арилпиперазиновые производные, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Формула изобретения

1. Арилпиперазиновые производные, имеющие структуру общей формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Cl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил,

за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃;

R₃, R₄ и R₅ - Н; Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

2. Арилпиперазиновые производные по п.1, имеющие структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1 и n=2.

3. Соединение по п.1, выбранное из:

1-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-хлорфенил) пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-фторфенил)пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метилфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-4-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)бутана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,5-диоксо-3-фенилпирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридная соль;

1-[4-(фенил)пиперидин-1-ил]-3-[2,5-диоксопирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридной соли.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной уроселективной антогонистической активностью в отношении к ₁-адренорецепторам, включающая соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ осуществления селективного антагонизма ₁-адренергических рецепторов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н; Y = O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H; Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

6. Способ по п.5, где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1 и n=2.

7. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

8. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

9. Способ лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н;

R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O, Q=CH, если m=0 и n=2.

10. Способ по п.9, где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1, и n=2.

11. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

12. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

13. Способ лечения сосудистого заболевания, застойной сердечной недостаточности или гипертензии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

14 Способ по п.13 где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1, и n=2.

15. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

16. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

17. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2,

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III"

с соединением, имеющим структуру формулы IV

с получением соединения формулы I.

18. Способ по п.17 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1 и n=2,

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III

с указанным соединением формулы IV.

19. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O, Q - CH, если m=0 и n=2,

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI"

с соединением, имеющим структуру формулы V

с получением соединения формулы I.

20. Способ по п.19 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1, и n=2,

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI

с указанным соединением формулы V.

21. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z" каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O, Q - CH, если m=0 и n=2,

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII"

с соединением, имеющим структуру формулы VIII

с получением соединения формулы I.

22. Способ по п.21 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z", R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m"=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m"=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m"=1, и n=2,

где указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII

с указанным соединением формулы VIII.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)