применение замещенных аминометил-хроманов для предотвращения дегенерации и для ускорения регенерации нервных клеток

Формула изобретения

1. Применение замещенных аминометил-хроманов формулы 1

в которой R¹ является водородом;

R² является водородом, гидроксилом или радикалом формулы -ОСН₃, -ОCH₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂ или -ОСН₂С(СН₃)₂-СL или R¹ и R² вместе образуют радикал формулы

R³ является циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, циклооктилом или о-бензосульфимидилом;

n выбирают из 1, 2, 3, 4 или 5,

а также их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для уменьшения экспрессии глиального фибриллярного кислого белка.

2. Применение замещенных аминометил-хроманов формулы 1 по п.1, у которых n = 3, 4 или 5 и R³ = о-бензосульфимидил.

3. Применение замещенных аминометил-хроманов формулы 1 по п.1 или 2, у которых R¹ является водородом, R² является водородом или радикалом формулы –ОСН₃, -ОСН(СН₃)₂ или -ОСН₂С(СН₃)₂-СL или R¹ и R² вместе образуют радикал формулы

R³ является о-бензосульфимидилом, n равно 4.

4. Применение замещенных амнометил-хроманов формулы 1 по п.1, у которых R¹ является водородом, R² является водородом, -ОСН₃ или -ОСН(СН₃)₂ или R¹ и R² вместе образуют радикал формулы

R³ является циклогексилом или циклогептилом, n равно 1.

5. Применение замещенных аминометил-хроманов формулы 1 по п.4, у которых R¹ является водородом, R² является водородом или -ОСН₃, R³ является циклогептилом, n равно 1.

6. Применение замещенных аминометил-хроманов формулы 1 по п.1, у которых R¹ и R² являются водородом, R³ является о-бензосульфимидилом, n равно 4.

7. Применение замещенных аминометил-хроманов формулы 1 по одному из пп.1-6, которые имеются в виде (-)энантиомера.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению замещенных аминометил-хроманов при получении лекарственных средств, которые используют для предотвращения дегенерации нервных клеток (нейродегенерации) и для ускорения регенерации нервных клеток (нейрорегенерации) в пост-острой фазе церебральных поражений или при хронических заболеваниях нервной системы.

Нервная система млекопитающих в основном состоит из двух различных классов клеток: а) нервных клеток (нейронов) и б) глиальных клеток, которые подразделяют на олигодендроцитомы, шванновские клетки, микроглиальные клетки и астроцитомы.

После каждого нарушения интеграции нервной системы астроцитомы реагируют стереотипным образом, который называют реактивным астроглиозом. Эта глиальная реакция может быть вызвана рядом различных поражений или заболеваний, например хирургическим вмешательством, травматологическими, иммунологическими, химическими или ишемическими поражениями или неврологическими заболеваниями, например болезнью Альцгеймера или Паркинсона. Реактивный глиоз определяют через пролиферацию и гипертрофию клеточных тел и цитоплазматических отростков астроцитом. При этой реакции астроцитом усиливается экспрессия астроцитомных удельных составляющих клеточного скелета, глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). Во время следующих фаз GFAP представляет собой основную составляющую глиальных рубцовых тканей, которую получают путем глиальной реакции. Теперь усиленная экспрессия GFAP является единственной консистентной маркировкой реактивного глиоза.

Образование и стойкость глиальных рубцовых тканей является основным препятствием для регенерации нервных клеток, так как останавливает образование и рост нейронных отростков как in vitro, так и in vivo (Reier and Houle, in Advances in Neurology, Vol.47: Functional Recovery in Neurological Diseases, Raven Press, New York (1988), Seite 87-138). Поэтому ингибирование образования глиальных тканей при терапевтическом лечении различной дегенерации нервных клеток и неврологических заболеваний может являться новым терапевтическим принципом.

В настоящее время неожиданно было найдено, что аминометилхроманы могут уменьшать экспрессию GFAP. Опыты проводились на животных, у которых средние церебральные артерии (МСА) были перекрыты и которые использовали в виде моделей, пораженных параличом. Эти опыты показали, что аминометилхроманы in vivo могут снижать образование глиальных рубцовых тканей и вместе с тем могут иметь терапевтический эффект при лечении нейродегенеративных заболеваний, которые характеризуют через образование глиальных рубцовых тканей или через реактивный глиоз, например болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или повреждения и/или заболевания спинного мозга.

В европейских патентах ЕР А-0 352 613, ЕР А-0 540 914 и ЕР А-0 749 970 описаны производные аминометил-хроманов, которые являются подходящими для профилактики, нейропротекции и лечения церебральных инфарктов (церебральной апоплексии), например паралича и церебральной ишемии.

При этом терапевтическая эффективность вышеназванных соединений базируется на нейропротекции в острой фазе течения болезни. Острые последствия церебральной ишемии, например, после паралича уменьшаются вследствие применения нейропротективных лекарственных средств, которые содержат описанные аминометилхроманы в качестве фармакологических активных составляющих.

В противоположность этому задача предложенного изобретения состоит в получении регенерирующих активных веществ, которые являются подходящими при лечении постострой фазы церебральных нарушений или при лечении различных хронических заболеваний нервной системы.

Согласно изобретению данная задача решается применением замещенных аминометил-хроманов нижеследующей формулы (I)



в которой R¹ является водородом;

R² является водородом, гидрокси или радикалом формулы -ОСН₃, ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂ или -ОСН₂С(СН₃)₂-Сl или

R¹ и R² вместе образуют радикал формулы



R³ является циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, циклооктилом или нижеследующим радикалом в виде о-бензосульфимидила:



n выбирают из 1, 2, 3, 4 или 5,

а также их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей при получении медикаментов для лечения нейродегенеративных заболеваний и ускорения регенерации нервных клеток.

Принцип получения предложенных аминометил-хроманов известен из европейских патентов ЕР А-0 352613, ЕР А-0 540 914 или ЕР А-0 749 970.

В рамках предложенного изобретения соединения могут быть представлены в различных стереоизомерных формах, то есть в виде их (+) или (-) энантиомеров или в виде их смеси (рацематов). Расщепление рацематов в энантиомерных формах проводят согласно соответствующей специальной литературе. Предпочтительным соединением является (-) энантиомер соединения формулы (I), в которой R¹ и R²=водород, R³=о-бензосульфимидил и n=4.

В рамках предложенного изобретения также возможно использование физиологически приемлемых солей. Физиологически приемлемыми солями замещенных 2-аминометил-хроманов могут являться соли предложенных соединений подходящих органических и неорганических кислот, предпочтительно минеральных кислот, карбоновых кислот или сульфоновых кислот. Наиболее предпочтительными являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Соединения общей формулы (I), а также полученные из этих соединений фармацевтические препаративные формы могут быть использованы при постостром терапевтическом лечении разнообразных неврологических заболеваний, при которых разные типы клеток нервной системы являются дегенерированными и/или поврежденными вследствие нервных заболеваний, или вмешательств, или предрасположенности. Применение соединений общей формулы (I) предпочтительно при лечении последствий заболеваний, при которых повреждение клеток нервной системы возникает вследствие хирургических вмешательств, инфекций, предрасположенности относительно токсических агентов, опухолей, недостатка питания или метаболических заболеваний. Кроме этого, использование соединений общей формулы (I) возможно при лечении последствий таких заболеваний, например болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, злоупотребления лекарствами или наркомании (алкоголь, кокаин, героин, амфетамин или подобные), заболеваний и/или поражений спинного мозга, дистрофии или дегенерации невральной сетчатки (ретинопатии) и периферийной невропатии, например диабетической невропатии, и/или периферийной невропатии, индуцированной токсинами. Также возможно использование соединений общей формулы (I) в сочетании с хирургическими имплантациями тканей и/или протезов при лечении болезни Альцгеймера или других неврологических заболеваний и/или поражений, при которых показана имплантация.

В рамках данного изобретения предпочтительными являются соединения общей формулы (I),

в которой R¹ является водородом;

R² является водородом, гидрокси или радикалом формулы -ОСН₃, ОСН(СН₃)₂ или -ОСН₂С(СН₃)₂-Сl или

R¹ и R² вместе образуют радикал формулы



R³ является о-бензосульфимидилом;

n равно 3 или 4;

и аминометилхроманы общей формулы (I),

в которой R¹ является водородом

R² является водородом, гидрокси или радикалом формулы -ОСН₃ или

ОСН(СН₃)₂, или

R¹ и R² вместе образуют радикал формулы



n равно 1,

R³ является циклогексилом или циклогептилом.

Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ является водородом;

R² является водородом или радикалом формулы -ОСН₃, -ОСН(СН₃)₂ или ОСН₂С(СН₃)₂-Сl или

R¹ и R² вместе образуют радикал формулы



R³ является о-бензосульфимидилом;

n равно 4;

и аминометилхроманы общей формулы (I),

в которой R¹ является водородом;

R² является водородом или -ОСН₃;

n равно 1;

R³ является циклопентилом.

В общем является предпочтительным, чтобы R³=о-бензосульфимидил, n=3, 4 или 5, наиболее предпочтительно 3 или 4.

Активные вещества могут быть переработаны известным способом в обычные препаративные формы, например таблетки, драже, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, при использовании инертных, нетоксичных, фармацевтически подходящих наполнителей или растворителей. Причем концентрация терапевтически активного соединения должна составлять около 0,1-95 мас.%, предпочтительно 0,5-90 мас.%, относительно общей смеси, то есть в количестве, которое достаточно для получения указанной дозировки.

Препаративные формы получают, например, через вытяжку активного вещества при использовании растворителей и/или наполнителей, в данном случае при использовании эмульгаторов или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя возможно применение вспомогательного органического растворителя.

Вспомогательные растворители могут быть выбраны, например, из воды, нетоксических органических растворителей, например парафинов (например, нефтяных фракций), растительных масел (например, арахисового масла или кунжутного масла), спиртов (например, этилового спирта, глицерина), наполнителей, например натуральных, минеральных пород (например, каолина, глинозема, талька, мела), сахара (например, тростникового сахара, молочного сахара и глюкозы), эмульгаторов (например, сложного эфира полиоксиэтилен жирной кислоты, простого эфира полиоксиэтилен жирного спирта), диспергаторов (например, лигнина, отработанного сульфитного щелока, метилцеллюлозы, крахмала и поливинилпирролидона) и смягчителей (например, стеарата магнезии, талька, стеариновой кислоты и сульфата натрия).

Введение активного вещества проводят обычным способом, предпочтительно оральным или подкожным, особенно предпочтительно внутримышечным или внутривенным способом. В случае орального введения таблетки могут содержать, кроме названных усилителей, также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция или фосфат кальция вместе с различными наполнителями, например крахмалом, предпочтительно картофельным крахмалом, желатином и тому подобным. Также при таблетировании возможно применение таких наполнителей, как, например, стеарат магнезии, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий возможно использование активного вещества не только с вышеназванными наполнителями, но и с различными добавками для улучшения вкуса или красителями.

Определено, что при внутривенном введении дозировка составляет около 0,001-1 мг/кг, предпочтительно 0,01-0,5 мг/кг веса тела, каждые 24 часа для получения эффективных результатов. При оральном введении дозировка составляет около 0,01-20 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела, каждые 24 часа. Прием лекарств можно проводить единичными дозами.

Может возникнуть необходимость отклонения от названной дозировки, например, в зависимости от веса тела или способа введения, от индивидуальной реакции на медикаменты, от вида этих препаративных форм и от интервала, по которому проводят прием лекарств. Таким образом, в отдельных случаях может быть достаточно применения меньшей дозировки, чем названное среднее количество, в то время как в других случаях необходимо превышение названной верхней границы. В случае применения большего количества лекарственного средства может быть рекомендовано его разделение на несколько единичных доз в течение дня.

Нижеследующие примеры более подробно комментируют данное изобретение.

Пример

В предложенных примерах тестируемую субстанцию вводят во время острой фазы заболевания для получения оптимального эффекта. Однако эффективность субстанции оценивают на хронической фазе течения заболевания так, чтобы результаты демонстрировали потенциал тестируемой субстанции только при лечении хронических заболеваний.

Окклюзия средней церебральной артерии (МСА-O)

Одностороннюю церебральную ишемию индуцируют в мышей, усыпленных посредством введения триброметанола, через постоянно перекрытую среднюю церебральную артерию (МСА). Операция проходит соответственно известным методикам (Welsh et. al., J. Neurochem. 49, Seiten 846-851 (1987) и приводит к инфаркту кортикальных и подкорковых регионов ипсилатерного церебрального полушария, которое снабжается через левую МСА.

Определение иммунной реактивности GFAP

Спустя 7 дней после операции животных умерщвляют через декапитацию, извлекают головной мозг, получают фракции протеина и определяют иммунную реактивность GFAP в "растворимой" фракции протеина (описано в Fahrig, J. Neurochem. 63, Seiten 1796-1901 (1994)). Обнаруженное содержание GFAP контралатерального церебрального полушария принимают за 100% (контрольное) и исходя из этого отношения вычисляют содержание GFAP ипсилатерального церебрального полушария (то есть полушария, которое блокирует область инфаркта).

Лечение при использовании тестируемой субстанции

В этом примере используют (-)энантиомер соединения общей формулы (I), в которой R¹ и R²=водород, R³=о-бензосульфимидил, а n=4. Соединение растворяют в физиологическом растворе хлористого натрия, амортизированного в цитрате (лимонная кислота/цитрат натрия), и вводят непосредственно путем внутривенных инъекций 2 и 4 часа спустя после операции. При таких условиях соединение уменьшает иммунную реактивность GFAP, индуцированного ишемией (и также образование глиальных рубцов) в зависимости от дозы (таблица 1)н