амидино- и гуанидиноазетидиноны - ингибиторы триптазы

Формула изобретения

1. Соединение, соответствующее формулам

(I)



(IV)



или (V)



включая внутреннюю соль, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизующийся сложный эфир, или его сольват,

где A₁= -(CH₂)p-,



p= 2-6, t= 1-3; u= 2-3,

R₁ обозначает карбокси, алкоксикарбонил, А₂-арил;

R₂ и R₃ оба обозначают водород;

X₁ обозначает









и X₁ может быть , при условии, что обозначает иное, нежели алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, замещенный нафтилкарбонил, фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил или замещенный нафтиламинокарбонил; X₁ может быть -SO₂R₇, при условии, что -SO₂R₇ обозначает иное, нежели алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил;

R₄ и R₅ независимо выбираются из водорода, арила, арил-А₃-арила;

R₆ обозначает А₂-арил,





m обозначает целое число от 1 до 5;

Y обозначает N-R₄,







R₇ обозначает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил,



гетероциклоалкил;

R₉ обозначает водород или низший алкил;

R₁₀ обозначает алкил-O-алкил-О-алкил, арил;

Х₃ обозначает фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил, замещенный нафтиламинокарбонил, алкилкарбонил, фенилкарбонил, замещенный фенилкарбонил, нафтилкарбонил, замещенный нафтилкарбонил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил;

R₁₃ обозначает

















при условии, что обозначает иное, нежели фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил или замещенный нафтиламинокарбонил, карбоксиметиламинокарбонил или алкоксикарбонилметиламино-карбонил, -SO₂-R₇ при условии, что -SO₂R₇ обозначает иное, нежели алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил, или при условии, что иной, нежели алкоксикарбонил; или



при условии, что если m обозначает 1, 2 или 3, тогда R₆ обозначает иное, нежели водород, карбокси, алкоксикарбонил или арилоксикарбонил;

р обозначает целое число от 2 до 6;

q обозначает целое число от 1 до 6;

t обозначает 1, 2, 3 или 4;

u обозначает 1, 2 или 3;

Х₂ имеет указанные выше для XI значения;

А₂ обозначает алкиленовый или замещенный алкиленовый мостик с числом атомов углерода от 1 до 10;

А₃ обозначает связь, алкиленовый или замещенный алкиленовый мостик с числом атомов углерода от 1 до 10.

2. Соединение по п. 1 формулы IV



включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,

где q обозначает 3;

R₁ обозначает карбокси;

Х₂ обозначает



или



R₆ = аминокарбонил;

Y обозначает NR₄,





R₇ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, арил, -(CH₂)_1-4-арил,





R₉ обозначает низший алкил;

А₃ обозначает связь, алкиленовый мостик с 1-6 углеродными атомами.

3. Соединение по п. 2, включая его внутреннюю или фармацевтически приемлемую соль



4. Соединение по п. 1



включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,

где R₁ обозначает карбокси;

X₁ обозначает



t обозначает 2 или 3;

u обозначает 1;

R₆ = аминокарбонил;

Y обозначает N-R₄





или



R₄ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил или гетероалкил;

R₇ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, арил, -(СН₂)_1-4-арил,





R₉ обозначает низший алкил;

А₃ обозначает связь, алкиленовый мостик с 1-6 углеродными атомами.

5. Соединение, соответствующее формулам



или



включая внутреннюю соль, его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизующийся сложный эфир, или его сольват,

где A₁, R₁, R₂, R₃ и q имеют значения тождественные указанным в п. 1;

X₁ и Х₂ обозначают



R₂₅ обозначает спейсер, оканчивающийся липофильной группой.

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R₂₅ обозначает



7. Соединение формулы



где Х₂ и q имеют значение по п. 1;

P₁ обозначает N-защитную группу;

Z обозначает бензил или бензгидрил.

8. Способ получения соединений формулы



включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой X₁ и q имеют значение по п. 1, который заключается:

а) в реакции соединения формулы



где P₁ обозначает N защитную группу со спиртом формулы

HO-Z,

или с бромидом, или иодидом формулы

Br-Z или I-Z,

где Z обозначает защитную группу, выбранную из бензильной или бензгидрильной группы, с образованием соединения формулы



б) в реакции продукта, полученного на стадии (а), с хлорангидридом кислоты, выбранным из





















или Cl-SO₂-R₇

или реакции с OCN-SO₂-R₇, получая соединение формулы



где R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, B₁, B₂, В₃ и А₂ имеют значение по п. 1;

в) в обработке продукта, полученного на стадии (б), с целью снятия защитной группы Z и N - защитных групп P₁ и получения заданных соединений.

9. Соединение формулы



где q и X₁ имеют значение по п. 1;

P₁ обозначает N-защитную группу.

10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что q обозначает 3;

X₁ обозначает



P₁ обозначает



11. Соединение формулы



где q обозначает целое число от 1 до 6;

р₁ обозначает N-защитную группу.

12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что q обозначает 3 и

Р₁ обозначает



13. Способ получения соединений формулы



или внутреннюю соль, или его фармацевтически приемлемую соль,

где q и X₁ имеет тоже значение, что и в п. 1,

который включает:

а) реакцию азетидинона формулы



где P₃ обозначает силильную защитную группу,

с бензилхлорформиатом в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина с образованием соединения формулы



б) обработку бензилового эфира, полученного на стадии (а), иодидом натрия с образованием соединения формулы



в) реакцию иодпроизводного, полученного на стадии (б), с гуанидином с двумя защитными группами, имеющим формулу



с образованием соединения формулы



где P₁ обозначает N-защитную группу;

г) реакцию азетидинона, полученного на стадии (в), с фторидом аммония с образованием азетидинона формулы



д) реакцию азетидинона, полученного на стадии (г) с хлорангидридом кислоты, выбранным из





















или Cl-SO₂-R₇

или реакцию с OCN-SO₂-R₉,

где R₇, R₆, m, v, w, Y, о, n, B₁, B₂, B₃, R₈, R₉, R₁₀, R₄ и А₂ имеют значение по п. 1,

с образованием соединения формулы

и

е) обработку бензилового эфира, полученного на стадии (д), с целью снятия бензильной и P₁-защитных групп и получения заданных продуктов.

14. Способ получения азетидиновых соединений формулы



или его соли амина,

где Р₁ обозначает N - защитную группу;

q обозначает целое число от 1 до 6,

который включает:

а) реакцию амина с двумя защитными группами



с дигалоидалкилом формулы

Cl-(CH₂)_q-I;

с образованием хлорпроизводного формулы



б) обработку хлорсодержащего продукта, полученного на стадии (а), с иодидом натрия в присутствии, при необходимости, основания с образованием иодсодержащего соединения формулы



в) обработку иодсодержащего продукта, полученного на стадии (б), азетидиноном с защитной группой, имеющим формулу



где Р₃ обозначает силильную защитную группу,

с образованием после снятия защитной группы Р₃ азетидинона формулы



который при необходимости можно выделять в виде внутренней соли;

г) обработку азетидинона, полученного на стадии (в), с целью снятия защитных групп P₁ и реакцию полученного соединения с гуанилирующим агентом, содержащим две защитные группы, формулы



где L обозначает уходящую группу, такую, как метилтио или пиразолильную, с образованием заданного соединения, которое при необходимости можно выделять в виде соли амина.

15. Способ по п. 14 для получения азетидинона формулы



или его соли амина, который включает:

а) реакцию амина с двумя защитными группами, имеющего формулу



с дигалоидалкилом формулы

Сl-(СH₂)₃-I

с образованием хлорсодержащего соединения формулы



б) обработку хлорпроизводного, полученного на стадии (а), с иодидом натрия в присутствии основания с образованием иодпроизводного формулы



в) реакцию иодпроизводного, полученного на стадии (б), с имеющим силильную защитную группу азетидиноном формулы



с образованием после снятия трет-бутилдиметилсилильной защитной группы азетидинона формулы



который при необходимости можно выделять в виде соли амина;

г) обработку азетидинона, полученного на стадии (в), трифторуксусной кислотой с целью снятия трет. -бутоксикарбонильных защитных групп и реакцию получающегося амина с дизамещенным гуанилирующим агентом формулы



с образованием заданного соединения, которое при необходимости можно выделять в виде соли амина.

16. Соединение формулы



где X₁, t и u имеют значение по п. 1;

P₁ обозначает N-защитную группу;

Z обозначает бензил или бензгидрил.

17. Способ получения соединений формулы



включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль, который включает

а) реакцию соединения формулы



где Р₂ обозначает бутоксикарбонильную N-защитную группу со спиртом формулы

HO-Z

или с бромидом или иодидом формулы

Вr-Х или I-Z

где Z обозначает бензильную защитную группу,

с соединением формулы



где t и u имеют значение по п. 1;

б) реакцию продукта, полученного на стадии (а), с хлорангидридом кислоты, выбранным из

















Cl-SO₂-R₇



или



или реакцию с OCN-SO₂-R₇ с образованием соединения формулы



где R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, В₁, В₂, B₃ и А₂ имеют значение по п. 1;

в) обработку продукта, полученного на стадии (б), с целью снятия защитной группы Р₂;

г) реакцию продукта, полученного на стадии (в), с имеющим две защитные группы гуанилирующим агентом формулы



где L обозначает уходящую группу, например, такую, как метилтио или пиразолильную, давая соединение формулы



д) обработку продукта, полученного на стадии (г), с целью снятия защитных групп P₁ и Z и получения заданного конечного продукта.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).