лечение депрессии и фармацевтические препараты для этой цели

Формула изобретения

1. Фармацевтическая лекарственная форма антидепрессанта, содержащая такое количество селективных или частично селективных ингибиторов захвата серотонина (ИЗС) или ингибиторов обратного захвата норадреналина (ИЗН) и количество фолиевой кислоты или другого предшественника фолата, что введение 1-8 единиц лекарственной формы должно обеспечить дозу ИЗН или ИЗС, эквивалентную обычно назначаемой суточной дозе и 400-5000 мкг фолата.

2. Способ лечения депрессии, который включает введение больному антидепрессанта, выбранного из класса ИЗС или ИЗН, отличающийся введением дополнительно фолиевой кислоты или другого предшественника фолата в количестве, эквивалентном 400-5000 мкг/сутки фолата.

3. Способ по п.2, в котором количество фолиевой кислоты или предшественника фолата эквивалентно дозе 400-2000 мкг/сутки фолата.

4. Способ по п.2 или 3, в котором источником фолата является фолиевая кислота или МТГФ.

5. Способ по любому из пп.2-4, в котором ИЗС или ИЗН выбирают из флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, сертралина, циталопрама, венлафаксина, нефазодона, тразодона и ребоксетина.

Приоритет по пунктам:

24.04.1983 по пп.1-5;

15.07.1998 - по внесенным изменениям в пп.1-5.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к лечению депрессии и применяемым для этого фармацевтическим препаратам.

Депрессия является одной из наиболее важных проблем здравоохранения, особенно в развитых странах. В определенный момент жизни приблизительно 5-10% населения переживает общую депрессию, а легкие эпизоды депрессии могут затрагивать 25% или больший процент населения. Всемирной организацией здравоохранения было установлено, что депрессия вызывает более всеобъемлющий дистресс, чем любая другая болезнь.

Депрессия существенно подрывает жизнь людей, создавая сложности как дома, так и на работе. Депрессия служит наиболее распространенной причиной суицида. Депрессия также связана с другими болезнями, особенно с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Люди, в истории болезни которых имелась общая депрессия, были более чем в четыре раза склонны к инфаркту миокарда по сравнению с нормой, даже с учетом известных факторов риска коронарной болезни (L. A. Pratt et al., Circulation 1996; 3123-3129). После инфаркта миокарда риск смерти людей с общей депрессией в 3,5 раза выше по сравнению с теми, кто не страдает депрессией (N. Frasure-Smith et al., JAMA 1993; 1819-1825). Таким образом, существует особая необходимость в эффективном лечении депрессии, которое может быть применено, в частности, к людям с проблемами сердечно-сосудистой системы.

В последние годы депрессию обычно лечили комбинацией антидепрессантов, выбираемых из одной из трех основных групп соединений. Существуют трициклические и тетрациклические антидепрессанты и родственные им соединения ("трициклические соединения"); ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО) и селективные или частично селективные ингибиторы захвата серотонина (ИЗС). Трициклические соединения имеют множественные и сложные механизмы действия и связаны со многими побочными эффектами, включая сердечно-сосудистые побочные эффекты и токсичность, такими, что их могут использовать при попытках суицида. ИМАО ингибируют один из основных ферментов, участвующих в разрушении катехоламинов, и также могут иметь множество побочных эффектов. У больных с сердечно-сосудистым заболеванием и трициклические соединения, и ИМАО должны применяться с большой осторожностью. ИЗС обладают относительно большей селективностью действия в ингибировании обратного захвата серотонина нервными окончаниями и обычно оказывают меньшее побочное действие по сравнению с соединениями других групп. Однако из-за неблагоприятных последствий из клинических исследований выпадает почти столько же больных, принимающих новые антидепрессанты группы ИЗС, как это было и при применении более старых трициклических лекарств (K. R. Abrams, British Medical Journal, 1998; 316: 1183-4). Совсем недавно для общехимического применения была одобрена новая группа соединений, известных как ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИЗН), которые составляют новый класс антидепрессантов.

Несмотря на то, что все четыре класса антидепрессантов несомненно эффективны, многие больные к ним нечувствительны. Например, 30-40% больных не реагируют на трициклические соединения (R. J. Bielski and R.O. Friedel, Archives of General Psychiatry, 1976; 33: 1479-89). Доля нечувствительных к ИМАО такая же или выше. Даже новые ИЗС лишь умеренно эффективны, причем целых 40% больных не реагирует на них в хорошо контролируемых испытаниях (например, S.P. Roose et al., JAMA 1998, 279: 287-291). Таким образом, существует общая необходимость в улучшении лечения депрессии в свете высоких личных и экономических затрат как для индивидуума, так и для общества, особенно для больных с риском сердечно-сосудистого заболевания. Это улучшение должно включать как большую эффективность, так и сниженный риск неблагоприятных последствий.

Фолиевая кислота является незаменимым витамином группы В. Ее рекомендуемая дневная доза (РДД) в США составляет 200 микрограммов для мужчин и 180 микрограммов для женщин. Женщинам, предположительно беременным, теперь рекомендуют принимать 400 микрограммов/день для снижения риска возникновения расщелины позвоночника.

Фолиевая кислота находится в ряде природных форм, которые включают в качестве своей общей структуры птероилглутаминовую кислоту. В стенке кишечника они превращаются в метилтетрагидрофолиевую кислоту (МТГФ), которая является основной формой витамина в крови. МТГФ проявляет ряд биологических эффектов, но наиболее важным является, по-видимому, ее взаимодействие с гомоцистеином. Под влиянием фермента МТГФ-редуктазы МТГФ отдает метильную группу гомоцистеину для превращения его в метионин, который затем может быть использован в широком спектре важных реакций метилирования. При недостаточности поступления фолиевой кислоты уровень гомоцистеина повышается. Гомоцистеин связан с сердечно-сосудистой токсичностью и растет доказательная база того, что низкий уровень фолата может вести к повышенному уровню гомоцистеина, что в свою очередь ведет к инфаркту миокарда и другим формам сердечно-сосудистой патологии (Р. Verhoef et al. Current Apinion in Lipidology, 1998; 9: 17-22). Последние данные позволяют предполагать, что уровень гомоцистеина снижается до стабильного уровня у многих людей только при поступлении фолиевой кислоты в количестве 400 микрограммов/день или более (J Selhub et al. Journal of Nutrition, 1996; 126: 12585-655): P Verhoef et al, American Journal of Epidemiology 1996; 143: 845-59). Таким образом, рекомендуемая дневная доза может быть скорее слишком низка, особенно для людей с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Это, по-видимому, в особенности справедливо по отношению к тем индивидуумам, у которых имеется общая мутация гена МТГФ-редуктазы. Она ассоциирована с несколько сниженной активностью фермента и большей потребностью в фолате. Генетический вариант является общим, причем население Европы, Америки и Азии имеет преобладающую частоту гомозиготной мутации - 8-15%. Таким образом, существенная часть населения, по-видимому, нуждается в более высоком уровне фолата, чем думали раньше (Р. Verhoef et al. Current Opinion in Lipidology, 1998; 9: 17-22: S.S. Kang et al., Circulation, 1993; 88: 1463-9; P. Frosst et al. Nature Genetics, 1995; 10: 111-113).

Потребление и/или уровень в крови фолиевой кислоты несколько ниже нормы, как давно известно, связаны с депрессией, хотя неясно является ли эта связь причинной или нет (Т. Bottiglieri, Nutrition Reviews, 1996; 54: 382-390: J. E. Alpert and M. Fava, Nutrition Reviews, 1997; 55: 145-9). Большинство людей с депрессией имеют сниженный аппетит и едят недостаточно и, таким образом, возможно, что депрессия у некоторых индивидуумов могла бы вызывать недостаточность фолата. Возможный механизм, благодаря которому недостаточность фолата могла бы вызывать депрессию, заключается во влиянии фолата на синтез и секрецию нейротрансмиттеров, в особенности серотонина, но также включает влияние на норадреналин и допамин. У животных с недостаточностью фолата синтез серотонина в мозге снижен (M. Botez et al. Nature 1979; 278: 182-3). В этой же работе показано, что существуют рамки потребления фолата, в пределах которых синтез серотонина является оптимальным. Как повышенное количество фолата, так и недостаточность фолата подавляют образование серотонина в мозге. Важными являются данные о рамках, в которых у человека фолиевая кислота эффективна, но не токсична.

Основываясь на некоторых из более ранних работ, Коппен предположил, что добавка фолиевой кислоты могла бы усиливать эффекты трициклических соединений, ИМАО и лития (A.J. Coppen, UK Patent Application GB 2072504A, 1980). Коппен указывал, что в свете работы Botez et al. как слишком низкий, так и слишком высокий уровень фолиевой кислоты может быть связан с депрессией. Он также подчеркивал, что не следует давать слишком высокий уровень фолиевой кислоты и на этой основе в его описании патента он заявлял сочетания трициклических соединений, ИМАО или лития с фолиевой кислотой, количество которой было выше 100 микрограммов/день, но ниже 300 микрограммов/день. Более высокие количества были специально исключены из-за возможности неблагоприятных эффектов.

Насколько известно, было опубликовано лишь две работы, в которых фолиевую кислоту исследовали в контролируемом плацебо-исследовании в качестве дополнения к лечению антидепрессантами, как предложил Коппен. В одном из них, самого Коппена, сравнивали эффекты 200 микрограммов/день фолиевой кислоты, плацебо и ее добавки к литию для предотвращения (не лечения) депрессии. Наблюдалось небольшое снижение по шкале депрессии Beck для фолата, но не для группы плацебо, хотя различие между группами не было статистически достоверным (A. J. Coppen et al. Journal of Affective Disorders, 1986; 10: 9-13).

В другом исследовании изучали действие МТГФ, вводимой в очень высоких дозах (15000-90000 микрограммов/день), с одновременным введением любого другого антидепрессанта. В этой работе 11 больных с депрессией, которых также лечили трициклическими соединениями или литием, получали 15000 микрограммов/день МТГФ, а 13 больных, которых лечили трициклическими соединениями или ИМАО, получали плацебо. Через 3 и 6 месяцев в группе с фолиевой кислотой улучшение было заметнее, чем в группе с плацебо. Однако в группе с фолиевой кислотой концентрация фолата и в сыворотке, и в красных кровяных клетках была выше верхнего предела определения, что предполагает, что эта доза МТГФ была избыточной и, возможно, опасной (P.S.A. Godfrey et al. Lancet, 1990; 336: 392-5).

Изучение литературы выявило другие работы, в которых МТГФ при высоких уровнях доз тестировали в отношении ее действия на депрессию. При старческой депрессии и МТГФ (50000 микрограммов/день), и тразодон вызывали небольшое (около 15%) снижение депрессии по результатам измерений с помощью оценочной шкалы депрессии Гамильтона (HDRS). В открытом исследовании на пожилых больных доза 50000 микрограммов/день была связана с существенным улучшением течения депрессии, но в отсутствии плацебо невозможно оценить обоснованность этого эффекта (G.P. Guaraldi et al. Annals of Clinical Psychiatry, 1993; 5: 101-5). У алкоголиков с депрессией 90000 микрограммов/день МТГФ также вызывала снижение депрессии в открытом исследовании (С. Di Palma et al., Current Therapeutic Research, 1994; 55: 559-568).

Таким образом, отсутствуют экспериментальные доказательства того, что фолиевая кислота сама по себе способна усиливать действие любого антидепрессанта, отличного от лития. Патентная заявка Коппена содержит упоминание лишь о литии, трициклических соединениях и ИМАО и не описывает отдельно ИЗС или ИЗН. В ней специально не рекомендуется применение фолиевой кислоты в количествах, превышающих 300 микрограммов/день. Имеются доказательства того, что слишком большое количество фолиевой кислоты может ингибировать абсорбцию цинка и у некоторых индивидуумов вызывать эпилепсию (D.A. Bender, Nutritional Biochemistry of the Vitamins, Cambridge University Press, 1992). Во всех других исследованиях лечения применяли МТГФ в дозах 15000 микрограммов/день или более. Лишь в одном из них (P.S.A. Godfrey et al., цитированном выше) использовали как трициклические соединения, так и ИМАО.

В свете недавней работы по потребности в фолате, в особенности у людей с обычной формой фермента МТГФР, представляется, что Коппен мог быть не прав в том, что он подчеркивал, что потребление фолиевой кислоты в количестве, большем 300 микрограммов/день, не показано в качестве дополнения к антидепрессантной терапии. В равной мере неблагоприятные эффекты потребления больших количеств фолиевой кислоты у животных, а также тот факт, что 15000 микрограммов/день МТГФ у человека приводит к уровню фолата в крови выше пределов определения, указывают на то, что очень высокие уровни, использованные в большинстве работ с МТГФ, были слишком большими. Таким образом, возникало ощущение, что существует необходимость выяснения того, может ли потребление фолата в количестве более 300 микрограммов/день, а также ниже 15000 микрограммов/день оказывать благоприятные эффекты при лечении депрессии и особенно при лечении депрессии с помощью ИЗС. Благодаря своей относительной безопасности и приемлемой эффективности ИЗС стали теперь "золотым стандартом" для лечения депрессий в развитых странах. Имеются некоторые доказательства того, что люди с депрессией, не отвечающие на ИЗС, могут иметь низкий уровень фолата (М. Fava et al., American Journal of Psychiatry, 1997; 154: 426-8). Однако лишь только у пяти из 213 больных с депрессией наблюдалась четкая недостаточность фолата и все пятеро отвечали на лечение флуоксетином, относящимся к ИЗС, что указывает на то, что не существует простых отношений между недостаточностью фолиевой кислоты и депрессией. Авторы утверждают "наши данные о связи между низким уровнем фолата и как меланхолической депрессией, так и ослабленным ответом на лечение антидепрессантом не означают, однако, причинной связи и в какой-то мере ограничены возможностью компрометации в отношении дизайна исследования".

Теперь заявители обнаружили, что в отличие от картины, возникающей на основании предшествующего уровня техники и различных исследований, указанных выше, полезные клинические результаты в лечении депрессии могут быть получены с помощью совместного введения фолиевой кислоты и антидепрессанта, выбираемого из ИЗС и ИЗН. Эти результаты включают как повышенную эффективность, так и сниженные побочные эффекты.

Таким образом, в соответствии с первой общей чертой настоящего изобретения предлагается способ лечения депрессии, который включает введение антидепрессанта, выбираемого из классов ИЗС и ИЗН, и характеризуется дополнительным введением фолиевой кислоты или другого предшественника фолата в количестве, эквивалентном от 300 до 5000 микрограммов/день фолата, предпочтительно между 300 и 2000 микрограммов/день.

Источником фолата может быть фолиевая кислота, МТГФ или другой удобный, пригодный для фармацевтического введения источник фолата.

В качестве ИЗС или ИЗН может выступать любой из доступных ингибиторов или ингибиторов, которые могут стать доступными в будущем, и их следует вводить в соответствии с нормальным предписанным уровнем доз. Могут также применяться сочетания ИЗС или ИЗН или одного или более каждого из них, хотя будут ли они оказывать особенно усиленное действие, можно будет утверждать на основании результатов клинических испытаний, если таковые будут предприняты.

В качестве примера может быть применен любой из следующих ИЗС или ИЗН. Они представлены в табличной форме вместе с обычно применяемой дневной дозой и стандартными размерами таблетки. Все величины дневной дозы и размеры таблеток представлены в миллиграммах (см. таблицу 1).

В соответствии со следующим признаком изобретения предлагается фармацевтическая лекарственная форма антидепрессанта, содержащая ИЗС или ИЗН и фолиевую кислоту или другой предшественник фолата в таком количестве, что введение от 1 до 8 единиц, обычно от 1 до 4 единиц лекарственной формы, должно обеспечивать дозу ИЗН или ИЗС, эквивалентную назначаемой обычно их ежедневной дозе, и от 300 до 5000 микрограммов фолата.

Выражаясь другим образом, настоящее изобретение предлагает для лечения депрессии применение ИЗН или ИЗС, вводимых одновременно с фолатом в дозе от 300 до 5000 микрограммов в день, и фармацевтические препараты в любой подходящей фармацевтически приемлемой форме для обеспечения такой терапии. В то время как настоящее изобретение является ценным в целом для лечения депрессии, оно в особенности ценно в случае лечения депрессии у больных с сердечно-сосудистым заболеванием или с его риском. Оно также особенно ценно в плане снижения неблагоприятных последствий, связанных с лечением.

Было проведено пилотное исследование, которое четко продемонстрировало преимущества совместного введения фолата и ИЗС/ИЗН в соответствии с настоящим изобретением. Подробности и результаты исследования представлены ниже.

Пилотное исследование

В исследование были включены 127 больных, которые удовлетворяли критериям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition) для общего депрессивного заболевания и которые также набирали, по меньшей мере, 20 по 17-бальной оценочной шкале депрессии Гамильтона (HDRS). Их всех лечили флуоксетином, большинству широко предписывали ИЗС и все они были рандомизированы на основе двойного слепого метода для получения либо 500 микрограммов/день фолиевой кислоты, либо идентичного по виду плацебо. Смысл заключался в даче фолиевой кислоты в количестве, более чем вдвое превышающем рекомендуемую дневную дозу США и на 66% превышающем верхнюю границу диапазона (300 микрограммов/день), рекомендованного Коппеном в 1980 г. Все больные получали флуоксетин в дозе 20 мкг/день. За больными наблюдали в течение 10 недель и оценивали их по шкале Гамильтона до лечения и через 2, 4, 6 и 10 недель. Перед исследованием и через 10 недель брали образцы крови для измерения фолиевой кислоты и гомоцистеина. Результаты исследования показаны в таблице 2.

Можно видеть, что улучшение по оценке Гамильтона происходило в обеих группах, но после 4-ой недели улучшение было всегда лучше в группе с фолатом и что разница становится значимой на 10-й неделе, когда среднее улучшение в оценочных баллах составляло 69,8% в группе с фолатом и 59,7% в группе с плацебо. Неблагоприятных эффектов фолиевой кислоты не было, в частности, не было эпилептических припадков. Как и ожидалось, уровень фолиевой кислоты крови значительно возрастал, а уровень гомоцистеина падал в группе с фолатом, в то время как в группе с плацебо эти уровни не менялись. Через 10 недель различия в изменениях концентраций фолиевой кислоты и гомоцистеина между группами были статистически высоко достоверны. Поскольку теперь знают, что повышенный гомоцистеин является главным фактором риска сердечно-сосудистого заболевания, результаты указывают на то, что сочетание ИЗС с фолиевой кислотой является особенно ценным для больных депрессией, у которых имеется сердечно-сосудистое заболевание или его риск.

Результаты можно рассматривать и с другой стороны, сравнивая две группы в отношении количества больных, показавших через 10 недель 50% улучшение по сравнению с исходным уровнем по HDRS, или сравнивая количество тех, у которых баллы по HDRS остались выше 20, что указывает на то, что они все еще соответствуют критерию HDRS для проведения испытания антидепрессантов. Эти величины представлены ниже.

Количество больных, показавших процентные изменения по HDRS по сравнению с исходным уровнем выше и ниже 60% (таблица 3).

Количество больных с баллами по HDRS ниже и выше 20 через 10 недель (таблица 4).

Таким образом достигнуто более чем 50% улучшение у 85,7% больных, получавших фолиевую кислоту, по сравнению с только 66,7% больных, получавших плацебо. Через 10 недель оставались серьезно депрессированными в такой мере, что удовлетворяли критериям введения в испытания, 4,1% больных, получавших фолиевую кислоту, по сравнению с 19,6% больных, получавших плацебо.

Эти результаты являются как статистически значимыми, так и клинически важными и показывают, что 500 микрограммов/день фолиевой кислоты может существенно улучшить степень ответа на флуоксетин, который является наиболее широко назначаемым ИЗС. Поскольку все ИЗС обладают сходными механизмами действия, ответы на лечение всеми ИЗС должны усиливаться при добавлении фолиевой кислоты. Основные известные в настоящее время ИЗС указаны выше, но этот эффект должен иметь место с любым соединением, обладающим действием ИЗС. ИЗН также должны отвечать на фолат, поскольку он необходим для синтеза норадреналина.

Доза фолиевой кислоты, использованная в настоящей работе, составляла 500 микрограммов/день. Поскольку активной формой фолиевой кислоты в организме является МТГФ, могут быть взаимозаменяемо применены фолиевая кислота, МТГФ или любой предшественник фолиевой кислоты. Фолиевая кислота относительно безопасна, хотя физиологические дозы, возможно, способны повышать риск эпилептических припадков у тех, кто им подвержен, и могут влиять на абсорбцию цинка, а более высокие дозы могут влиять на функции нейротрансмиттеров. Дозы свыше 5000 микрограммов/день, видимо, не оказывают большего благоприятного действия по сравнению с обнаруженным в настоящей работе и могут также вызывать неблагоприятные эффекты.

Еще одной особенностью, выявленной в пилотном исследовании, явилось существенное и неожиданное снижение сообщений о неблагоприятных реакциях. В группе 65 больных, получавших флуоксетин + плацебо, зафиксировано 98 неблагоприятных эффектов или 1,51 на одного больного. В группе из 62 больных, получавших флуоксетин + фолиевая кислота, отмечено 53 неблагоприятных эффекта или 0,85 на одного больного. Это различие было очень значительным в р<0,001. Неблагоприятные эффекты были типичными для сообщавшихся для ИЗС и состояли преимущественно из усталости, тошноты и головокружения. Это 44% снижение неблагоприятных эффектов имеет очень существенное клиническое преимущество. Это было полностью неожиданным итогом исследования.

В соответствии с настоящим изобретением добавки фолата или МТГФ применяют в качестве вспомогательных средств к лекарствам с действием ИЗС при лечении депрессии при дневной дозе фолиевой кислоты в лекарственных формах, обеспечивающей поступление от 300 до 5000 микрограммов/день и предпочтительно от 300 до 2000 микрограммов/день. При лечении всех психиатрических заболеваний, включая депрессию, основной проблемой является соблюдение назначаемого режима лекарственного лечения. Больные слишком вялы, забывчивы или просто сопротивляются терапии. По этой причине важно сделать режимы лечения как можно более простыми. Следовательно, идеалом является включение фолиевой кислоты или МТГФ в ту же таблетку, капсулы или жидкий препарат, которые содержат ИЗС. Одним из путей достижения этой цели является включение 300-2000 микрограммов фолата в исходную дневную форму доз лекарства. Больные, таким образом, должны автоматически принимать подходящий уровень фолата. Если доза лекарства должна быть увеличена, максимальная дневная доза обычно не должна превышать более чем в 4 раза исходную дневную дозу для этого класса соединений. Применяемая верхняя граница дозы фолата должна, таким образом, также находиться в диапазоне, принимаемом за безопасный. Возможно, что у резистентных к лечению больных уровень фолата необычно низок или имеется вариант фермента МТГФР, означающий, что у них имеется повышенная потребность в фолате. Такие больные, следовательно, должны будут автоматически получать повышенное количество поступающего фолата с повышением дозы ИЗС.

Поскольку депрессия связана с повышенным риском сердечного заболевания и поскольку и депрессия, и сердечное заболевание связаны с повышенным уровнем гомоцистеина и сниженным уровнем фолата у некоторых больных, это сочетание ИЗС с фолатом является особенно ценным для многих больных, страдающих от депрессии и сердечно-сосудистых болезней, таких как коронарная недостаточность, заболевание периферической артерии, стенокардия, инфаркт миокарда, преходящие приступы ишемической болезни, удар или гипертония, или для тех, у кого имеется увеличенные уровни факторов риска, таких как общий холестерин, ЛПНП-холестерин или триглицериды. Следовательно, особыми показаниями для сочетания фолиевой кислоты/ИЗС является депрессия, ассоциированная с сердечно-сосудистым заболеванием или риском сердечно-сосудистого заболевания любого типа.

Ниже представлены типичные примеры составов в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 1

20 мг флуоксетина, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 20 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 2

100 мг флувоксамина, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 100 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 3

20 мг пароксетина, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 20 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 4

50 мг сертралина, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 50 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 5

10 мг циталопрама, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 10 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 6

75 мг венлафаксина, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 75 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 7

100 мг нефазодона, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 100 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 8

100 мг тразодона, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 100 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 9

4 мг ребоксетина, составленные в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенные в 4 мг таблетку или другую лекарственную форму.

Пример 10

Исходная дневная доза любого другого ИЗС, составленная в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенная в лекарственную форму.

Пример 11

Исходная дневная доза любого ингибитора обратного захвата норадреналина в виде таблетки, капсулы или жидкой лекарственной формы, такой как раствор или эмульсия, с от 300 до 1000 микрограммов фолиевой кислоты, предпочтительно от 400 до 600 микрограммов, включенная в лекарственную форму.