способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c

Формула изобретения

Способ лечения хронического вирусного гепатита С путем назначения больному витаминов группы В, гепатопротекторов и циклоферона, отличающийся тем, что дополнительно до приема циклоферона больному назначают реаферон внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 18-20 дней, а курс лечения циклофероном продлевают до 7-9 недель с кратностью приема циклоферона 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг, причем проводят от 2 до 4 курсов комбинированной терапии реафероном и циклофероном.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к внутренним болезням, и касается лечения больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС).

Известен способ лечения больных ХВГС рекомбинантным -интерфероном (-ИФН) - Интроном А, обладающим как прямым антивирусным действием, так и опосредованной иммуномодулирующей активностью. Доза Интрона А составляла 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев (Mc Hutchison J., Gordon S., Schiff E. et al. alon or in combination witn ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N. Engl. J. Med. 1998, 339: 1485-1492). В то же время доказана низкая эффективность монотерапии -интерфероном при ХВГС: частота устойчивого ответа не превышала 6% при лечении в течение 6 мес. и 13% - в течение 12 мес. Эффективность монотерапии ХВГС, вызванного генотипом вируса 1b, достаточно распространенного в России, еще ниже и составляет всего 2-7%.

Известен способ лечения больных ХВГС с использованием режима лечения ИФН- 6 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 4 месяцев и затем 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 8 месяцев (Chemelto L., Bonetti P., Cavalletto L. et al. Hepatology. -1995. - 22. - p.700-706). При этом длительный ответ регистрировался у 49% больных ХВГС. Однако побочные эффекты интерферонотерапии значительно ограничивают их применение. Первая доза интерферона обычно вызывает гриппоподобный синдром, продолжающийся не более 12 часов у 72% больных ХВГС. Выраженность лихорадки, озноба, артралгий, миалгии, головной боли, усталости уменьшается при повторном применении, хотя лихорадка и миалгии могут персистировать. Другие серьезные побочные эффекты (гастроинтестинальные и психиатрические симптомы, миелосупрессия, нарушения функции щитовидной железы), встречающиеся при регулярном применении интерферона у 10-25% больных ХВГС осложняют лечение. Кроме того, экзогенно вводимый интерферон у 42% больных ХВГС вызывает продукцию аутоантител, что по мнению ряда авторов сказывается на уменьшении эффективности проводимой терапии.

В качестве прототипа по достигаемому противовирусному эффекту нами выбран способ лечения ХВГС циклофероном в таблетках в суточной дозе 600 мг. однократно, за 30 минут до еды на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 день (всего 48 таблеток) (Сологуб Т.В., Невзорва Т.Г., Григорьева Т.Д. Вирусные гепатиты В и С: клиника, диагностика, лечение. AquaVitae 2000, 2, 9-16). Циклоферон - индуктор интерферонов, препарат акридинового ряда, разработан НТФФ "Полисан", обладает мягким пролонгированным иммунокорригирующим эффектом. Выпускается в ампулах по 2 мл 12,5% раствора, вводится внутримышечно или внутривенно, и в таблетках по 150 мг. Циклоферон способствует образованию в организме лейкоцитами, макрофагами, фибробластами, эпителиальными клетками -, - и -интерферонов, оказывает иммуномодулирующее действие. Индуцирование активного синтеза интерферонов с помощью их индукторов является альтернативным подходом к лечению больных ХВГС. Индукторы интерферонов обладают рядом существенных преимуществ перед препаратами ИФН: эндогенный ИФН, вырабатываемый в ответ на введение интерфероногенов, не обладает антигенностью, его синтез в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам, обеспечивающим защиту организма от перенасыщения (Ершов Ф. И., Голубев С.Ю., Коваленко А.Л. и др. Противовирусные средства./ Под ред. Романцова М.Г. - СПб, 1996).

Однако назначение индукторов ИФН в лечении хронических гепатитов при выраженной депрессии системы ИФН далеко не всегда влечет за собой положительный клинический эффект. Это объясняется тем, что воздействие индукторов ИФН в данной ситуации не способно обеспечить продукцию достаточного количества ИФН, поскольку система не в состоянии ответить на индуцирующее воздействие. В таких случаях назначение индукторов ИФН не является оправданной мерой (Радченко В. Г. , Шабров А.В. и др. Хронические заболевания печени. - СПб, 2000) и не приведет к желаемым результатам. Для хронических вирусных инфекций (герпес, гепатит В), а также ряда заболеваний невирусной природы характерно выраженное подавление интерфероногенеза. При этом более значительно продукция интерферона подавлена у больных с тяжелым течением хронического заболевания. Фоновые показатели сывороточного интерферона сочетаются с резко угнетенной способностью иммуноцитов синтезировать интерферон-, интерферон- (Исаков В. А. , Борисова В.В. и др. Герпес. Патогенез и лабораторная диагностика. - СПб, 1999).

Задачей изобретения является разработка способа лечения больных ХВГС, повышающего эффективность проводимого лечения путем улучшения клинических, биохимических, вирусологических показателей.

Поставленная задача решается тем, что больному после предварительной оценки ИФН-статуса; на фоне приема витаминов группы В, гепатопротекторов и циклоферона, дополнительно до приема циклоферона назначают реаферон (интерферон-2b, "Вектор фарм", Россия) внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 18-20 дней, а курс лечения циклофероном продлевают до 7-9 недель с кратностью приема циклоферона, 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг, причем проводят от 2 до 4 курсов комбинированной терапии реафероном и циклофероном.

Способ осуществляется следующим образом.

Способ не требует специальной подготовки больного. Больному на фоне приема витаминов группы В, гепатопротекторов и циклоферона, дополнительно до приема циклоферона назначают реаферон внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 18-20 дней, а курс лечения циклофероном продлевают до 7-9 недель с кратностью приема циклоферона, 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг, причем проводят от 2 до 4 курсов комбинированной терапии реафероном и циклофероном.

Отличительным признаком заявляемого способа является назначение реаферона (интерферон-2b "Вектор фарм", Россия) внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 18-20 дней до приема циклоферона и продление курса циклоферона до 7-9 недель с кратностью приема циклоферона, 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг. По нашим данным, у больных ХВГС наблюдается существенный дисбаланс системы интерферона: угнетение интерфероногенеза тем больше, чем выраженнее активность и больше стадия фиброзирования хронического гепатита. У больных данной нозологией с выраженной депрессией системы ИФН назначение монотерапии циклофероном, как индуктора интерферона, не способно привести к достижению положительных клинических результатов. Это объясняется тем, что воздействие индукторов ИФН в данной ситуации не способно обеспечить продукцию достаточного количества ИФН, поскольку система не в состоянии ответить на индуцирующее воздействие. Исходя из этого нам представляется целесообразным больным с ХВГС с установленным ИФН-дефицитом проводить заместительную терапию препаратами ИФН- перед назначением индукторов ИФН, в частности циклоферона.

Представленный способ лечения применен у 20 больных ХВГС. В качестве примера приводятся выписки из историй болезней.

Пример 1.

История болезни 13802.

Больной Я., 40 лет.

Диагноз: хронический вирусный гепатит С, с выраженной активностью, фиброзом 3 степени.

Сопутствующий: язвенная болезнь 12-перстной кишки, вне обострения.

При поступлении предъявлял жалобы на слабость, снижение работоспособности, болевой синдром в правом подреберье, неустойчивый стул.

Болен в течение 7 лет. Периодически принимал гепатопротекторы.

Объективно при поступлении: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые, обычной окраски, склеры субиктеричны. Пульс 76 уд/мин, ритмичный. АД 130/70 мм рт. ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, соотношение тонов не изменено. Печень увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 2,5 см, селезенка не пальпируется. При обследовании: эритроциты 4,3610¹²/л, гемоглобин 132 г/л, цветовой показатель 0,92, лейкоциты 6,010⁹/л, тромбоциты 143,810⁹/л, СОЭ 2 мм/ч, АсАТ 0,38 ммоль/л, АлАТ 2,08 ммоль/л, билирубин 7,2 мкмоль/л, ЩФ 83 ЕД/л, ГГТП 65 ЕД/л, тимоловая проба 5,5 ВСЕ, альбумины - 54%, гамма-глобулины - 24,5%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 26 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 72 ME, индуцированная продукция ИФН- 32 ME, ПЦР-ВГС в сыворотке крови положительная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, зернистая, гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер. Фокальные и ступенчатые некрозы гепатоцитов. Выраженная лимфоидная инфильтрация портальных трактов. Портальные тракты умеренно расширены, фиброзированы с началом формирования септ. Умеренная лимфоидная инфильтрация синусоидов. Индекс гистологической активности (ИГА, Knodell) 8 баллов, фиброз 2 степени.

Лечение: наряду с парентеральным назначением рибоксина, витаминов группы В, эссенциале и циклоферона больному дополнительно до приема циклоферона назначался реаферон внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 18 дней, курс лечения циклофероном продлевался до 7 недель с кратностью приема циклоферона, 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг, причем больной получил 2 указанных курса комбинированной терапии реафероном и циклофероном. После проведенной терапии состояние больного улучшилось: исчезли проявления астеновегетативного синдрома, нивелировался болевой синдром в правом подреберье, уменьшились размеры печени.

При обследовании: эритроциты 4,9810¹²/л, гемоглобин 130 г/л, цветовой показатель 0,79, лейкоциты 4,2810⁹/л, тромбоциты 27810⁹/л, СОЭ 2 мм/ч, АсАТ 0,13 ммоль/л, АлАТ 0,66 ммоль/л, билирубин 10 мкмоль/л, ЩФ 83 ЕД/л, ГГТП 45,3 ЕД/л, тимоловая проба 2,5 ВСЕ, альбумины - 61%, гамма-глобулины - 16%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 16 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 196 ME, индуцированная продукция ИФН- 82 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови отрицательная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, уменьшение проявлений зернистой и гидропической дистрофии гепатоцитов. Существенное уменьшение выраженности лимфоидной инфильтрации портальных трактов, синусоидов: ИГА 5 баллов, фиброз 2 степени.

Пример 2.

История болезни 15427.

Больная К., 18 лет.

Диагноз: хронический вирусный гепатит С, с выраженной активностью, фиброзом 2 степени.

Сопутствующий: хронический гастродуоденит, вне обострения, двусторонний нефроптоз с нарушением уродинамики.

При поступлении предъявляла жалобы астеновегетативного характера, диспепсический синдром.

Больна в течение 2 лет. Не лечилась.

Объективно при поступлении: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые, обычной окраски, склеры субиктеричны. Пульс 78 уд/мин, ритмичный. АД 130/80 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, соотношение тонов не изменено. Печень увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не пальпируется. При обследовании: эритроциты 4,1710¹²/л, гемоглобин 124 г/л, цветовой показатель 0,9, лейкоциты 3,710⁹/л, тромбоциты 166,810⁹/л, СОЭ 3 мм/ч, АсАТ 0,65 ммоль/л, АлАТ 2,36 ммоль/л, билирубин 30 мкмоль/л, ЩФ 98 ЕД/л, ГГТП 30,4 ЕД/л, тимоловая проба 3,0 ВСЕ, альбумины - 36,6%, гамма-глобулины - 36,3%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 25 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 78 ME, индуцированная продукция ИФН- 52 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови положительная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, зернистая и гидропическая дистрофия гепатоцитов, некоторые из них "песочного" вида, местами полиморфизм ядер. Портальные тракты умеренно расширены, фиброзированы с густой лимфомакрофагальной инфильтрацией, с началом формирования септ. Индекс гистологической активности (ИГА, Knodell) 15 баллов, фиброз 2 степени.

Лечение: наряду с парентеральным назначением рибоксина, витаминов группы В, эссенциале и циклоферона больной дополнительно до приема циклоферона назначался реаферон внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 20 дней, курс лечения циклофероном продлевался до 8 недель с кратностью приема циклоферона, 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг, причем больная получила 3 вышеуказанных курса комбинированной терапии реафероном и циклофероном. После проведенной терапии состояние больной улучшилось: исчезли проявления астеновегетативного синдрома, уменьшились размеры печени.

При обследовании: эритроциты 4,0910¹²/л, гемоглобин 120 г/л, цветовой показатель 0,9, лейкоциты 4,510⁹/л, тромбоциты 245,410⁹/л, СОЭ 2 мм/ч, АсАТ 0,46 ммоль/л, АлАТ 0,59 ммоль/л, билирубин 13 мкмоль/л, ЩФ 65 ЕД/л, ГГТП 29,6 ЕД/л, тимоловая проба 1 ВСЕ, альбумины - 56%, гамма-глобулины - 16%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 20 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 156 ME, индуцированная продукция ИФН- 74 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови отрицательная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, уменьшение проявлений зернистой и гидропической дистрофии гепатоцитов. Уменьшение лимфомакрофагальной инфильтрации портальных трактов: ИГА 8 баллов. Фиброз 2 степени.

Пример 3.

История болезни 6192.

Больная X., 21 год.

Диагноз: хронический вирусный гепатит С, с выраженной активностью, фиброзом 3 степени.

Сопутствующий: хронический гастродуоденит, вне обострения, двусторонний нефроптоз, хронический пиелонефрит, вне обострения; вторичная артериальная гипертензия.

При поступлении предъявляла жалобы астеновегетативного характера, диспепсический синдром.

Больна около 2 лет. Не лечилась.

Объективно при поступлении: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые, обычной окраски, склеры субиктеричны. Пульс 68 уд/мин, ритмичный. АД 140/90 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, соотношение тонов не изменено. Печень увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка не пальпируется. При обследовании: эритроциты 4,1810¹²/л, гемоглобин 126 г/л, цветовой показатель 0,92, лейкоциты 5,410⁹/л, тромбоциты 213,1810⁹/л, СОЭ 1 мм/ч, АсАТ 1,25 ммоль/л, АлАТ 4,0 ммоль/л, билирубин 10 мкмоль/л, ЩФ 118 ЕД/л, ГГТП 25,3 ЕД/л, тимоловая проба 10,5 ВСЕ, альбумины - 45,2%, гамма-глобулины - 26,3%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 29 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 58 ME, индуцированная продукция ИФН- 40 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови положительная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, зернистая и гидропическая дистрофия гепатоцитов, выраженный полиморфизм ядер. Распространенные фокальные, ступенчатые и мостовидные некрозы порто-портальные и порто-центральные. Выраженная лимфоидная инфильтрация синусоидов. Портальные тракты резко расширены, фиброзированы с густой лимфомакрофагальной инфильтрацией, с примесью плазматических клеток, с началом формирования септ. Индекс гистологической активности (ИГА, Knodell) 18 баллов, фиброз 3 степени.

Лечение: наряду с парентеральным назначением рибоксина, витаминов группы В, эссенциале и циклоферона больной дополнительно до приема циклоферона назначался реаферон внутримышечно в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 21 дня, курс лечения циклофероном продлевался до 9 недель с кратностью приема циклоферона, 1 раз в 5 дней в дозе 600 мг, причем больная получила 4 вышеуказанных курса комбинированной терапии реафероном и циклофероном. После проведенной терапии состояние больной улучшилось: исчезли проявления астеновегетативного синдрома, уменьшились размеры печени.

При обследовании: эритроциты 4,2310¹²/л, гемоглобин 128 г/л, цветовой показатель 0,91, лейкоциты 5,810⁹/л, тромбоциты 194,510⁹/л, СОЭ 3 мм/ч, АсАТ 0,33 ммоль/л, АлАТ 0,46 ммоль/л, билирубин 13 мкмоль/л, ЩФ 121 ЕД/л, ГГТП 35,7 ЕД/л, тимоловая проба 5,0 ВСЕ, альбумины - 53,6%, гамма-глобулины - 18%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 16 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 139 ME, индуцированная продукция ИФН- 95 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови отрицательная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, уменьшение проявлений зернистой и гидропической дистрофии гепатоцитов. Существенное уменьшение выраженности лимфомакрофагальной инфильтрации портальных трактов: ИГА 9 баллов, фиброз 3 степени.

Контрольный пример.

История болезни 17958.

Больной Е., 42 лет.

Диагноз: хронический вирусный гепатит С с умеренной степенью активности, фиброзом 3 степени.

Сопутствующий: хронический гастродуоденит, вне обострения; желчно-каменная болезнь, хронический калькулезный холецистит.

При поступлении предъявлял жалобы на слабость, снижение работоспособности, тянущие боли в области правого подреберья, снижение веса.

Болен около 8 лет. Периодически принимал гепатопротекторы.

Объективно при поступлении: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые, обычной окраски, склеры субиктеричны. Пульс 67 уд/мин, ритмичный. АД 130/80 ммрт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, соотношение тонов не изменено. Печень увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка не пальпируется. При обследовании: эритроциты 3,110¹²/л, гемоглобин 110 г/л, цветовой показатель 1,0, лейкоциты 3,810⁹/л, тромбоциты 14410⁹/л, СОЭ 4 мм/ч, АсАТ 0,26 ммоль/л, АлАТ 1,3 ммоль/л, билирубин 21 мкмоль/л, ЩФ 91 ЕД/л, ГГТП 121 ЕД/л, тимоловая проба 6,5 ВСЕ, альбумины - 48%, гамма-глобулины - 23,5%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 23 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 140 ME, индуцированная продукция ИФН- 54 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови положительная.

При морфологическом исследовании печени: дольковая архитектоника сохранена, зернистая, гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер. Фокальные некрозы гепатоцитов. Умеренная лимфоидная инфильтрация портальных трактов. Портальные тракты расширены, формирование септ. Умеренная лимфоидная инфильтрация синусоидов. ИГА, Knodell 5 баллов, фиброз 3 степени.

Лечение: наряду с парентеральным назначением рибоксина, витаминов группы В, эссенциале, больному было назначено 2 двенадцатинедельных курса монотерапии циклофероном: первые 29 дней циклоферон назначался внутрь в таблетках в суточной дозе 600 мг однократно, за 30 минут до еды на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 день (всего 48 таблеток), затем 1 раз в 5 дней по 600 мг. После проведенной терапии состояние больного несколько улучшилось: уменьшились проявления астеновегетативного синдрома, сохранялся болевой синдром в правом подреберье.

При обследовании: эритроциты 4,0910¹²/л, гемоглобин 110 г/л, лейкоциты 3,710⁹/л, тромбоциты 10210⁹/л, СОЭ 5 мм/ч, АсАТ 0,39 ммоль/л, АлАТ 0,78 ммоль/л, билирубин 18 мкмоль/л, ЩФ 97 ЕД/л, ГГТП 122 ЕД/л, тимоловая проба 6,5 ВСЕ, альбумины - 52,3%, гамма-глобулины - 19%. Показатели интерферонового статуса: сывороточный интерферон 26 ME, индуцированная продукция ИФН-/ 88 ME, индуцированная продукция ИФН- 20 ME, ПЦР-ВГС сыворотки крови положительная.

При морфологическом исследовании печени: выраженная активность: балонная дистрофия гепатоцитов, групповой некроз гепатоцитов, интенсивная лимфогистиоцитарная инфильтрация в портальных трактах и пограничных пластинках. Увеличение ИГА до 10 баллов, фиброз 3 степени.

Заявляемый способ лечения применялся у 20 больных хроническим вирусным гепатитом С. Из них мужчины составляли 66,5%, женщины - 33,5%. Средний возраст больных: 289 лет.

Группу сравнения составили 15 больных ХВГС, сопоставимых по полу и возрасту, выраженности активности и стадии фиброзирования в печени, получавших монотерапию циклофероном.

Диагноз верифицировался вирусологически: больным определялись анти-HCV-AB, РНК-ВГС в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции, морфологическое исследование печени по Мангини. В динамике оценивались: биохимические показатели крови, клинический анализ крови, показатели интерферонового статуса (сывороточный интерферон (ИФН), индуцированная продукция ИФН-/, ИФН-).

По заявляемому способу, представленному в таблице 1, после проведения начального курса противовирусной терапии у больных ХГС происходило снижение показателей сывороточного интерферона (s-IFN), дальнейшее повышение индуцированной продукции IFN-/, IFN-; уменьшение проявлений цитолитического, мезенхимально-воспалительного синдромов, в то время как в способе прототипа сохранялись низкие показатели индуцированной продукции IFN-/, IFN-. Данные по прототипу представлены в таблице 2.

Приведенные выписки из историй болезни показывают, что с помощью предложенного способа можно с большей эффективностью по сравнению с прототипом лечить больных ХВГС путем коррекции существующего угнетения системы ИФН препаратами ИФН с дальнейшей индукцией эндогенного ИФН циклофероном.

Заявляемый способ улучшает клинические, биохимические и вирусологические показатели больных хроническим вирусным гепатитом С. Первичный биохимический и вирусологический ответ по заявляемому способу составил 58%, а по способу прототипа 36%. Уменьшение индекса гистологической активности (ИГА, Knodell) по заявляемому способу наблюдалось с 15,3 до 8,2 баллов (р<0,001).