гетероарил-1-пиперидины и пиперазины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения психозов и ослабления боли
| Классы МПК: | C07D401/04 связанные непосредственно C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D403/04 связанные непосредственно C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D413/04 связанные непосредственно C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/04 связанные непосредственно C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07C49/84 содержащие простые эфирные, группы , или A61K31/4453 замещенные только в положении 1, например пропипокаин, диперодон A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61P23/00 Анестезирующие средства A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении |
| Автор(ы): | СТРУПЧЕВСКИЙ Джозеф (US), ХЕЛСЛИ Гровер К. (US), ГЛАМКОВСКИЙ Эдвард Дж. (US), ЧИАНГ Юлин (US), БОРДО Кеннет Дж. (US), НЕМОТО Питер А. (US), ТЕГЕЛЕР Джон Дж. (US) |
| Патентообладатель(и): | АВЕНТИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1994-10-27 публикация патента:
20.11.2003 |
Описываются гетероарил-1-пиперидины и пиперазины общей формулы (I), где Х представляет собой О, S, NH или М(R2), R2 выбран из группы: бензоил, (С2-С18)алканоил и алкоксикарбонил, р = 1, Y - водород, хлор, фтор, Q - пиперидинил или пиперазинил, замещенный в 1 положении Y2, Y2 выбирают из 21 группы. Описываются также фармацевтическая композиция на основе этих соединений, способ ослабления боли и лечения психозов с использованием соединений, а также 1-[4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил]-2-гидроксиэтанон, являющийся исходным соединением в синтезе соединений формулы (I). Технический результат - антипсихотические и анальгетические свойства соединений позволяют использовать их для ослабления боли и лечения психозов. 13 с. и 112 з. п. ф-лы, 2 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97
Формула изобретения
1. Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины формулы (I)
где Х представляет собой -О-, -S-, -NH- или -N(R2)-;
R2 выбран из группы, включающей бензоил, (C2-C18) алканоил и алкоксикарбонил;
р = 1;
Y представляет собой водород, хлор, фтор;
Q1 представляет собой
где Z представляет собой -СН- или -N-;
Y2 выбран из группы, включающей
где R1 представляет собой -CR24R27-(СR23R24)n-СR24R27-, где n = 0, 1, 2 или 3; или -CHR24-CH= CH-CHR24-, связь -СН= СН- является цис или транс; R23 представляет собой водород, (C1-C18) линейный алкил, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R24 представляет собой водород или (C1-C18) линейный алкил; R27 представляет собой водород, или R24 и R27, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С= 0;
А представляет собой -С(= 0)-, -C(= S)-, -С(= СН2)-, -С(= O)СН2-, -CR26= N- или -CR25R26-; R25 представляет собой водород, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R26 представляет собой водород или (C1-C6) алкил;
один из By и Bz представляет собой СН или N, а другой обозначает СН;
U представляет собой О или S;
q = 1 или 2;
R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, три(C1-C6) алкилсилилокси, амино, (C2-C18) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор, -O-С (= O) - (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; исключая соединения, где U представляет собой О, А представляет собой -С(= O)-, и By и Bz оба представляют собой СН;
где R1, R4 и q - такие, как указано выше;
R28 представляет собой водород или фенил;
где R1, R4 и q - такие, как указано выше;
R29 и R30 представляют собой водород;
R31 и R32 представляют собой водород;
где R1, R4, R28, R29, R30, R31, R32 и q - такие, как указано выше;
где R1, R4, R29, R30, R31, R32 и q - такие, как указано выше;
где R1 и R4 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;
где R1 и R4 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;
где R1 и R4 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;
(18) -R1-O-R"12
где R"12 выбран из группы, включающей: (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; -С(= O)-(C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; -С(= O) -NR13R14, где R13 представляет собой (C1-C18) алкильную группу и R14 представляет собой водород, (C1-C18) алкил; и
где R4 такой, как указано выше,
m - такой, как указано далее;
(19) -R1-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбраны из группы, включающей водород, при условии, что только один из R18 и R19 представляет собой водород, -С(= O)-пиридил, -(C1-C18 прямой или разветвленный)алкил; -(C1-C18 алкил) ОС (= O) (C1-C18алкил); и
где NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил и морфолинил, где пиперидинильное кольцо замещено
где X, Y, р, R1, R4 и R28 - такие, как указано выше;
m - такой, как указано далее;
(20) -R1-S-R"12
где R1 и R"12 - такие, как указано выше; и
где R1, R4 и R28 - такие, как указано выше;
m = 1, 2 или 3;
все их геометрические, оптические и стерео изомеры или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 2. Соединение по п. 1, представленное формулой
3. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
4. Соединение по п. 3, где А представляет собой -СН(ОН)-, By и Вz представляют собой СН и U представляет собой О. 5. Соединение по п. 4, где Х представляет собой -О-. 6. Соединение по п. 5, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он или 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-иловый эфир декановой кислоты, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 7. Соединение по п. 4, где Х представляет собой -S-. 8. Соединение по п. 7, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 9. Соединение по п. 4, где Х представляет собой -NH-. 10. Соединение по п. 9, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 11. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= S)-, y и Вz представляют собой СН и U представляет собой О. 12. Соединение по п. 11, где Х представляет собой -О-. 13. Соединение по п. 12, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] тиафталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 14. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= S)-, y и Bz представляют собой СН и U представляет собой S. 15. Соединение по п. 14, где Х представляет собой -О-. 16. Соединение по п. 15, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,3-бис-тиафталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 17. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(СН3)ОН-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О. 18. Соединение по п. 17, где Х представляет собой -О-. 19. Соединение по п. 18, представляющее собой 2,3-дигидро-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-гидрокси-3-метил-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 20. Соединение по п. 3, где А представляет собой -СН(СН3)-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О. 21. Соединение по п. 20, где Х представляет собой -О-. 22. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-метил-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 23. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= СН2)-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О. 24. Соединение по п. 23, где Х представляет собой -О-. 25. Соединение по п. 24, представляющее собой 2,3-дигидро-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-метилен-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 26. Соединение по п. 3, где А представляет собой -СН2-, By и Вz представляют собой СН и U представляет собой О. 27. Соединение по п. 26, где Х представляет собой -О-. 28. Соединение по п. 27, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 29. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= O)СН2-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О. 30. Соединение по п. 29, где Х представляет собой -О-. 31. Соединение по п. 30, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетра-гидроизохинолин-1,3-дион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 32. Соединение по п. 3, где А представляет собой -С(= O)-, y представляет собой СН, Bz представляет собой N и U представляет собой О. 33. Соединение по п. 32, где Х представляет собой -О-. 34. Соединение по п. 33, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6-пирроло[3,4-b] пиридин-5,7-дион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 35. Соединение по п. 3, где А представляет собой -CR26= N-, By и Bz представляют собой СН и U представляет собой О. 36. Соединение по п. 35, где Х представляет собой -О-. 37. Соединение по п. 36, представляющее собой 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2-метил-3Н-хиназолин-4-он, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 38. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
39. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-. 40. Соединение по п. 39, выбранное из группы, включающей:
4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[3-(2,3-дигидро-lH-изоиндол-2-ил)пропил] пиперидин, 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин, 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин, 4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)пропил] пиперидин, N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-5-(триизопропилсилил)окси-1H-изоиндол, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-5-гидрокси-1H-изоиндол и [2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -1-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этанон, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 41. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -СН-. 42. Соединение по п. 41, представляющее собой 4-(6-фтор-lH-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин или 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперидин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 43. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -N-. 44. Соединение по п. 43, представляющее собой 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-5-фтор-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-4-метил-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, 4-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-5-метил-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин или 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 45. Соединение по п. 43, представляющее собой 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, 4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин или 4-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-[3-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)пропил] пиперазин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 46. Соединение по п. 38, где Х представляет собой -N(R2)-и Z представляет собой -N-. 47. Соединение по п. 46, представляющее собой 4-(1-деканоил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-[2-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)этил] пиперазин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 48. 6-Фтор-3-[4-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)этил] -1-пиперазинил] -N-фенил-1Н-индазол-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 49. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
50. Соединение по п. 49, где X представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-. 51. Соединение по п. 50, представляющее собой 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -1-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 52. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
53. Соединение по п. 52, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-. 54. Соединение по п. 53, представляющее собой 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанон, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанон, N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или 6,7-диметокси-2-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 55. Соединение по п. 52, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -СН-. 56. Соединение по п. 55, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 57. Соединение по п. 52, где Х представляет собой -NH- и Z представляет собой -N-. 58. Соединение по п. 57, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или 2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] -1-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 59. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
60. Соединение по п. 59, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-. 61. Соединение по п. 60, представляющее собой 1-(1,2,3,4-тетрагидро-1Н-хинолин-1-ил)-2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этанон, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин или N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 62. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
63. Соединение по п. 62, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] ацетил] -10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] азепин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 64. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
65. Соединение по п. 64, где R1 представляет собой -СН2СН2-. 66. Соединение по п. 65, представляющее собой 6-хлор-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -1Н-бенз[d, е] изохинолин-1,3(2Н)-дион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 67. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
68. Соединение по п. 67, где R1 представляет собой -СН2СН2-. 69. Соединение по п. 68, представляющее собой N-2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-нафталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 70. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой -R1-O-R"12. 71. Соединение по п. 70, где R"12 представляет собой
72. Соединение по п. 71, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этокси] фталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 73. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой -R1NR18R19. 74. Соединение по п. 73, где R18 представляет собой водород и R19 представляет собой -(С= O)-пиридил. 75. Соединение по п. 74, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-пиридинкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 76. Соединение по п. 73, где NR18R19 образует кольцевую структуру, выбранную из группы, включающей пиперидинил, где пиперидинильное кольцо замещено
где X, Y и р - такие, как указано выше. 77. Соединение по п. 76, представляющее собой 1,2-бис-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этан или 1,2-бис-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидроксипропан, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 78. Соединение по п. 72, где R18 представляет собой водород и R19 представляет собой
79. Соединение по п. 78, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -3-фенил-2-хиноксалинамин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 80. Соединение по п. 2, где Y2 представляет собой
81. Соединение по п. 80, представляющее собой 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2-фенил-1,3-индандион, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 82. Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины формулы А
где Х представляет собой -О-, -S-, -NH- или -N(R2)-;
R2 выбран из группы, включающей бензоил и (C2-C18) алканоил;
р = 1;
Y представляет собой водород, хлор, фтор или низший алкокси;
Q1 представляет собой:
где Z представляет собой -СН- или -N-;
Y2 выбран из группы, содержащей
где R1 представляет собой -CR24R27- (CR23R24)n-CR24R27-, где n = 0, 1, 2 или 3; или -CHR24-CH= CH-CHR24-, связь -СН= СН- является цис или транс; R23 представляет собой водород, (C1-C18) линейный алкил, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R24 представляет собой водород или (C1-C18) линейный алкил; R27 представляет собой водород, или R24 и R27, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С= O;
R и m - такие, как указано далее;
при условии, что R23 не представляет собой водород или (C1-C6) линейный алкил, когда R27 представляет собой водород и R24 представляет собой водород или (C1-C6)линейный алкил; при условии, что R24 не представляет собой водород или (C1-C6)линейный алкил, когда R27 представляет собой водород и n = 0, или когда R27 представляет собой водород и R23 представляет собой водород или (C1-C6) линейный алкил;
где R1 - такой, как указано выше;
R3 представляет собой водород или -ОСН3;
где R1 - такой, как указано выше;
R"4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, амино, (С2-С7) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор, бром или -O-С(= O)-(C1-C18 прямой или разветвленный алкил);
где R1 и R"4 - такие, как указано выше;
где один из Ху или Xz представляет собой -С(= O)-, а другой представляет собой -СН2-;
R"5 представляет собой низший алкокси,
R1 - такой, как указано выше;
где R1 - такой, как указано выше;
R"4 представляет собой (C1-C6) алканоил;
где А представляет собой -С(= O)-;
оба By и Вz представляют собой СН;
U представляет собой О;
q = 1 или 2, R1 - такой, как указано выше;
R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, три(С1-С6) алкилсилилокси, амино, (C2-C18) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор, бром или -O-С(= O)- (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил;
где R1 - такой, как указано выше;
где R1 - такой, как указано выше;
Q2 представляет собой -S-, -NH- или -СН2-;
R и m - такие, как указано далее;
где R1 - такой, как указано выше;
(18) -R1-O-R""12
где R"12 выбран из группы, включающей водород, -С(= O)-(C1-C12 прямой или разветвленный)алкил, и -C(= O)-NR13R14, где R13 выбран из группы, включающей водород и (C1-C12) алкил; Ri4 выбран из группы, включающей водород и (C1-C12) алкил;
R1 - такой, как указано выше;
(19) -R1-NR18R19
где R18 и R19 независимо выбраны из группы, включающей водород, - (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил, и -(C1-C18 алкил) ОС(= O) (C1-C18 алкил);
NR18R19, взятые вместе, образуют кольцевую структуру, выбранную из группы, содержащей пиперидинил и морфолинил;
R1 - такой, как указано выше;
(20) -R1-S-R"12
где R1 и R"12 - такие, как указаны выше;
R представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидроксил, бром, амино, низший моно- или диалкиламино, низший алкилтио, циано, ациламино, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, формил, -С(= O)-алкил, -С(= O)-фенил, -CH(OR7) -алкил, или -С(= W)-алкил, алкил является (C1-C18) алкилом; W представляет собой СН2 или N-R9; R7 представляет собой водород, алкил или (C2-C18) алканоил; R9 представляет собой гидрокси, алкокси или -NHR10; R10 представляет собой водород;
m = 1, 2 или 3;
и любая гидроксильная группа, присоединенная к алифатическому или ароматическому атому углерода, или любой первичный или вторичный атом азота могут быть ацилированы (C4-C18)алканоильной группой; кроме того, любой атом азота может быть, альтернативно, ацилирован (C4-C18) алкоксикарбонильной группой;
все его геометрические, оптические и стереоизомеры или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. 83. Соединение по п. 82 формулы
84. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой
85. Соединение по п. 84, где R1 представляет собой -СН2СН(ОН)СН2- или -СН2СН[ОС(= O)(C1-C18)алкил] СН2-. 86. Соединение по п. 85, где R независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкокси или (C1-C18)алканоила, и m = 1 или 2. 87. Соединение по п. 86, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-. 88. Соединение по п. 87, представляющее собой 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] фенилметиловый эфир, 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] -3-метоксифенилметанон или 1-[(4-ацето-2-метокси)фенокси] -3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-пропилдеканоат, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 89. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой
где А представляет собой -С(= O)-;
By и Вz оба представляют собой СН;
U представляет собой О;
R1 представляет собой -СН2СН(ОН)CH2- или -СН2СН[ОС(= O)(C1-C18)алкил] СН2-. 90. Соединение по п. 89, где Х представляет собой -О- и Z представляет собой -СН-. 91. Соединение по п. 90, представляющее собой N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] фталимид или 1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -3-фталимидо-2-пропилдеканоат, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 92. Соединение по п. 82, представляющее собой N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)аминофталимид или N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)оксифталимид, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 93. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой -R1-O-R"12. 94. Соединение по п. 93, где R"12 представляет собой водород. 95. Соединение по п. 94, где Х представляет собой -О-. 96. 1-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] циклогексанол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 97. 1-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] циклопентанол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 98. Соединение по п. 83, где Y2 представляет собой -R1NR18R19. 99. Соединение по п. 98, где R18 и R19 оба представляют собой водород. 100. Соединение по п. 99, представляющее собой 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропиламин, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 101. Этил 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропионат, этил 3-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропионат, 2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] ацетонитрил, 3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил] пропионитрил, [4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] ацетонитрил или 1-[4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил] -2-гидроксиэтанон, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 102. Соединение по п. 82, представляющее собой (S)-6-фтор-3-[1-(3-метоксифенил-2-метилпропил)-4-пиперидинил] -1,2-бензизоксазол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 103. N-(2,3-эпоксипропил)-4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 104. 1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-пропанон или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 105. 1-феноксикарбонил-3-(1-феноксикарбонил-4-пиперидинил)-1H-индазол или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 106. Соединение по п. 82, представляющее собой 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3-метоксифенил] -2-гидроксиэтанон или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 107. Соединение по п. 82, представляющее собой гидрохлорид N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] фталимида. 108. Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины формулы
где Х представляет собой -N(R2)-; R2 представляет (C1-C18)алкоксикарбонил;
р = 1;
Y представляет собой водород или фтор;
Q1 представляет собой
где Z представляет собой -СН- или -N-;
Y2 выбран из группы, включающей
(7)
где А представляет собой -С(= O)-;
U представляет собой О;
By и Вz представляют собой СН;
q = 1;
R1 представляет собой -CR24R27- (СR23R24)n-СR24R27-, где n = 0, 1, 2 или 3; R23 представляет собой водород, (C1-C18) линейный алкил, арил, гидрокси или (C2-C18) алканоилокси; R24 представляет собой водород или (C1-C18) линейный ал кил; R27 представляет собой водород, или R24 и R27, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С= O;
R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, три (C1-C6) алкилсилилокси, амино, (C2-C18) ациламино, (C2-C18) алканоил, хлор, фтор или -O-С(= O) - (C1-C18 прямой или разветвленный)алкил,
все их геометрические, оптические и стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 109. Соединение по п. 108, где Х представляет собой -N(R2)- и Z представляет собой -N-, где R2 представляет собой (C1-C18) алкоксикарбонил. 110. Соединение по п. 109, представляющее собой N-[2-[4-(1-деканоксикарбонил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид или N-[2-[4-(1-этоксикарбонил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 111. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 82 и 108 и фармацевтически приемлемый носитель. 112. Фармацевтическая композиция по п. 111, являющаяся антипсихотической фармацевтической композицией. 113. Соединение по любому из пп. 1, 82, 106, 107 и 108 для производства лекарственных средств для лечения психозов и ослабления боли. 114. Фармацевтическая композиция по п. 111, являющаяся аналгетической фармацевтической композицией. 115. Фармацевтическая композиция по п. 111, являющаяся фармацевтической депо-композицией, где соединение по любому из пп. 1, 82 или 108, содержит ацилированные гидроксигруппу, аминогруппу или азот в положении 1 индазольного кольца. 116. Фармацевтическая депо-композиция по п. 115, где гидрокси или аминогруппа ацилированы (C4-C18)алканоильной группой или (C4-C18)алкоксикарбонильной группой. 117. Композиция по п. 115 или 116, содержащая фармацевтически приемлемое масло. 118. Композиция по п. 117, где указанное масло выбрано из группы, включающей кокосовое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, оливковое масло и сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов. 119. Фармацевтическая депо-композиция по п. 115, где соединение выбрано из группы, включающей: 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-изоиндол-1-он, 2-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-иловый эфир декановой кислоты, 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] фенилметиловый эфир, 4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропокси] -3-метоксифенилметанон, 1-[(4-ацето-2-метокси)фенокси] -3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-пропилдеканоат, N-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -2-гидрокси-1-пропил] фталимид, 1-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] -3-фталимидо-2-пропилдеканоат, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)аминофталимид, N-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -4-(1-деканоил)оксифталимид, N-[2-[4-(1-деканоксикарбонил-6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид и N-[2-[4-(1-этоксикарбонил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил] фталимид, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 120. Способ ослабления боли и/или лечения психозов, включающий введение млекопитающему эффективного для ослабления боли или для лечения психоза количества соединения по любому из пп. 1, 82 или 108. 121. Способ по п. 120, где для обеспечения длительного антипсихотического эффекта млекопитающему инъецируют композицию по любому из пп. 115-119, взятую в количестве, достаточном для создания длительного антипсихотического эффекта. 122. Композиция по любому из пп. 115-119 в качестве активного ингредиента лекарственного средства, создающего длительный антипсихотический эффект. 123. 1-[4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил1-2-гидроксиэтанон. 124. Композиция по п. 119, содержащая фармацевтически приемлемое масло. 125. Композиция по п. 124, где указанное масло выбрано из группы, включающей кокосовое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, оливковое масло и сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов. Приоритет по пунктам:
28.10.1993 по пп. 1-81 и 108-110;
25.10.1994 по пп. 82-107;
28.10.1993 и 25.10.1994 по пп. 111-125 - множественный.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)гКласс C07D401/04 связанные непосредственно
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D403/04 связанные непосредственно
Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D413/04 связанные непосредственно
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/04 связанные непосредственно
Класс C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07C49/84 содержащие простые эфирные, группы , или
Класс A61K31/4453 замещенные только в положении 1, например пропипокаин, диперодон
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61P23/00 Анестезирующие средства
Класс A61P25/18 противопсихотические средства, те нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении
