стабильная пероральная, образующая гидрогель, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ предотвращения изменений высвобождения лекарственного средства, способ увеличения физической стабильности пероральной композиции

Формула изобретения

1. Стабильная пероральная, образующая гидрогель фармацевтическая композиция, включающая желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации матричного препарата с пролонгированным высвобождением, содержащего (а) лекарственное средство, (b) 5-80 мас.% гидрофильной основы, имеющей такую растворимость, чтобы количество воды, необходимой для растворения 1 г указанной гидрофильной основы, составляло 5 мл или менее при температуре 205С, и (с) 10-95 мас.% полиэтиленоксида, имеющего вязкость 2000 сР или выше в виде водного 2% раствора при 25С или средневязкостную молекулярную массу 2000000 или выше, причем указанный матричный препарат содержит полиэтиленоксид в качестве основы препарата с пролонгированным высвобождением, указанное лекарственное средство и указанная гидрофильная основа диспергированы в полиэтиленоксиде, указанное количество желтого оксида железа (III) составляет от 1 до 20 мас.% или количество красного оксида железа (III) составляет от 3 до 20 мас.% от массы препарата при физическом смешивании в матрице, или указанное количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 0,3 до 2 мас.% от массы таблетки.

2. Стабильная пероральная, образующая гидрогель фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество желтого оксида железа (III) составляет от 3 до 10 мас.% и/или красного оксида железа (III) составляет от 5 до 20 мас.% при физическом перемешивании в матрице от массы препарата.

3. Стабильная пероральная, образующая гидрогель фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что количество красного оксида железа (III) составляет от 10 до 15 мас.% от массы препарата.

4. Стабильная пероральная, образующая гидрогель фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии таблетки составляет от 0,3 до 2 мас.% от массы таблетки.

5. Стабильная пероральная, образующая гидрогель фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 0,5 до 1,5 мас.% от массы таблетки.

6. Стабильная пероральная, образующая гидрогель фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что концентрация желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в материале пленочного покрытия составляет от 5 до 50%.

7. Способ получения стабильной пероральной, образующей гидрогель фармацевтической композиции, включающий добавление желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа к лекарственному средству, 5-80 мас.% гидрофильной основы, имеющей такую растворимость, что количество воды, необходимой для растворения 1 г указанной гидрофильной основы, составляет 5 мл или менее при температуре 205С, и 10-95 мас.% полиэтиленоксида, имеющего вязкость 2000 сР или выше в виде водного 2% раствора при 25С или имеющего средневязкостную молекулярную массу 2000000 или выше, причем указанный матричный препарат содержит полиэтиленоксид в качестве основы препарата с пролонгированным высвобождением, причем указанное лекарственное средство и указанная гидрофильная основа диспергированы в полиэтиленоксиде, при этом желтый оксид железа (III) в количестве 1 до 20 мас.% или красный оксид железа (III) в количестве от 3 до 20 мас.% от массы препарата добавляют к препарату, используя гранулирование или смешивание в матрице, или желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа в количестве 0,3-2 мас.% от массы таблетки добавляют в пленочное покрытие препарата.

8. Способ получения стабильной пероральной, образующей гидрогель фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа (III) составляет от 3 до 10 мас.% или количество красного оксида железа (III) составляет от 5-20 мас.% от массы препарата при физическом смешивании в матрице.

9. Способ получения стабильной пероральной, образующей гидрогель фармацевтической композиции по п.8, отличающийся тем, что количество красного оксида железа (III) составляет от 10 до 15 мас.% от массы препарата.

10. Способ получения стабильной пероральной, образующей гидрогель фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 0,3 до 2 мас.% от массы препарата.

11. Способ получения стабильной пероральной, образующей гидрогель фармацевтической композиции по п.10, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 0,5 до 1,5 мас.% от массы препарата.

12. Способ получения стабильной пероральной, образующей гидрогель фармацевтической композиции по п.10 или 11, отличающийся тем, что концентрация желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 5 до 50%.

13. Способ предотвращения изменений высвобождения лекарственного средства посредством добавления желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, включающего лекарственное средство, гидрофильную основу и полиэтиленоксид, причем указанное лекарственное средство и указанная гидрофильная основа диспергированы в полиэтиленоксиде.

14. Способ увеличения физической стабильности пероральной композиции, включающий смешивание желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, включающего лекарственное средство, гидрофильную основу и полиэтиленоксид, причем указанный матричный препарат содержит полиэтиленоксид в качестве основы препарата с пролонгированным высвобождением.

15. Способ увеличения физической стабильности пероральной композиции по п.14, отличающийся тем, что желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) добавляют к препарату, используя, по меньшей мере, один из приемов, выбранных из нанесения пленочного покрытия, гранулирования или смешивания.

16. Способ увеличения физической стабильности пероральной фармацевтической композиции по п.14 или 15, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа составляет от 1 до 20 мас.% или количество красного оксида железа (III) составляет от 3 до 20 мас.% от массы препарата при физическом смешивании в матрице или указанное количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа в пленочном покрытии составляет от 0,3 до 2 мас.% от массы таблетки.

17. Способ увеличения физической стабильности пероральной фармацевтической композиции по п.16, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа (III) составляет от 3 до 10 мас.% или красного оксида железа (III) составляет от 5 до 20 мас.% от массы препарата при физическом смешивании в матрице.

18. Способ увеличения физической стабильности пероральной композиции по п.17, отличающийся тем, что количество красного оксида железа (III) составляет от 10 до 15 мас.% от массы препарата.

19. Способ увеличения физической стабильности пероральной фармацевтической композиции по п.13 или 14, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III), и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 0,3 до 2 мас.% от массы препарата.

20. Способ увеличения физической стабильности пероральной фармацевтической композиции по п.19, отличающийся тем, что количество желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 0,5 до 1,5 мас.% от массы препарата.

21. Способ увеличения физической стабильности пероральной фармацевтической композиции по п.19 или 20, отличающийся тем, что концентрация желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в пленочном покрытии составляет от 5 до 50%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к стабильной твердой пероральной фармацевтической композиции, которая предотвращает изменения в уровне высвобождения лекарственного вещества из препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего полиэтиленоксид. Настоящее изобретение также относится к способу получения стабильной твердой пероральной фармацевтической композиции, которая предотвращает изменения в уровне высвобождения лекарственного средства из препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего полиэтиленоксид. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предотвращения изменений в уровне высвобождения лекарственного средства из препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего полиэтиленоксид.

Предпосылки создания изобретения

В фармацевтической области разработаны различные препараты с пролонгированным высвобождением, причем высвобождение лекарственного средства из такого препарата представляет собой важный фактор в области разработки препаратов с точки зрения всасывания лекарственного средства in vivo в случае его перорального приема пациентом. Важной задачей является добиться стабильного высвобождения лекарственного средства из препарата, так чтобы его профиль высвобождения был устойчивым при наличии небольших изменений с момента изготовления фармацевтического препарата в ходе его транспортировки, хранения и перорального употребления пациентом.

В настоящее время разработаны различные препараты с пролонгированным высвобождением в результате работ исследователей, связанных с создателями настоящего изобретения. Нет необходимости говорить о том, что, как и основное средство в препаратах с пролонгированным высвобождением (WO 94/06414), полимерное вещество, образующее гидрогель в качестве основы, в частности, также должно быть стабильным с тем, чтобы поддерживать нужный уровень высвобождения лекарственного средства.

Полиэтиленоксид может быть указан в качестве полимерного вещества, которое образует гидрогель. Указанное вещество является водорастворимой термопластичной смолой, имеющей вид белого порошка или гранул, которую получают при полимеризации этиленоксида и которая имеет молекулярную массу от нескольких сотен тысяч до нескольких миллионов. Известно, что в связи с чрезвычайной вязкостью во влажном состоянии препараты с пролонгированным высвобождением, содержащие указанное вещество, демонстрируют хороший профиль высвобождения лекарственного вещества в пищеварительном тракте. Несмотря на то, что известно, что скорость эрозии полимерного вещества или матрицы, приготовленной с использованием указанного вещества, оказывает существенное влияние на скорость высвобождения лекарственного вещества, факторы, воздействующие на стабильность полиэтиленоксида, используемого в качестве основы для препарата с пролонгированным высвобождением, в особенности факторы, которые воздействует на профиль высвобождения лекарственного вещества, до сих пор неизвестны.

Авторы настоящего изобретения провели исследования с использованием полиэтиленоксида в качестве основы для препаратов с пролонгированным высвобождением и обнаружили, что эрозия матрицы, полученной с использованием полиэтиленоксида, ускоряется в том случае, когда препарат хранится на свету. В результате скорость высвобождения лекарственного средства увеличивается с течением времени, а следовательно, изменяется профиль высвобождения лекарственного средства, и желательно предотвратить появление указанных явлений.

Раскрытие настоящего изобретения

Целью настоящего изобретения является создание стабильного препарата, который не проявляет изменений в профиле высвобождения лекарственного средства из препаратов пролонгированного высвобождения матричного типа, содержащих полиэтиленоксид, при хранении в условиях воздействия света. Кроме того, целью настоящего изобретения является разработка способа получения стабильного препарата, у которого не отмечается изменений в профиле высвобождения лекарственного вещества из препаратов пролонгированного действия матричного типа, содержащих полиэтиленоксид. Другим объектом настоящего изобретения является разработка способа, с помощью которого возможно предотвратить изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества из препаратов пролонгированного действия матричного типа, содержащих лекарственное вещество и полиэтиленоксид, при хранении в условиях воздействия света.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и обнаружили, что изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества можно предотвратить при хранении даже в условиях воздействия света, если добавлять желтый оксид железа (III) или красный оксид железа (III), которые используются в качестве красителя в числе применяемых фармацевтических добавок, при физическом смешивании в количестве 10 мас.%, что представляет избыточное количество красителя (указанное количество очень мало и составляет менее 0,1 мас. %), в сочетании с лекарственным веществом и полиэтиленоксидом при получении препаратов пролонгированного действия матричного типа, содержащих полиэтиленоксид, с последующим прессованием в таблетки. Авторы настоящего изобретения провели дальнейшие исследования с получением результатов, которые и стали предметом настоящего изобретения, указывающих на то, что предотвратить изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества из препарата посредством добавления желтого оксида железа (III) или красного оксида железа (III) можно не только при использовании физического смешивания, но также в случае нанесения на таблетку покрытия. Был выяснен механизм действия, предотвращающий изменения в высвобождении при добавлении желтого оксида железа (III) или красного оксида железа (III), при этом было показано, что указанный механизм не является простым предотвращением разложения полиэтиленоксида при воздействии света. Так, авторы настоящего изобретения обнаружили, что оксид титана, поглощающий свет при длине волны не более чем 400 нм (УФ) и отражающий свет с длиной волны не менее чем 400 нм, или медицинский уголь, поглощающий свет при всех длинах волн (широкий спектр), не позволяют добиться снижения изменения в уровне высвобождения лекарственного средства из таблетки матричного типа, состоящей из полиэтиленоксида и полиэтиленгликоля, даже если их добавляли при физическом смешивании в количестве 10% от массы таблетки. Следовало полагать, что можно добиться стабильности по отношению к воздействию света, если блокировать длину волны (цвет), которая влияет на стабильность полиэтиленоксида. И более того, нельзя даже снизить изменения в профиле элюции из таблетки, если блокировать весь видимый свет путем отражения или путем поглощения.

Считалось, что причиной тому является отсутствие специальной длины волны, усиливающей воздействие на стабильность под воздействием света в видимом диапазоне спектра, поскольку водный раствор полиэтиленоксида не имеет цвета и прозрачен, так что нет какой-то особой длины волны, которая оказывала бы влияние на стабильность в видимом диапазоне спектра. Следует отметить также, что даже если бы существовала особая длина волны, оказывающая влияние на стабильность в видимом диапазоне, тогда следовало бы ожидать, что выбор добавки, отражающей весь видимый свет (белый цвет), или добавки, поглощающей весь видимый цвет (черный цвет), позволил бы создать стабильный препарат без изменений в профиле высвобождения лекарственного средства.

В противоположность этому получили неожиданный результат. В этой связи, хотя неизвестен (неизвестны) фактор(ы), влияющий(е) на изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества, иной(ые), чем свет, полученные результаты позволяют предположить, что добавление определенного количества желтого оксида железа (III) или красного оксида железа (III) в препарат с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащий по меньшей мере полиэтиленоксид, введенный при создании композиции путем физического смешивания или путем нанесения на таблетку, позволяет эффективно бороться с факторами, изменяющими профиль высвобождения лекарственного вещества. Соответственно, настоящее изобретение относится к 1) стабильной фармацевтической композиции для перорального применения, которая включает лекарственное вещество, гидрофильную основу и полиэтиленоксид и которая представляет собой препарат с пролонгированным высвобождением матричного типа, отличающийся тем, что он включает желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего лекарственное вещество, гидрофильную основу и полиэтиленоксид.

Кроме того, настоящее изобретение относится к 2) стабильной фармацевтической композиции для перорального применения в соответствии с указанным выше п.1), отличающейся тем, что количество добавляемого желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) составляет не менее чем 0,3 мас.% от веса таблетки. Настоящее изобретение также относится к 3) стабильной фармацевтической композиции для перорального применения в соответствии с указанными выше пп.1) или 2), отличающейся тем, что количество добавляемого желтого оксида железа (III) составляет от 1 до 20 мас.% от веса препарата. Кроме того, настоящее изобретение относится к 4) стабильной фармацевтической композиции для перорального применения в соответствии с указанным выше пп.1) или 2), отличающейся тем, что количество добавляемого красного оксида железа (III) составляет от 5 до 20 мас. % от общего веса препарата. Настоящее изобретение относится к 5) способу получения стабильной фармацевтической композиции для перорального применения, включающему добавление желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, состоящего из лекарственного вещества, гидрофильной основы и полиэтиленоксида. Кроме того, настоящее изобретение относится к 6) способу получения стабильной фармацевтической композиции для перорального применения по указанному выше в 5), отличающемуся тем, что желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) добавляют в препарат по меньшей мере с помощью одного средства, выбранного из группы, состоящей из нанесения пленочного покрытия, гранулирования и смешивания. Кроме того, настоящее изобретение относится к 7) способу получения стабильной фармацевтической композиции для перорального применения по указанным выше 5) или 6), отличающемуся тем, что количество добавляемого желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) составляет не менее чем 0,3 мас.% от веса таблетки. Настоящее изобретение также относится к 8) способу предотвращения изменения профиля высвобождения лекарственного средства посредством добавления желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего лекарственное вещество, гидрофильную основу и полиэтиленоксид. Далее, настоящее изобретение относится к 9) применению желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III) в количестве, эффективном для стабилизации препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего лекарственное средство, гидрофильную основу и полиэтиленоксид, для предотвращения изменений в профиле высвобождения лекарственного вещества.

Термин "матричный препарат" означает препарат, который содержит полиэтиленоксид в качестве основы препарата с пролонгированным высвобождением, причем лекарственное вещество и гидрофильная основа диспергированы в указанном полиэтиленоксиде.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения в отношении лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, главное, чтобы это было лекарственное средство, которое применяется в препаратах с пролонгированным высвобождением и содержит полиэтиленоксид в качестве одного из основных компонентов. В числе таких средств могут быть указаны противовоспалительные, жаропонижающие, спазмолитические средства или анальгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак натрий, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилскополамина бромид, морфин, этомидолин, пентазоцин, кальцийфенопрофен, напроксен, целексиб, вальдекоксиб и торамадол, противоревматические средства, такие как этодолак, противотуберкулезные средства, такие как изониазид и этамбутола гидрохлорид, сердечно-сосудистые лекарственные средства, такие как изосорбида динитрат, нитроглицерин, нифедипин, барнидипина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, дипиридамол, амринон, инденолола гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидина нитрат, резерпин, амосулалола гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пилокарпин и талцетин, противопсихотические средства, такие как хлорпромазина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперона гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, милнаципран, перокситин, рисперидон и натрийвалпроат, противорвотные средства, такие как метоклопрамид, рамосетрона гидрохлорид, гранисетрона гидрохлорид, ондансетрона гидрохлорид и азасетрона гидрохлорид, антигистаминные средства, такие как хлорфенирамина малеат и дифенгидрамина гидрохлорид, витамины, такие как тиамина нитрат, токоферола ацетат, цикотиамин, пиридоксальфосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота и никотинамид, противоподагрические средства, такие как аллопуринол, колхицин и пробенецид, лекарственные средства, применяемые при болезни Паркинсона, такие как леводопа и селегилин, седативные и гипнотические средства, такие как амобарбитал, бромвалерилмочевина, мидазолам и хлоралгидрат, противоопухолевые средства, такие как фторурацил, кармофур, акларубицина гидрохлорид, циклофосфамид и тиотепа, противоаллергические средства, такие как псевдоэфедрин и терфенадин, противоотечные средства, такие как фенилпропаноламин и эфедорин, средства, применяемые при сахарном диабете, такие как ацетогексамид, инсулин, толбутамид, десмопрессин и глипизид, диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид и триамтерен, бронходилататоры, такие как аминофиллин, формотерола фумарат и теофиллин, противокашлевые средства, такие как кодеина фосфат, носкапин, димеморфана фосфат и декстрометорфан, противоаритмические средства, такие как хинидина нитрат, дигитоксин, пропафенона гидрохлорид и прокаинамид, местные анестетики, такие как этиламинобензоат, лидокаин и дибукаина гидрохлорид, противосудорожные средства, такие как фенитоин, этосуксимид и примидон, синтетические глюкокортикоиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и бетаметазон, противоязвенные средства, такие как фамотидин, ранитидина гидрохлорид, циметидин, сукралфат, сульпирид, тепренон, плаунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфасалазин, омепразол и лансопразол, лекарственные средства, воздействующие на центральную нервную систему, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприда гидрохлорид, бифемелана гидрохлорид и пантотенат кальция, средства, применяемые для борьбы с гиперлипопротеинемией, такие как натрий правастатин, симвастатин, ловастатин и аторвастатин, антибиотики, такие как ампициллина гидрохлорид, фталилсульфацетамид, цефотетан и иозамицин, лекарственные средства, применяемые при доброкачественной гипертрофии предстательной железы, такие как тамсулозина гидрохлорид, доксазозина мезилат и теразозина гидрохлорид, средства, вызывающие сокращение матки, такие как пранлукаст, зафирлукаст, албутерол, амброксол, будезонид и репротерол, средства, улучшающие периферическое кровообращение, представляющие производные простагландина I, такие как натрий берапрост, антикоагулянты, гипотензивные средства, средства, применяемые при лечении сердечной недостаточности, средства, применяемые при лечении различных осложнений диабета, терапевтические средства, используемые в случае пептической язвы, терапевтические средства, используемые в случае кожных изъязвлений, средства, применяемые при лечении гиперлипемии, токолитики и др. Указанные средства могут использоваться в виде своей свободной формы или в виде фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, в рамках настоящего изобретения может использоваться одно средство или сочетание двух или более лекарственных средств.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения относительно соотношений, в которых добавляются лекарственные средства, используемые согласно настоящему изобретению, главное, чтобы указанное количество соответствовало нормально используемому в фармакологии количеству для лечения или профилактики, однако предпочтительно оно составляет 85 мас.% или меньше, предпочтительно 80 мас.% или меньше или представляет собой полностью весь препарат.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения относительно полиэтиленоксида, используемого в настоящем изобретении, главное, чтобы он мог контролировать высвобождение лекарственного средства из препарата. Примеры указанного полиэтиленоксида (также называемого ниже как ПЭО) включают POLYOX WSR-303 (средневязкостная молекулярная масса 7000000, вязкость 7500-10000 спуаз (сантипуаз: 1% водный раствор при 25^oС)), коагулянт POLYOX WSR (средневязкостная молекулярная масса 5000000, вязкость 5500-7500 спуаз (1% водный раствор при 25^oС)), POLYOX WSR-301 (средневязкостная молекулярная масса 4000000, вязкость 1650-5500 спуаз (1% водный раствор при 25^oС)) и POLYOX WSR N-60K (средневязкостная молекулярная масса 2000000, вязкость 2000-4000 спуаз (2% водный раствор при 25^oС)) (все препараты произведены компанией Union Carbide), ALKOX E-75 (средневязкостная молекулярная масса 2000000-2500000, вязкость 40-70 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)), ALKOX Е-100 (средневязкостная молекулярная масса 2500000-3000000, вязкость 90-110 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)), ALKOX E-130 (средневязкостная молекулярная масса 3000000-3500000, вязкость 130-140 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)), ALKOX Е-160 (средневязкостная молекулярная масса 3600000-4000000, вязкость 150-160 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)) и ALKOX Е-240 (средневязкостная молекулярная масса 4000000-5000000, вязкость 200-240 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)), (все препараты произведены компанией Miesei Kagaku (Chemical)), ПЭО-8 (средневязкостная молекулярная масса 1700000-2200000, вязкость 20-70 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)), ПЭО-15 (средневязкостная молекулярная масса 3300000-3800000, вязкость 130-250 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)) и ПЭО-18 (средневязкостная молекулярная масса 4300000-4800000, вязкость 250-480 спуаз (0,5% водный раствор при 25^oС)), (все препараты произведены компанией Seitetsu Kagaku (Chemical Industry) Co., Ltd) и др. Кроме того, ПЭО, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно имеет высокую вязкость во время желирования или обладает высокой средневязкой молекулярной массой. Предпочтительно, например, указанный ПЭО имеет вязкость 2000 спуаз или выше в виде водного 2% раствора (25^oС) или обладает средневязкой молекулярной массой 2000000 или выше. В качестве ПЭО согласно настоящему изобретению может использоваться один ПЭО или сочетание двух или более соединений с разными значениями молекулярного веса, качества и др.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения в отношении пропорции добавляемого полиэтиленгликоля согласно настоящему изобретению, главное, чтобы это было то количество, при котором обычно удается контролировать высвобождение лекарственного средства из препарата. Однако предпочтительно используют от 10 до 95 мас.% от массы всего препарата или от 15 до 90 мас.% от массы всего препарата. Количество добавляемого ПЭО предпочтительно составляет 70 мг или более, предпочтительно 100 мг или более на единицу препарата.

Фармацевтическая композиция для перорального применения согласно настоящему изобретению представляет собой препарат с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащий лекарственное средство, гидрофильную основу и полиэтиленоксид, в который добавляют желтый оксида железа (III) и/или красный оксида железа (III). Механизм действия указанного препарата обсуждался в публикации международной заявки WO 94/06414. Поскольку указанный препарат поглощает воду, когда попадает в верхний отдел пищеварительного тракта, при этом практически полностью превращаясь в гель (не менее чем 70%, предпочтительно не менее чем 80%), и затем продвигается в нижнюю часть пищеварительного тракта, поверхность препарата начинает подвергаться эрозии, сопровождающейся высвобождением лекарственного вещества и дальнейшей эрозией, так что лекарственное средство постоянно и равномерно высвобождается и поглощается. В результате достигается длительное высвобождение, даже если в толстой кишке мало воды.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения относительно гидрофильной основы, главное, чтобы она растворялось прежде чем используемый в настоящем изобретении полиэтиленоксид образует гель. Количество воды, необходимое для растворения 1 г указанной гидрофильной основы, предпочтительно составляет 5 мл или менее (при 205^oС), более предпочтительно 4 мл или менее (при той же температуре). Примеры указанной гидрофильной основы включают водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль (например, Макрогол 400, Макрогол 1500, Макрогол 4000, Макрогол 6000 и Макрогол 20000 (все указанные препараты произведены компанией Nihon Yushi)) и поливинилпирролидон (например, PVP K30 (BASF)), сахарные спирты, такие как D-сорбит и ксилит, сахариды, такие как сахароза, мальтоза, лактулоза, D-фруктоза, декстран (например, Декстран 40), а также глюкоза, поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло (например, Кремофорг RH40 (BASF) HCO-40, НСО-60 (Nikko Chemicals), полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль (например, Плуроник F68 (Asahi Denka) и др.) или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и высших жирных кислот (такие как Твин 80 (Kanto Kagaku (Chemical)) и др.), соли, такие как хлорид натрия и хлорид магния, органические кислоты, такие как лимонная кислота и винная кислота, аминокислоты, такие как глицин, -аланин, лизина гидрохлорид, и аминосахариды, такие как меглумин, и др. Предпочтительны полиэтиленгликоль, сахароза и поливинилпирролидон, и еще более предпочтителен полиэтиленгликоль (особенно Макрогол 6000). Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением может использоваться одна гидрофильная основа или сочетание двух или более гидрофильных основ.

При добавлении гидрофильной основы согласно настоящему изобретению указанную гидрофильную основу вносят предпочтительно в количестве от 5 до 80 мас.% от всего препарата, в особенности от 5 до 60 мас.% от всего препарата.

Используемые согласно настоящему изобретению желтый оксида железа (III) и/или красный оксида железа (III) могут вводиться отдельно и в сочетании.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения относительно соотношения, в котором вводят желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) согласно настоящему изобретению, главное, чтобы указанное количество могло стабилизировать препарат с пролонгированным высвобождением матричного типа и снижать изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества. Указанное соотношение варьирует в зависимости от типа вещества и от способа добавления, однако предпочтительно составляет от 1 до 20 мас.%, особенно от 3 до 15 мас.%, в случае физического смешивания в матрице, от массы препарата. Например, в том, что касается красного оксида железа (III), его вносят предпочтительно от 5 до 20 мас.%. Желтый оксид железа (III) вносят предпочтительно в количестве от 1 до 20 мас.%, особенно от 3 до 10 мас.% от массы препарата. При использовании для нанесения пленочного покрытия указанное покрытие составляет предпочтительно от 0,3 до 2%, особенно от 0,5 до 1,5% от массы таблетки. Концентрация желтого оксида железа (III) или красного оксида железа (III) в пленочной оболочке составляет предпочтительно от 5 до 50%, более предпочтительно от 10 до 20%.

Используемый в контексте настоящего описания термин "физическое смешивание в матрице" означает способ, с помощью которого, например, лекарственное средство, полиэтиленоксид и желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) равномерно диспергируют, в результате чего лекарственное средство и желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) равномерно диспергируются в ПЭО как в базовой основе препарата с пролонгированным высвобождением. Кроме того, термин "пленочное покрытие" означает, что, например, оксид железа растворяют или суспендируют в водорастворимом полимерном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и др. и затем указанный раствор наносят в виде тонкой пленки на отдельно приготовленную таблетку. Желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) согласно настоящему изобретению может находиться в любом месте препарата. Так, например, он может содержаться в пленке в случае нанесения пленочного покрытия, в гранулах при использовании процесса гранулирования или в самой матрице (например, вокруг полиэтиленоксида).

Отсутствуют какие-либо особые ограничения относительно способа снижения изменений в уровне высвобождения лекарственного вещества из фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей полиэтиленоксид согласно настоящему изобретению, существенно, чтобы был добавлен желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III). В качестве примера можно указать нанесение пленочного покрытия, гранулирование, перемешивание и др. Указанные способы могут использоваться отдельно или при объединении двух или более способов.

В фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут быть внесены при необходимости другие добавки, которые являются фармацевтически приемлемыми. Так например, при необходимости могут быть внесены один наполнитель или сочетание двух или более наполнителей, таких как лактоза, маннит, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза и др., связующие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь и др., средства, способствующие набуханию, такие как карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза и др. , смазывающие агенты, такие как стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат магния, тальк, метасиликоалюминат магния, вторичный фосфат кальция, безводный вторичный фосфат кальция и др., флюидизаторы, такие как гидрат диоксида силикона, легкий кремневый ангидрид, сухой гель гидроксида алюминия и др., красители, такие как желтый оксид железа (III), оксид железа и др. , поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и др., средства, используемые для нанесения покрытия, такие как зеин, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и др., корригенты, такие как 1-ментол, ментоловое масло, фенхелевое масло и др. , консерванты, такие как сорбат натрия, сорбат калия, метилпарабензоат, этилпарабензоат и др., буферы, такие как лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота и их соли, глютаминовая кислота, глютамин, глицин, аспарагиновая кислота, аланин, аргинин и их соли, оксид магния, оксид цинка, гидроксид магния, фосфорная кислота, борная кислота, ее соли и др.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения относительно способа получения фармацевтических препаратов, включающих фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, существенно, чтобы указанный способ обычно применялся для получения препаратов гидрогелей. Так например, может использоваться метод таблетирования, при котором желтый оксид железа (III) и/или красный оксид железа (III) и при необходимости другие добавки, такие как гидрофильная основа и др., смешивают с лекарственным веществом и ПЭО и затем полученную смесь формуют под давлением; прессование капсул при наполнении; формование экструзией или формование инъекцией, при которых смесь расплавляют и отверждают. Кроме того, после формования может быть нанесено покрытие, обычное сахарное покрытие и пленочное покрытие, если необходимо. Возможно также заполнение капсул продуктом после формования.

Наилучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение ниже пояснено более подробно со ссылками на сравнительные примеры, примеры и примеры испытаний; однако указанные примеры не следует трактовать как ограничивающие настоящее изобретение.

Сравнительные примеры

Полиэтиленоксид (Polyox WSR303) - 150 мас.ч.

Макрогол 6000 - 30 мас.ч.

Полиэтиленоксид и Макрогол 6000 перемешивают с помощью ступки с пестиком и получают таблетки с помощью маслоотжимного пресса при давлении таблетирования 1 тонна/штамп с получением непокрытых таблеток диаметром 8 мм и с массой одной таблетки 180 мг.

Пример 1

Полиэтиленоксид (Polyox WSR303) - 150 мас.ч.

Макрогол 6000 - 30 мас.ч.

Полиэтиленоксид и Макрогол 6000 перемешивают в ступке с пестиком и получают таблетки с помощью маслоотжимного пресса при давлении таблетирования 1 тонна/штамп с получением таблеток диаметром 8 мм и с весом 1 таблетки 180 мг.

8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (TC-5R) и 1,5 г Макрогол 6000 растворяют в 88,5 г очищенной воды и затем диспергируют в ней 2,0 г желтого оксида железа (III) с получением жидкости для нанесения покрытия. На полученные ранее непокрытые таблетки наносят 3% указанного раствора в расчете на вес таблетки с помощью устройства для нанесения пленочного покрытия (HCT-mini, Freund Sangyo) с получением таблеток согласно настоящему изобретению.

Пример 2

На непокрытые таблетки, полученные в примере 1, наносят пленочное покрытие с использованием следующего раствора для нанесения покрытия:

8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (TC-5R) и 1,5 г Макрогол 6000 растворяют в 88,5 г очищенной воды и затем диспергируют в ней 2,0 г красного оксида железа (III) с получением жидкости для нанесения покрытия. На полученные ранее непокрытые таблетки наносят 3% указанного раствора в расчете на вес таблетки с помощью устройства для нанесения пленочного покрытия (HCT-mini, Freund Sangyo) с получением таблеток согласно настоящему изобретению.

Пример 3

На непокрытые таблетки, полученные в примере 1, наносят пленочное покрытие с использованием следующего раствора для нанесения покрытия:

8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (TC-5R) и 1,5 г Макрогол 6000 растворяют в 88,5 г очищенной воды и затем диспергируют в ней 2,0 г желтого оксида железа и 0,5 г оксида титана с получением жидкости для нанесения покрытия. На полученные ранее непокрытые таблетки наносят 3% указанного раствора в расчете на вес таблетки с помощью устройства для нанесения пленочного покрытия (HCT-mini, Freund Sangyo) с получением таблеток согласно настоящему изобретению.

Пример 4

На непокрытые таблетки, полученные в примере 1, наносят пленочное покрытие с использованием следующего раствора для нанесения покрытия:

8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (TC-5R) и 1,5 г Макрогол 6000 растворяют в 88,5 г очищенной воды и затем диспергируют в ней 2,0 г красного оксида железа (III) и 0,5 г оксида титана с получением жидкости для нанесения покрытия. На полученные ранее непокрытые таблетки наносят 3% указанного раствора в расчете на вес таблетки с помощью устройства для нанесения пленочного покрытия (HCT-mini, Freund Sangyo) с получением таблеток согласно настоящему изобретению.

Пример 5

Полиэтиленоксид (Polyox WSR303) - 150 мас.ч.

Макрогол 6000 - 30 мас.ч.

Красный оксид железа (III) - 20 мас.ч.

Полиэтиленоксид, Макрогол 6000 и красный пигмент оксида железа перемешивают в ступке с пестиком и затем получают таблетки с помощью маслоотжимного пресса при давлении таблетирования 1 тонна/штамп с образованием таблеток согласно настоящему изобретению диаметром 8 мм и с весом 1 таблетки 200 мг.

Пример 6

Полиэтиленоксид (Polyox WSR303) - 150 мас.ч.

Макрогол 6000 - 30 мас.ч.

Желтый оксид железа (III) - 20 мас.ч.

Полиэтиленоксид, Макрогол 6000 и желтый пигмент оксид железа перемешивают в ступке с пестиком и затем получают таблетки с использованием маслоотжимного пресса при давлении таблетирования 1 тонна/штамп с образованием таблеток согласно настоящему изобретению диаметром 8 мм и с весом таблетки 200 мг.

Пример 7

Полиэтиленоксид (Polyox WSR303) - 150 мас.ч.

Макрогол 6000 - 30 мас.ч.

Желтый оксид железа (III) - 9,5 мас.ч.

Полиэтиленоксид, Макрогол 6000 и желтый оксид железа (III) перемешивают в ступке с пестиком и затем получают таблетки с использованием маслоотжимного пресса при давлении таблетирования 1 тонна/штамп с образованием таблеток согласно настоящему изобретению диаметром 8 мм и с весом таблетки 189,5 мг.

Тест-пример (стабильность при хранении в условиях воздействия света)

Таблетки, полученные в сравнительном примере и примерах 1-7, помещают в пластиковую чашку и выставляют на свет. Влияние освещения изучают при воздействии света в течение 8 недель в соответствии с процедурой 1 руководства ICH (D65, который является международным стандартом для исследования влияния внешнего света по правилам ISO 10977), так чтобы общая интенсивность освещения составляла 1200000 люксчас. Ниже описан эксперимент, который был проведен с использованием таблеток, подвергавшихся воздействию света, и таблеток, которые хранились в течение того же самого времени, но в условиях затенения.

Эксперимент по определению эрозии матрицы

Указанный эксперимент был проведен в соответствии с методом No. 2 Японской фармакопеи (Japan Pharmacopoeia Dissolution Experimental Methods, Method No. 2 (Paddle Method)) в лопастном смесителе со скоростью 200 об/мин с использованием 500 мл очищенной воды в качестве опытного раствора. Через шесть часов после начала эксперимента таблетки вынимают из колбы и сушат в течение 4 дней в сушилке при 40^oС для испарения воды из матрицы таблетки. Процент эрозии матрицы вычисляют как разницу между исходным весом таблетки и ее сухим весом с использованием уравнения (I) (таблица 1).

Процент эрозии матрицы = (исходный вес-сухой вес)/исходный вес100 (уравнение I)

Результаты и обсуждение

В соответствии с данными таблицы 1 можно ожидать, что скорость высвобождения лекарственного средства в сравнительном примере, в котором препарат не содержит желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III), ускоряется при воздействии света, поскольку процент эрозии матрицы увеличивается. Процент эрозии матрицы характеризуется тем же уровнем, что и в случае хранения при защите от воздействия света с помощью пленочного покрытия, содержащего желтый оксид железа (III) или красный оксид железа (III). Кроме того, предотвращается ускорение (в процентах) эрозии матрицы, причем особенно заметные результаты были получены при добавлении желтого пигмента оксида железа в случае проведения физического перемешивания с желтым оксидом железа (III) или красным оксидом железа (III). Следовательно, приведенные результаты указывают на то, что фармацевтическая композиция для перорального применения согласно настоящему изобретению, в которую добавляют желтый оксид железа (III) или красный оксид железа (III), представляет стабильный препарат, который не демонстрирует изменений в профиле высвобождения лекарственного вещества при хранении даже в условиях воздействия света.

Промышленная применимость

Фармацевтическая композиция для перорального применения и способ получения указанной композиции согласно настоящему изобретению представляют соответственно стабильный препарат и способ получения такого стабильного препарата, в случае которых отсутствуют изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества из препаратов с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащих полиэтиленоксид, при хранении даже в условиях воздействия света.

Фармацевтическая композиция для перорального применения представляет стабильную фармацевтическую композицию для перорального применения, получаемую при добавлении посредством нанесения покрытия или физического перемешивания желтого оксида железа (III) и/или красного оксида железа (III), в результате чего удается избежать изменений в профиле высвобождения лекарственного вещества. Способ стабилизации посредством перемешивания упрощает проведение данной стадии производственных процессов, поскольку указанные выше вещества могут добавляться при гранулировании вместе с полиэтиленоксидом и добавками.

Кроме того, способ согласно настоящему изобретению предоставляет способ, способный предотвратить изменения в профиле высвобождения лекарственного вещества из препарата с пролонгированным высвобождением матричного типа, содержащего лекарственное вещество, гидрофильную основу и полиэтиленоксид.

В этой связи ожидается, что в результате стабилизации препаратов с пролонгированным высвобождением срок хранения продукта может быть увеличен и может быть повышено его качество.