композиция для орального введения, способ снижения обжигающего послевкусия композиций пропионовой кислоты

Формула изобретения

1. Композиция для орального введения, содержащая анальгетически эффективное количество производного пропионовой кислоты и от примерно 50 до примерно 150 мас.% фумаровой кислоты в отсутствие гидроколлоида.

2. Композиция по п.1, где производное пропионовой кислоты является ибупрофеном.

3. Композиция по п.1, где фумаровую кислоту/производное пропионовой кислоты обеспечивают в форме жевательной таблетки.

4. Композиция по п.2, которая представлена в форме жевательной таблетки.

5. Композиция по п.1, которая вводится в виде жидкости.

6. Композиция по п.1, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 60 до примерно 100 мас.% содержания производного пропионовой кислоты.

7. Композиция по п.1, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 70 до примерно 90 мас.% производного пропионовой кислоты.

8. Способ снижения обжигающего послевкусия композиций производного пропионовой кислоты, включающий: обеспечение анальгетически эффективного количества производного пропионовой кислоты; примешивание от примерно 50 до примерно 150 мас.% фумаровой кислоты относительно массы производного пропионовой кислоты, причем фумаровую кислоту и производное пропионовой кислоты смешивают в отсутствие гидроколлоида.

9. Способ по п.8, где производное пропионовой кислоты является ибупрофеном.

10. Способ по п.8, где фумаровую кислоту и производное пропионовой кислоты смешивают в процессе гранулирования.

11. Способ по п.10, где процесс гранулирования проводят с негидроколлоидным связующим.

12. Способ по п.8, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 60 до примерно 100 мас.% содержания производного пропионовой кислоты.

13. Способ по п.8, где содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 70 до примерно 90 мас.% производного пропионовой кислоты.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям ибупрофена, более конкретно, к композициям ибупрофена с пониженными свойствами жжения.

Для того чтобы придать лекарственным препаратам более приятный вкус и маскировать обычное для многих лекарств жжение и оставшийся привкус, к ним добавляют много вкусовых и подслащивающих агентов. Несмотря на многочисленные попытки найти эффективные средства для устранения этого жжения сохраняется необходимость в способе эффективного устранения чувства жжения посредством лекарственных средств, предпочтительно жжение можно снизить до такого уровня, какой может обеспечить жевательная композиция.

Ибупрофен является хорошо известным лекарственным средством, которое после приема внутрь дает неприятное чувство жжения во рту и горле.

В Японской патентной заявке 9 (1997) - 2949, переданной American Home Products, раскрываются попытки устранения неприятного послевкусия обеспечением только одного энантиомера. Патентная заявка раскрывает выделение ибупрофена из его рацемической смеси для получения лекарственной композиции для орального приема, которая содержит только S(+)-ибупрофен и по существу не содержит R(-)-ибупрофен. При том, что такой подход может обеспечить более приятную на вкус форму ибупрофена, разделение и выделение энантиомеров является трудной задачей.

Патент США 4762702 раскрывает частицы ибупрофена, покрытые оболочкой из гидроколлоида и фумаровой кислоты. Предпочтительная композиция гидроколлоида включает ксантановую смолу и/или мальтодекстрин. Полученный продукт представляет собой шипучую смесь, которую сушат в вакууме. Патент раскрывает этот способ как преодоление недостатка препаратов уровня техники благодаря покрытию кристаллов ибупрофена гидроколлоидом в присутствии фумаровой кислоты.

Несмотря на раскрытие указанного выше патента и применение более простой и менее дорогой способ обеспечивает композицию ибупрофена, маскирующую вкус.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает производные пропионовой кислоты с фумаровой кислотой в количестве от примерно 50 до примерно 150% количества производного пропионовой кислоты. Настоящее изобретение обеспечивает фумаровую кислоту, достаточную для снижения обжигающего послевкусия пропионовой кислоты в отсутствие гидроколлоидного агента. В предпочтительном варианте композиция производного пропионовой кислоты - фумаровой кислоты представлена в пригодном для жевания виде.

Настоящее изобретение обеспечивает также способ ингибирования обжигающего послевкусия производных пропионовой кислоты посредством обеспечения эффективного количества фумаровой кислоты.

Подробное описание изобретения

Производные пропионовой кислоты являются хорошо известным классом обезболивающих соединений. В описании подразумевается, что производные пропионовой кислоты включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, напроксенбеноксапрофен, напроксен натрий, флурбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, капрофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супропрофен, альминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен и буклоксиновую кислоту. Структурная формула представлена в Патенте США 4923898 и включена в описание в качестве ссылки. Производные пропионовой кислоты определены здесь как фармацевтически приемлемые болеутоляющие/нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, имеющие свободную -СН(СН₃)СООН или CH₂CH₂COOH группу или группу фармацевтически приемлемой соли, такую как -СН(СН₃)COO-Na⁺ или CH₂CH₂COO-Na⁺, которые обычно присоединены непосредственно или через карбонильную функциональную группу к ароматической циклической системе.

Использованные в изобретении производные уксусной кислоты включают, но не ограничиваются ими, индометацин, сулиндак, толметин, диклофенак, фенклофенак, алзоклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеминетацин, фентиазак, клиданак и оксепинак. Структурно похожие производные уксусной кислоты, имеющие аналогичные болеутоляющие и противовоспалительные свойства и включенные в объем данного изобретения, включают толметин, сулиндак, индометацин, диклофенак, алклофенак, фенклозиновую кислоту и ибуфенак.

Производные пропионовой кислоты обычно принимают ежедневно в количестве от примерно 50 до примерно 2000 миллиграммов, предпочтительно от примерно 100 до 1600, и наиболее предпочтительно от примерно 200 до примерно 1200 миллиграммов.

Ибупрофен является широко применяемым, хорошо известным нестероидным противовоспалительным производным пропионовой кислоты. Ибупрофен известен в химии как 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота. Как использовано в описании, термин ибупрофен включает 2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту, а также ее фармацевтически приемлемые соли. Подходящие соли ибупрофена включают аргинин, лизин, гистадин, а также другие соли, описанные в Патентах США 4279926; 4873231; 5424075; 5510385, содержание которых включено в описание в виде ссылок.

Фумаровая кислота является широко доступной фармацевтически приемлемой кислотой. Концентрация фумаровой кислоты, присутствующей для ингибирования жжения производного пропионовой кислоты, будет изменяться в зависимости от требуемого уменьшения жжения. Как правило, содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 50 до примерно 150 мас.% дозы производного пропионовой кислоты. Обычно содержание фумаровой кислоты составляет от примерно 60 до примерно 100 мас. % содержания производного пропионовой кислоты и наиболее предпочтительно от примерно 70 до примерно 90 мас.% дозы производного пропионовой кислоты.

В противоположность учению предыдущих описаний настоящее изобретение не требует введения гидроколлоидного материала для эффективности. Настоящее изобретение можно включить в следующие воплощения.

Самым простым и предпочтительным воплощением является введение фумаровой кислоты в матрицу, то есть свободно и хаотично обеспеченную в смеси. В этом воплощении производное пропионовой кислоты, предпочтительно ибупрофен, и фумаровую кислоту включают в матрицу внутри каплета, таблетки или капсулы.

В другом воплощении данного изобретения ибупрофен и фумаровую кислоту обеспечивают при гранулировании. Обычно этот способ включает смешивание вместе производного пропионовой кислоты, фумаровой кислоты, а также сахаров, связующих, воды и других ингредиентов, используя хорошо известное в данной области оборудование.

Например, Патент США 5429825 раскрывает способы гранулирования расплава при вращении (rotomelt granulation), содержание которых включено в описание во всем своем объеме в виде ссылки. Затем смесь сушат и перемалывают. Затем перемолотый продукт прессуют в таблетки в подходящей форме. С целью доставки (освобождения) активных ингредиентов потребителю предпочтительно добавляют к смеси разрыхлители. В очень предпочтительном воплощении пропионовую кислоту и фумаровую кислоту обеспечивают в виде жевательных таблеток для тех, кому трудно глотать таблетки.

В другом воплощении настоящего изобретения обеспечивают фумаровую кислоту/пропионовую кислоту в присутствии негидроколлоидного связующего. Предпочтительно негидроколлоидным связующим является фармацевтически приемлемый парафин или жир. Подходящие парафины и жиры включают глицерилмоностеарат, гидрированный жир, миристиловый спирт, миристиновую кислоту, стеариловый спирт, замещенные моноглицериды, замещенные диглицериды, замещенные триглицериды, пчелиный воск, карнаубский воск, масло плодов сумаха, моноглицериды ацетилатов и подобные. Можно использовать комбинации двух или более неколлоидных связующих. Предпочтительно точка плавления неколлоидных связующих данного изобретения составляет от примерно 30 до примерно 100^oС, наиболее предпочтительно от примерно 40 до примерно 85^oС.

Негидроколлоидное связующее получают посредством первого плавления парафина или жира и последующего примешивания комбинации ибупрофена и фумаровой кислоты. Затем комбинацию перемалывают до соответствующего размера и прессуют в таблетки, используя хорошо известные специалистам технологии.

Композиция настоящего изобретения может также содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, наполнители, агенты для вкуса и запаха, разбавители, смазывающие агенты, разрыхлители, суспендирующие агенты, стабилизаторы, связующие, красители, носители и подобное.

Например, подходящие носители включают лактозу, крахмал, дикальцийфосфат, сульфат кальция, каолин, маннит и порошкообразный сахар. Типичные связующие включают крахмал, желатин, сахара, такие как декстроза, маннит, ксилит, сорбит, малодекстрины, фруктоза, сахароза, мальтоза, лактоза; природные и синтетические смолы, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу и парафины. Смазывающие агенты включают борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль и подобное. Типичные разрыхлители включают крахмал из древесины, кукурузы, картофеля и риса, метилцеллюлозу, силикаты магния, силикаты алюминия, сахарозу, декстрозу, малодекстрозу, агар, беноит, альгиновую кислоту, продукты переработки древесины, кизельгуровую смолу, лимонную пульпу, лаурилсульфат натрия и подобное.

Продукт настоящего изобретения можно обеспечить в виде жидкости, например эликсира, суспензии или сиропа. Жидкие композиции готовят, применяя известные в данной области способы производства и фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты и разбавители. Предпочтительно обеспечить продукт настоящего изобретения в виде каплет, капсул, таблеток и наиболее предпочтительно в виде жевательного препарата.

Как используется в описании, под термином "жжение" следует понимать послевкусие, обычно идентифицируемое как металлическое, отмеченное при приеме ибупрофена. Это послевкусие отличается от горечи, так как добавление подслащивающего агента неэффективно в уменьшении послевкусия.

Альтернативно композицию ибупрофена/фумаровой кислоты можно добавлять при соответствующих уровнях в напитки, пищу и другие необходимые пищевые композиции. Ожидается также, что композиции ибупрофена/фумаровой кислоты настоящего изобретения можно также применять в ветеринарии.

Не желая быть связанными какой-либо теорией, считается, что включение фумаровой кислоты в производное пропионовой кислоты уменьшает характеристическое обжигающее послевкусие путем подкисления слюны в достаточной степени, чтобы сохранять протонированную форму производного пропионовой кислоты. Протонированная форма производного пропионовой кислоты имеет низкую растворимость и, следовательно, слабо раздражает слизистую оболочку горла. В отличие от других подкисляющих агентов фумаровая кислота растворяется медленно, так что ее кислый вкус во рту минимален, но достаточен для подкисления горла. Другие фармацевтически приемлемые кислоты, такие как лимонная, яблочная, винная кислоты, имеют значительно большую растворимость, чем фумаровая кислота. Эти и другие кислоты очень быстро придают неприемлемый кислый вкус во рту. Растворение является таким быстрым, что кислый вкус хорошо ощущается до того, как слюна достаточно подкислится.

Далее данное изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

В этих примерах все части считаются массовыми, если не указано иное.

Пример 1

Жевательные таблетки, содержащие 100 мг ибупрофена, получают либо с 70 мг фумаровой кислоты, либо без фумаровой кислоты. Жевательные таблетки, не содержащие фумаровой кислоты, используют в качестве контроля. Группе для определения вкуса из восемнадцати человек предлагают для жевания две контрольные таблетки и просят оценить жжение горла по шкале от 1 до 9 (максимальная степень). Через один час группе предлагают для жевания таблетки, содержащие комбинацию ибупрофена/фумаровой кислоты, и просят оценить результаты по той же шкале 1-9.

Члены группы оценивают действие контрольных таблеток как умеренно сильное, соответствующее значению 7 по 9-балльной шкале, тогда как действие таблеток, содержащих комбинацию ибупрофена/фумаровой кислоты, оценивают как умеренно слабое, соответствующее значению 3 или 4 по 9-балльной шкале.

Пример 2

Было обнаружено, что следующий состав эффективен в устранении обжигающего послевкусия. Ибупрофен 100 мг; подкрашивающий агент 1,76 мг; микрокристаллическая целлюлоза 84 мг; подслащивающий агент 11 мг; второй подслащивающий агент 4 мг; агент для вкуса и запаха 2 мг; смазывающий агент 6 мг; эксципиент 465 мг; фумаровая кислота 65 мг.

Пример 3

Двум пациентам предлагают определить эффективное количество фумаровой кислоты для 100 мг дозы ибупрофена. Пациенты оценивают композицию ибупрофена/фумаровой кислоты по следующей шкале. Интенсивность жжения: максимальная 9; очень сильная 8; умеренно сильная 7; слабо сильная 6; ни сильная, ни слабая 5; слабее среднего 4; умеренно слабая 3; очень слабая 2; минимальная 1; отсутствие горечи или жжения 0. Ниже приведены средние оценки результатов тестирования:

30 мг фумаровой кислоты - 7

40 мг фумаровой кислоты - 6

50 мг фумаровой кислоты - 3

60 мг фумаровой кислоты - 1

Этот пример показывает, что 50 мг фумаровой кислоты (по массе) на 100 мг ибупрофена эффективны в снижении обжигающего послевкусия ибупрофена.