ангидрид и 50 мл толуола. ТГФ удаляют перегонкой и получаемую смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов с азеотропным удалением воды (устройство Дина и Старка). Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 92/7,5/0,5) с получением 1,52 г (69%) указанного в заголовке соединения 19, т.пл. 197-199^oС.

В соответствии со способом а), как показано в примерах 1-3, или способом b), как показано в примерах 4-6, были получены соединения, перечисленные в следующей таблице.