имидазолил-циклические ацетали, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Формула изобретения

1. Имидазолил-циклические ацетали формулы (I)

где R¹ обозначает необязательно замещенный 4-пиридил или необязательно замещенный 4-пиримидинил;

R² обозначает фенил, замещенный галогеном;

R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает группу -L³-R¹⁴ [где L³ обозначает непосредственно химическую связь или линейный или разветвленный алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (необязательно замещенных оксо) и R¹⁴ обозначает водород, алкил, азидо, гидрокси, алкокси, арил, арилалкилокси, арилокси, карбокси, гетероарил, гетероциклоалкил, -NY⁴Y⁵ (где Y⁴ и Y⁵ независимо обозначают водород, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, либо группа -NY⁴Y⁵ может образовывать 5-7-членный циклический амин, который (i) может необязательно быть замещенным одним или более заместителями, которые выбирают из алкокси, карбоксамидо, карбокси, гидрокси, оксо (или его 5, 6 или 7-членное циклическое ацеталь-производное), R⁹ или алкила, замещенного карбокси, карбоксамидо или гидрокси, (ii) может также содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из О, S, SO₂ и (iii) может также быть конденсированным с дополнительным гетероциклоалкилом, образуя систему двухъядерных циклов), где R⁹ обозначает алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил,

-N(R¹⁰)-C(=Z)-R¹⁵ (где R¹⁵ обозначает алкил, алкокси, арил, арилалкилокси, циклоалкил, гетероарил); -N(R¹⁰)-C(=Z)-L⁴-R¹⁶ (где R¹⁶ обозначает алкокси, арил, арилалкилокси, a L⁴ обозначает линейный или разветвленный алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов), -NH-C(=Z)-NH-R¹⁵, -NH-C(=Z)-NH-L⁴-R¹⁶, N(R¹⁰)-SO₂-R¹⁵, N(R¹⁰)-SO₂-L⁴-R¹⁶ или -C(=Z)-NY⁴Y⁵];

R⁵ обозначает водород, алкил или гидроксиалкил или

R⁴ и R⁵, когда присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать с указанным атомом углерода ядро циклоалкила или группу С=СН₂;

R⁶ обозначает водород или алкил и m=1,

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) соединений формулы (I).

2. Соединение по п.1, где R¹ обозначает 2-замещенный 4-пиримидинил.

3. Соединение по п.2, где 2-заместитель обозначает группу, которую выбирают из R¹⁷Z³- [где R¹⁷ обозначает алкил, арил, или гетероарил, замещенный алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -CO₂R¹⁰ или -NY⁴Y⁵, a Z³ обозначает О] и Y⁴Y⁵N-.

4. Соединение по п.2, где 2-заместитель обозначает -NY⁴Y⁵ (где один из Y⁴ и Y⁵ обозначает водород, а другой обозначает водород, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси).

5. Соединение по п.4, где R² обозначает 4-фторфенил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁶ обозначает водород.

7. Соединение формулы (Ib)

где R⁴ и R⁵ принимают указанные в п.1 значения, а R¹⁸ обозначает R¹⁷Z³- или Y⁴Y⁵N- (где R¹⁷, Y⁴, Y⁵ и Z³ принимают значения, указанные в пп.1 и 4),

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений формулы (Ib).

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁴ обозначает группу -L³R¹⁴ [в которой L³ обозначает непосредственную химическую связь, а R¹⁴ выбирают из алкила, -NY⁴Y⁵, - N(R¹⁰)-C(=Z)-R¹⁵, -NН-С(=Z)-NН-L⁴R¹⁶, -C(=Z)-NY⁴Y⁵ и C(=Z)-OR⁹].

9. Соединение по одному из пп.1-8, где R⁴ обозначает группу -L³R¹⁴ [в которой L³ обозначает метиленовый мостик, а R¹⁴ выбирают из арила, гетероарила, гидрокси, -N(R¹⁰)-C(=Z)-R¹⁵, -N(R¹⁰)-C(=Z)-L⁴-R¹⁶, -NН-С(=Z)-NН-L⁴-R¹⁶, -NY⁴Y⁵, N(R¹⁰)-SO₂-R¹⁵ и -NH-C(=Z)-NH-R¹⁵].

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ обозначает водород, С_1-4алкил или гидроксиалкил.

11. Соединение по п.10, где R⁵ обозначает метил.

12. Соединение по одному из пп.7-11, где R¹⁸ обозначает -NY⁴Y⁵, в котором Y⁴ обозначает водород, a Y⁵ выбирают из группы, включающей: арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарилалкил и С_2-6алкил, замещенный гидрокси,алкокси.

13. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:

{2-[5-(2-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-ил}-морфолин-4-илметанон (Соединение GH);

{2-[5-[2-(циклопропилметиламино)пиримидин-4-ил]-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон (Соединение А1325);

циклопропиламид 2-[4-(4-фторфенил)-5-(2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (Соединение А780);

пропиламид2-(4-(4-фторфенил)-5-[2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-5-метил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (Соединение А823),

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа и включающая соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

15. Соединение по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа.

16. Соединение по п.1, используемое в производстве лекарственного средства для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа.

17. Соединение по п.16, используемое в производстве лекарственного средства для лечения астмы.

18. Соединение по п.16, используемое в производстве лекарственного средства для лечения воспаления суставов.

19. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа, включающая эффективное количество соединения по п.1.

20. Способ лечения пациента (человека или животного), страдающего или подверженного состояниям, которые могут быть улучшены введением ингибитора TNF-альфа, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.

21. Соединение формулы (II)

где R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹⁹ обозначает водород или защитную группу;

R²⁰ обозначает -СНО или -СН(ОМе)₂.

22. Соединение формулы (V)

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и m принимают значения, указанные в п.1.

23. Смола С:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и m принимают значения, указанные в п.1.

24. Смола D:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и m принимают значения, указанные в п.1.

Приоритет по пунктам и признакам:

12.06.1997 и 10.07.1997 по пп.1 и 14-20 для соединений формулы 1, транс-изомер, где R¹ представляет 4-пиридинил; R² представляет 4-фторфенил; R³-Н; m=1; R⁴ представляет -L³-R¹⁴, где L³-метил, замещенный оксо, R¹⁴-морфолин-4-ил; R⁵ представляет метил и R⁶ - водород, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты такого соединения;

21.11.1997 и 14.05.1998 по пп.1 и 14-20 для мезилатной соли соединения формулы 1, транс-изомер, где R¹ представляет 4-пиридинил; R² представляет 4-фторфенил; R³-H; m=1; R⁴ представляет -L³-R¹⁴, где L³-метил, замещенный оксо, R¹⁴-морфолин-4-ил; R⁵ представляет метил и R⁶ - водород, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты такого соединения;

12.06.1998 по пп.1-14 для других указанных в п.1 определений радикалов R¹-R⁶ и по пп.2-13 и 21-24.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а