фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона или синдромов Паркинсона на основе производных бензотиазола, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит в фармацевтически приемлемой среде эффективное количество рилузола и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые соли выбирают из солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что соли присоединения с кислотами выбирают из гидрохлорида, сульфата, нитрата, фосфата, ацетата, пропионата, сукцината, оксалата, бензоата, фумарата, малеата, метансульфоната, изетионата, теофиллинацетата, салицилата, фенолфталината, метилен-бис--оксинафтоата или их замещенных производных.

4. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального введения.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она находится в твердой форме.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что действующее начало смешано с одним или несколькими инертными разбавителями.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что инертные разбавители выбирают из крахмала, целлюлозы, сахарозы, лактозы и двуокиси кремния.

8. Композиция по одному из пп.5-7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одну или несколько добавок, выбранных из смазывающих агентов, таких, как стеарата магния или тальк, красителей, веществ для формирования оболочки (драже) или глазури.

9. Композиция по одному из пп.5-8, отличающаяся тем, что она находится в форме таблеток, пилюль, порошков (в желатиновых капсулах или облатках) или гранул.

10. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она находится в жидкой форме.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что действующее начало смешано с одним или несколькими инертными разбавителями.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что инертные разбавители выбирают из воды, этанола, глицерина, растительных масел или парафинового масла.

13. Композиция по одному из пп.10-12, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одну или несколько добавок, выбранных из смачивающих веществ, подсластителей, загустителей, ароматизаторов и стабилизаторов.

14. Композиция по одному из пп.10-13, отличающаяся тем, что она находится в форме раствора, суспензии, эмульсии, сиропа или эликсира.

15. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что она предназначена для парентерального введения и является стерильной.

16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что стерилизацию осуществляют асептической фильтрацией, введением стерилизующих агентов, облучением или нагреванием.

17. Композиция по одному из пп.15 и 16, отличающаяся тем, что она находится в форме водного или неводного раствора, суспензии, эмульсии или твердого стерильного состава, предназначенного для растворения в момент применения в стерильной воде или любой другой стерильной среде, пригодной для инъекций.

18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что в качестве растворителя или эксципиента она содержит воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, пригодные для инъекций сложные органические эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители.

19. Композиция по одному из пп.15-18, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну добавку, выбранную из смачивающих агентов, изотонизирующих агентов, эмульгаторов, диспергаторов и стабилизаторов.

20. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-19, отличающийся тем, что рилузол или его фармацевтически приемлемые соли смешивают с одним или несколькими разбавителями и/или совместимыми и фармацевтически приемлемыми добавками.

21. Способ лечения болезни Паркинсона и синдром Паркинсона, заключающийся в том, что пациенту вводят композицию по одному из пп.1-19.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что суточная доза рилузола или его солей составляет от 50 до 400 мг в расчете на рилузол.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается новой фармацевтической композиции, содержащей рилузол (6-трифторметокси-2-аминобензотиазол) или его фармацевтически пригодные соли.

Рилузол используют в качестве противосудорожного, анксиолитического и снотворного средства (патент АР 50551) при лечении шизофрении (ЕР 305276), при лечении расстройств сна и депрессий (ЕР 305277), при лечении сосудисто-мозговых нарушений и в качестве анестезирующего средства (ЕР 282971).

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона и синдромов Паркинсона. Поставленная задача достигается применением известного ранее препарата рилузола.

Известно, что нейротоксин МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) провоцирует синдром, подобный болезни Паркинсона. Этот синдром является результатом дегенерации нигростриатальных допаминэргических нейронов у приматов (R.S.Burns et. coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), у человека (J.W. Langston et coll., Science, 219, 979-980 (1983) и у мышей (P.H. Heikkila et coll., Science, 224, 1451-1453 (1984). Активность рилузола выявлена на мышах при замере снижения содержания стриатального и кортикального допамина, вызванного МРТР, и сравниваемого со снижением содержания названных веществ, выявленным у животных из контрольной группы.

МРТР вводят интраперитонеально мышам (С 57 В 1/6) весом 20-25 г в количестве 15 мг/кг 3 раза с интервалом в 2 часа. За тридцать минут до первой инъекции МРТР, затем 2 часа и 30 минут, 5 часов и 30 минут и 7 часов и 30 минут после первой инъекции МРТР вводят от 1 до 40 мг/кг исследуемого соединения. В течение 3 последующих дней дважды в день исследуемое соединение вводят, в соответствии с результатом, в дозе от 1 до 40 мг/кг. Через 8 дней после введения МРТР мышей умерщвляют для проведения исследований. Стриатум и лобные доли коры препарируют и консервируют при температуре -70^oС до момента их изучения. Содержание допамина измеряют путем жидкостной хроматографии высокого давления при использовании электрохимического детектирования. Статистические анализы осуществляют при использовании ANOVA согласно тесту SCHFFE.

Полученные результаты приведены в таблице.

В качестве фармацевтически пригодных солей можно назвать соли присоединения с минеральными кислотами, например гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, или соли присоединения с органическими кислотами, например ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфонат, изетионат, теофиллинацетат, салицилат, фенолфталинат, метилен-бис--оксинафтоат или их замещенные производные.

Лекарственные средства содержат по меньшей мере рилузол в свободной форме или в форме соли присоединения с фармацевтически пригодной кислотой, который может быть соединен с любым другим фармацевтически пригодным соединением, при этом он может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства, предлагаемые в настоящем изобретении, могут использоваться орально или парентерально.

Примером твердых композиций для орального введения могут служить таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях основное действующее вещество, предлагаемое в настоящем изобретении, смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями, например крахмалом, целлюлозой, сахарозой, лактозой или двуокисью кремния в потоке аргона. Эти композиции могут также содержать другие вещества, отличные от разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния или тальк, красители, вещества, создающие оболочку (драже) или глазурь.

Примером жидких композиций, предназначенных для орального использования, могут служить растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, которые фармацевтически приемлемы и содержат инертные разбавители, например воду, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут также содержать другие вещества, иные чем разбавители, например смачивающие вещества, подслащивающие вещества, загустители, ароматизаторы или стабилизирующие вещества.

Стерильные композиции для парентерального введения могут преимущественно представлять собой водные и неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента возможно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, пригодные для инъекций сложные органические эфиры, например этилолеат или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачивающие агенты, изотонизирующие вещества, вещества, обеспечивающие образование эмульсии, дисперсии, а также стабилизирующие вещества. Стерилизация может осуществляться разными путями, например асептическим фильтрованием, путем введения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или нагревания. Кроме того, эти композиции могут быть приготовлены в виде твердых стерильных составов, которые подлежат растворению в момент их использования в стерильной воде или любой другой стерильной среде, пригодной для инъекций.

Доза применяемого лекарственного средства зависит от желаемого результата, продолжительности лечения и метода введения этого средства; доза в основном составляет от 50 до 400 мг в день при оральном введении взрослому человеку при разовой дозе, составляющей от 25 до 200 мг действующего вещества.

Т. е. врач должен определить дозировку, соответствующую возрасту, весу и всем другим особенностям больного.

Нижеследующие примеры иллюстрируют лекарственные средства, предлагаемые в настоящем изобретении.

ПРИМЕР 1.

Приготавливают в соответствии с обычной технологией таблетки, содержащие 50 мг действующего вещества, имеющие следующий состав:

рилузол - 50 мг

маннит - 64 мг

микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг

поливидон-эксципиент - 12 мг

натрийсодержащий карбоксиметилкрахмал - 16 мг

тальк - 4 мг

стеарат магния - 2 мг

безводная коллоидная двуокись кремния - 2 мг

смесь метилгидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, двуокиси титана (72-3,5-24,5), взятая в количестве, достаточном для 1 таблетки, покрытой пленкой, весом 245 мг

ПРИМЕР 2.

Приготавливают в соответствии с обычной технологией желатиновые капсулы, содержащие 50 мг действующего вещества, имеющие следующий состав:

рилузол - 50 мг

целлюлоза - 18 мг

лактоза - 55 мг

коллоидная двуокись кремния - 1 мг

натрийсодержащий карбоксиметилкрахмал - 10 мг

тальк - 10 мг

стеарат магния - 1 мг

ПРИМЕР 3

Приготавливают инъекционный раствор, содержащий 10 мг действующего вещества, имеющий следующий состав:

рилузол - 10 мг

бензойная кислота - 80 мг

бензиловый спирт - 0,06 см³

бензоат натрия - 80 мг

этанол 95%-ный - 0,4 см³

гидроокись натрия - 24 мг

пропиленгликоль - 1,6 см³

вода - до 4 см³

Настоящее изобретение касается также способа получения лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Паркинсона и синдрома Паркинсона, заключающегося в том, что смешивают рилузол или фармацевтически пригодные соли этого соединения с одним или несколькими разбавителями и/или добавками, которые совместимы и фармацевтически приемлемы.

Изобретение касается также способа лечения млекопитающего, а именно человека, страдающего болезнью Паркинсона или синдромом Паркинсона, заключающегося во введении в эффективном количестве рилузола или его фармацевтически пригодных солей.