способ лечения неходжкинских лимфом

Формула изобретения

Способ лечения неходжкинских лимфом, включающий полихимиотерапию, иммунотерапию, отличающийся тем, что больным пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов проводят эндолимфатическую полихимиотерапию: в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно в эти же дни преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-2b - Интрон А в разовой дозе 910⁶ ME; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной терапии в онкологии, и может быть использовано при лечении больных пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов.

Известен способ лечения неходжкинских лимфом сочетанием химиопрепаратов: циклофосфана, доксорубицина, винкристина, преднизолона (CHOP) (см. Справочник по онкологии, Москва, 1996, стр.479-500). Частота ремиссий, индуцированных CHOP, колеблется от 80-90%, из них полные - 40-50%. У больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности с плохим прогнозом после констатации полной ремиссии в результате использования схемы CHOP безрецидивный период можно увеличить при усилении СНОР-схемы, например, добавлением блеомицина, этопозида и других препаратов.

Однако схема CHOP имеет определенные ограничения, связанные, прежде всего, с миелотоксичностью, в частности, когда необходима длительная высокодозная терапия, и особенно при рефрактерных или рецидивных неходжкинских лимфомах у больных пожилого возраста. Кроме того, частота полных ремиссий не превышает 50-55%, а их продолжительность весьма вариабельна. С целью улучшения результатов лечения распространенных лимфосарком применяют длительные многокомпонентные схемы полихимиотерапии, но данный подход, несмотря на его эффективность, ограничен дозолимитированной токсичностью. Интенсификация режима CHOP с возможным увеличением эффективности во всех случаях требует сочетанного использования с профилактической и лечебной целью колониестимулирующих факторов.

Известен "Способ иммунотерапии рака женских половых органов и рака молочной железы" (см. авт. свид. 1253009 от 08.12.83 г., А 61 К 39/00, А 61 В 10/00) путем введения субклинических доз вакцины БЦЖ и метотрексата в лимфатические пути, отличающийся тем, что с целью уменьшения рецидивов, осложнений и увеличения регрессии опухоли введение БЦЖ и метотрексата осуществляют при раке женских половых органов в лимфопути тыла кисти рук, а при раке молочной железы - в лимфопути тыльной части стопы. Использование способа повышает эффективность лечения при раке женских половых органов и раке молочной железы.

Однако в известной медицинской литературе нами не обнаружено применение этого способа при лекарственном лечении злокачественных неходжкинских лимфом II-IV стадий заболевания. Тем более этот способ не применялся для лечения НХЛ у лиц пожилого возраста с массивным поражением внутрибрюшных и пахово-бедренных лимфоузлов с сопутствующими заболеваниями и пониженными резервами иммунной системы.

Известен способ лечения неходжкинских лимфом в режиме моно- и полихимиотерапии у пожилых лиц в возрасте старше 60 лет с высокозлокачественными (бластными) лимфомами с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов (см. Malpas J.S. Лимфомы.//Болезни крови у пожилых. Москва, 1989, стр.299-321). Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Известно, что при НХЛ возраст старше 60 лет считается важным прогностически неблагоприятным признаком. Подобные НХЛ у таких пациентов, в большинстве случаев, протекают очень скоротечно и достаточно агрессивно с образованием крупных конгломератов лимфоузлов, прорастающих или сдавливающих жизненно важные органы и крупные сосуды, метастазированием в печень и селезенку, что приносит значительные страдания таким больным (выраженные боли, кишечная непроходимость, механическая желтуха, мучительный кожный зуд, нарушение мочеиспускания, отеки конечностей и наружных половых органов и т.п.). Уровень качества жизни этих больных, несмотря на проводимую системную полихимиотерапию, остается достаточно низким. Лучевую терапию таким пациентам из-за обширности опухолевого процесса и тяжести общего состояния провести не удается. У большинства пожилых лиц подобные НХЛ, несмотря на эффективность проводимой химиотерапии в начале лечения, все же рецидивируют и прогрессируют.

Данные факты почти безрезультативного лечения пожилых больных НХЛ объясняются снижением у них иммунологических механизмов противоопухолевой резистентности, сопутствующими хроническими заболеваниями внутренних органов, снижением резервов реактивности, психологической и биологической адаптации организма, фармакологической резистентностью, ранним рецидивированием и прогрессированием заболевания.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения и профилактика дальнейшего прогрессирования высокоагрессивных НХЛ у лиц пожилого и старческого возраста с массивным поражением внутрибрюшных и пахово-бедренных лимфоузлов.

Поставленная цель достигается тем, что в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-2b - Интрон А в разовой дозе 910⁶ ME; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией.

Изобретение "Способ лечения неходжкинских лимфом" является новым, так как оно неизвестно в онкологии при лечении больных пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов.

Новизна изобретения заключается в том, что в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и высокоочищенный рекомбинантный интерферон-2b - Интрон А в разовой дозе 910⁶ ME; через 2-3 недели после физикального и инструментального мониторинга при частичной регрессии опухоли или стабилизации процесса проводят повторные курсы эндолимфатической полихимиотерапии с интерфероном-2b, при необходимости лечение дополняют лучевой терапией.

Таким образом, эндолимфатическую полихимиотерапию впервые применяют при неходжкинских лимфомах. Кроме известных противоопухолевых препаратов, допустимых к введению эндолимфатически, лимфоинфузию проводят с иммуномодулятором, рекомбинантным высокоочищенным интерфероном-2b, препаратом фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Ингроном А. Применение иммуномодулирующего препарата с противоопухолевыми связано со значительным снижением иммунологических механизмов противоопухолевой резистентности у пожилых лиц.

У пожилых больных НХЛ старше 60 лет редко удается получить желаемый результат лекарственной системной полихимиотерапии. Частота положительных ответов на проводимое лекарственное лечение в этой группе пациентов не превышает 40%, тогда как у лиц в возрастной группе 40-50 лет и моложе этот показатель достигает 70%. Частота угрожающих жизни токсических проявлений равна 33%, против 14% у лиц моложе 40-50 лет. Общая выживаемость у больных НХЛ старше 60 лет составляет 15%, а у лиц в возрасте 54-60 лет - 50%.

Преимущество использования интерферона-2b заключается в том, что при обычном, внутривенном или внутримышечном его применении происходит его быстрая элиминация; необходимость его длительного применения не всегда возможна у пожилых больных неходжкинскими лимфомами. При эндолимфатическом введении интерферон-2b непосредственно подводят к опухолевым лимфоузлам при длительном депонировании в лимфатическом русле.

Сравнение заявляемого технического решения не только с прототипом, но и с другими аналогичными способами лечения НХЛ у лиц пожилого возраста старше 60 лет дает основание говорить об изобретательском уровне, так как для специалиста онколога оно явным образом не следует из уровня развития медицины в данной области лекарственного лечения неходжкинских лимфом II-IV стадий заболевания.

Предлагаемый "Способ лечения неходжкинских лимфом" не известен в медицинской литературе в России, СНГ и за рубежом.

Изобретение является промышленно применимым, может быть использовано в здравоохранении, в различных медицинских учреждениях, лечащих онкологических больных; НИИ онкологии, онкологических диспансерах и других клиниках.

Пример конкретного выполнения "Способа лечения неходжкинских лимфом"

Способ был апробирован при лечении больных неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания. Примером конкретного применения способа может служить выписка из истории болезни.

Больная К-ва А. С. , 1925 г.р., история болезни 10273/к. Диагноз: Диффузная крупноклеточная НХЛ высокой степени злокачественности с поражением шейных, подмышечных, забрюшинных лимфоузлов, очаговые поражения печени и селезенки. Стадия IVB. Состояние после шести курсов системной полихимиотерапии. Прогрессирующее течение.

Это наблюдение агрессивно протекающей НХЛ с неблагоприятным прогнозом, которая оказалась резистентной к лекарственной терапии. Больной проведено 6 курсов полихимиотерапии с отрицательной динамикой в процессе лечения. После третьего курса лекарственной терапии в виду ее неэффективности режим лечения был изменен на более агрессивный. Несмотря на это, положительного результата добиться не удалось. Лучевую терапию провести было невозможно из-за наличия большого объема опухолевых масс в брюшной полости. К концу проведенного лечения у пациентки значительно увеличился в размерах живот (за счет интенсивного роста плотных, несмещаемых конгломератов лимфоузлов, суммарный размер которых достигал 2525 см), появились симптомы компрессии мочевого пузыря (чувство тяжести и неполного опорожнения, частое мочеиспускание, никтурия), выраженные боли в животе и поясничных областях, гипертермия до 38,5^oС и выраженная потливость; индекс по Карновскому составил 50%, общесоматический статус по ECOG - 3 балла, IPI - 4 балла (высокая степень риска); показатели иммунограммы выглядели следующим образом: уровень CD4+ - 15%, CD8+ - 13%, CD16+ - 10%, CD4+/CD8+ - 1,15, Рспонт. - 12, ФГА - 25, КонА - 17, ЛПС - 30, БГЛ - 1.

Ввиду отсутствия эффективности системной полихимиотерапии больной был проведен курс эндолимфатической химиоиммунотерапии. В лимфатический сосуд тыльной части стопы в 1-й и 8-й дни вводили смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и Интрон А в разовой дозе 910⁶ ME. Пациентка переносила лимфоинфузии вполне удовлетворительно. После каждого введения наблюдалась обратимая гипертермия до 39^oС.

В результате проведения курса эндолимфатической полихимиотерапии клинически состояние больной значительно улучшилось. Пальпируемые конгломераты лимфоузлов брюшной полости уменьшились в размере до 1510 см, стали более мягкими и подвижными. Боли в поясничных областях и в животе стали менее интенсивными, редкими. Нормализовалось мочеиспускание, стало менее частым, никтурия прекратилась; чувство тяжести в области мочевого пузыря отсутствовало. Симптомы опухолевой интоксикации также регрессировали: температура тела нормализовалась, потливость стала менее обильной. Указанные позитивные изменения в соматическом и локальном статусе больной сопровождались улучшением качества жизни, общесоматического статуса по ECOG (до 2 баллов) и индекса Карновского (до 60-70%). Важно отметить, что в динамике эндолимфатической полихимиотерапии отмечался положительный иммуномодулирующий эффект, который проявлялся изменением преимущественно показателей клеточного звена иммунитета: CD4+ - 28%, CD8+ - 20%, CD16+ - 21%, CD4+/CD8+ - 1,4, Рспонт. - 13, ФГА - 30, КонА - 18, ЛПС - 23, БГЛ - 2.

Технико-экономическая эффективность

"Способ лечения неходжкинских лимфом" заключается в том, что позволяет улучшить непосредственное состояние тяжелых пожилых больных неходжкинскими злокачественными лимфомами II-IV стадий с сопутствующими заболеваниями, уменьшить болевые ощущения, нормализовать мочеиспускание, повысить качество жизни и клеточный иммунитет, уменьшить размеры опухоли и приостановить прогрессирование заболевания у большинства больных. При достижении достаточной резорбции опухоли до 50% объема лечение дополняют лучевой терапией.