фармацевтические комбинированные препараты

Формула изобретения

Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор системы ренин-ангиотензин и антагонист эндотелина, отличающийся тем, что в качестве антагониста эндотелина содержит соединение формулы (I)

где R¹ - С₁-С₄-алкил, C₁-C₄-алкокси;

R² - С₁-С₄-алкил, C₁-C₄-алкокси;

R³ - C₁-C₈-алкил;

Z - кислород или простая связь.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам для лечения болезней сердечно-сосудистой системы, в частности к фармацевтическому препарату, содержащему ингибитор системы ренин-ангиотензин и антагонист эндотелина.

Фармацевтические препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащие ингибитор системы ренин-ангиотензин и антагонист эндотелина, уже известны (см. патентные заявки ЕР-А-634175, ЕР-А-617001). Эти композиции действующих веществ не удовлетворяют все растущим требованиям к их эффективности.

Задачей данного изобретения является предоставленние фармацевтического препарата на основе ингибитора системы ренин-ангиотензин и антагониста эндотелина с улучшенными свойствами.

Поставленная задача решается фармацевтическим препаратом, содержащим ингибитор системы ренин-ангиотензин и антагонист эндотелина, за счет того, что в качестве антагониста эндотелина он содержит соединение формулы 1



где R¹ - C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-алкокси;

R² - С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси;

R³ - С₁-С₈-алкил;

Z - кислород или простая связь.

В качестве антагонистов эндотелина предпочтительны такие соединения формулы I, в которых заместители имеют следующее значение:

R¹ - C₁-C₂-алкил, С₁-C₂-алкокси;

R² - С₁-C₂алкил, C₁-C₂-алкокси;

R³ - С₁-C₂-алкил;

Z - кислород или простая связь.

В качестве антагонистов эндотелина пригодны, в частности, следующие соединения:







В качестве ингибиторов системы ренин-ангиотензин применяются, в частности, антагонисты ангиотензина II и особенно ингибиторы соединений ангиотензина.

Для настоящего изобретения пригодны следующие ингибиторы ангиотензина: алацеприл, бенацеприл, каптоприл, цилацаприл, цилацаприлат, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и цофеноприл. Особенно предпочтительны рамиприл и, в частности, трандолаприл.

Пригодными для настоящего изобретению антагонистами ангиотензина II являются следующие: лозартан, калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] -метил-1Н-имидазол-5-метанола; валзартан, N-(1-оксопентил)-N-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил-4-ил] метил-L-валин; кандесатран, 2-этокси-1-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота; 4"-[(2-н-бутил-6-циклогексиламинокарбониламино-бензимидазол-1-ил)метил] бифенил-2-карбоновая кислота; 2-н-бутил-1-[4-(6-карбокси-2,5-дихлорбензоиламино)бензил]-6-N-(метиламинокарбонил)-н-пентиламинобензимидазол; 4"-[(1,4"-диметил-2"-пропил-[2,6"-би-1Н-бензимидазол] -1"-ил)метил] [1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота; 4-(пентафторэтил)-2-пропил-1-[[2"-(1Н-тетеразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил] метил] -1Н-имидазол-5-карбоновая кислота; 4"-[[2-бутил-4-хлор-5-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота; 2-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4-([2"-(Н-тетеразол-5-ил)бифенил-4-ил] метокси)хинолин; 2-этил-4-[(2"-(1Н-тетеразол-5-ил)бифенил-4-ил)метокси]хинолингидрохлорид; 1-[[3-бром-2-(2-(1Н-тетеразол-5-ил)фенил)-5-бензофуранил]метил] -2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота; 1-[[3-бром-2-[2-[(трифторметил)сульфонил] амино] фенил-5-бензофуранил]метил]-4-циклопропил-2-этил-1Н-имидазол-5-карбоксамид; 5,7-диметил-2-этил-3-(2"-(1Н-тетеразол-5-ил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-3Н-имидазо-(4,5-b)пиридин; 5-[4"-(3,5-дибутил-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-2-ил] -1Н-тетеразол; 1,4-дибутил-3-[2"-(1Н-тетеразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-он; 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2"-(1Н-тетеразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил] -2-имидазолин-5-он; (Е)--[[2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил] метилен] -2-тиофенпропановая кислота; 1-[[(циклогексилокси)карбонил] окси] этиловый эфир 2-этокси-1-[[2"-(1Н-тетеразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты; 2-пропил-4-[(3-трифторацетил)пиррол-1-ил] -1-[[2"-(2Н-тетеразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота и калиевая соль 2,7-диэтил-5-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]метил]-5Н-пиразоло[1,5-b][1,2,4]триазола.

В качестве областей применения для лечения заболеваний, которые взаимосвязаны с конструкцией сосудов или другими биологическими действиями эндотелина и/или ангиотензина II, следует в особенности привести борьбу, соотвественно профилактику коронарных болезней, болезней сердечно-сосудистой системы, а также гипертонии, сердечной недостаточности, ишемии (сердца, мозга, желудочно-кишечного тракта, печени и/или почек) или спазмов сосудов. Другими примерами для поддающихся лечению заболеваний являются почечная недостаточность и отказ печени, диализ, субарахноидальное кровоизлияние, синдром Рейно и легочная гипертония, а также лечение язв желудка и двенадцатиперстной кишки и ulcus cruris, в которых участвует констрикция сосудов. У пациентов с астмой повышена концентрация эндотелина в бронхиальном секрете. При приступах мигрени имеется повышенный уровень эндотелина в кровяной плазме. Комбинированный препарат по изобретению может применяться также и в этих обоих случаях.

При даче фармацевтического препарата по изобретению по сравнению с отдельными субстанциями наступает значительное сверхсуммарное усиление понижающих кровяное давление свойств и повышение продолжительности действия. Дозы отдельных действующих веществ могут быть таким образом значительно снижены. Вследствие этого при их применении можно рассчитывать на меньшее количество побочных эффектов.

Весовое соотношение ингибиторов системы ренин-ангиотензин по отношению к антагонистам эндотелина составляет в обычном случае от 50:1 до 1:500, предпочтительно от 10:1 до 1:100 и особенно предпочтительно от 2:1 до 1:50.

Фармацевтические препараты в соответствие с изобретением применяются в общем орально, например, в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Дача может производиться также и ректально, например, в форме свечей или парентерально, например, в форме инъекционных растворов. Дача действующих веществ может производиться в форме препаратов, которые содержат оба действующих вещества вместе, например, в таблетках или капсулах, или же отдельно в качестве быстро действующей комбинации отдельных действующих веществ, которые могут применяться одновременно или же смещено по времени.

Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул комбинация действующих веществ согласно изобретению может перерабатываться с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими индифферентными основами лекарственных препаратов. В качестве таких индифферентных основ для таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул пригодны лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Для мягких желатиновых капсул пригодны такие индифферентные основы, как растительные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Для изготовления растворов и сиропов пригодны в качестве индифферентных основ, например, вода, полиолы, сахороза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для инъекционных растворов применяются в качестве индифферентных основ вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные пищевые масла. Для свеч пригодны в качестве индифферентных основ естественные и затвердевшие масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препаративные формы могут содержать еще консерванты, растворители, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие средства, красители, ароматизирующие средства, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочковые средства и/или антиокислители.

Нижеследующие опыты показывают неожиданно эффективные свойства предлагаемых препаратов.

Хронически инструментированным собакам-самцам Бигли (ок. 14 кг) дают орально тест-вещество в форме крупной капсулы (Cross-over design). Капсула содержит или ничего (контроль, n=10), или соединение А (10 мг/кг, N=10), или трандолаприл (2 мг/кг, N=10), или комбинацию трандолаприла и соединения А (2+10 мг/кг, N=10, соответственно N=5). Между отдельными дачами выдерживают фазу роста продолжительностью по крайней мере в одну неделю. Кривую давления регистрируют в течение 6 часов. Систолическое и диастолическое кровяное давление измеряют на брюшной артерии [мм рт. ст.], из чего высчитывают среднее артериальное давление. Частоту сердечных сокращений [мин^-1] рассчитывают из систолической верхушки сигнала кровяного давления.

Таблица 1 показывает, что в контрольной группе и в обработанной трандолаприлом группе кровяное давление не падает. При применении соединения А наблюдается легкое понижение давления. Композиция трандолаприла с антагонистом эндотелина, соединением А (2+10 мг/кг), показывает четкое снижение кровяного давления, которое еще ярко выражено во второй группе с малой долей антагониста эндотелина (только 0,5 мг/кг вместо 2 мг/кг).

В контрольной группе частота сердечных сокращений не изменяется на протяжении всего периода наблюдений (таблица 2). При соединении А частота повышается приблизительно на 11 сокращений, что можно интерпретировать как рефлекционный ответ на понижение кровяного давления. Трандолаприл, несмотря на отсутствие действия на кровяное давление, приводит к повышению частоты сердечных сокращений, которое особенно сильно выражено при композициях по изобретению.

Приведенные ниже примеры поясняют фармацевтический препарат по изобретению.

Пример 1. Получают лаковые таблетки следующего состава, мг:

Соединение А - 200,0

Трандолаприл - 2,0

Безводная лактоза - 30,0

Микрокристаллич. целлюлоза - 30,0

Поливинилпирролидон - 20,0

Стеарат магния - 5,0

Полиэтиленгликоль 6000 - 0,8

Окись железа желтая - 1,2

Окись титана - 0,3

Тальк - 0,7

Соединение А, трандолаприл, лактозу, целлюлозу и поливинилпирролидон подвергают влажной грануляции и сушат. Просеянный гранулят смешивают со стеаратом магния и полученную смесь прессуют в овальные таблетковые заготовки в 290,0 мг. После этого заготовки покрывают лаковым слоем с помощью соответствующего приспособления до достижения конечного веса 300 мг.

Пример 2. Получение капсул твердого желатина следующего состава, мг:

Соединение А - 250,0

Рамиприл - 2,5

Красталлич. лактоза - 18,0

Полвинилпирролидон - 15,0

Микрокристаллич. целлюлоза - 17,5

Натрийкарбоксилметиловый крахмал - 10,0

Тальк - 9,0

Стеарат магния - 3,0

Первые пять составных частей подвергают влажной грануляции и сушат. Гранулят смешивают с натркарбоксиметиловым крахмалом, тальком и стеаратом магния и полученной смесью заполняют капсулы твердого желатина размером 1.