способ получения лекарственного препарата для инъекций

Формула изобретения

Способ получения препарата, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения активного вещества гепарина в терапевтической дозе в воде для инъекции с добавлением бензилового спирта и хлорида натрия при рН 5,0-7,5, стерилизации и последующего ампулирования, отличающийся тем, что предварительно кристаллический гепарин замораживают в камере в потоке инертного газа при температуре от -15 до -25^oС затем кристаллические частицы гепарина растворяют в воде для инъекций.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и конкретно к способу получения лекарственного средства, используемого, в частности, в детской терапии как эффективного антикоагулянта крови.

Основой данного лекарственного препарата является гепарин, получаемый в промышленных масштабах извлечением из сырья животного происхождения (легких, слизистой оболочки тонкого кишечника убойных животных) в виде натриевой соли.

Гепарин широко используют в клинике при лечении венозных тромбофлебитов, а также при остром инфаркте, при тромбах и эмболиях магистральных вен и артерий, при операциях на сердце, при прямом переливании крови, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях. Гепарин является кислым мукополисахаридом, состоящим из остатков глюкуроновой кислоты глюкозамина, этерицированных серной кислотой. Раствор гепарина для инъекций выпускается во флаконах и ампулах с консервантами (метакрезол, бензиловый спирт) и активностью 5000-25000 ед/мл. (Фармакопея США изд. 21, 1985) Раствор получают путем простого смешения компонентов, стерилизации и розлива в ампулы в асептических условиях. Недостатком способа является снижение растворимости гепарина из-за наличия в растворе консервантов.

Известен способ получения средства, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения гепарина в воде для инъекций с добавлением сернокислого эфира хитозана, являющегося структурным аналогом гепарина (пат. РФ 2076712).

Известен способ получения препарата, содержащего в качестве активного вещества гепарин, включающий растворение гепарина в воде с добавлением моногидрата лимонной кислоты и двузамещенного фосфата натрия 12-водного (пат. РФ 2093144).

Недостатком данных способов является получение препарата с недостаточной антикоагулянтной активностью и нестабильностью активного вещества.

В детской практике, особенно в микропедиатрии, нередко возникает необходимость в применении гепарина в малых концентрациях. В этих случаях приходится разбавлять коммерческий препарат гепарина физиологическим раствором до получения необходимых концентраций.

Наиболее близким техническим решением является способ получения лекарственного препарата для инъекций путем растворения гепарина в воде для инъекций с добавлением бензилового спирта и натрия хлорида (Фармакопейная статья "Раствор гепарина для инъекций 5000ЕД в 1 мл" ФС 42-1331-87). Недостатком данного способа получения препарата для инъекций, особенно для использования в педиатрии является необходимость очень сильного разбавления, что усложняет работу медицинского персонала и может привести к передозировке препарата, нарушению стерильности раствора.

Известно, что гепарин в водных растворах не стабилен. В наших исследованиях водные растворы гепарина для инъекций даже в присутствии консервантов теряли активность и особенно после паровой стерилизации. В момент наработки препарата его активность понижалась на 10-15%, а при естественном хранении в течение 6 месяцев на 20-30%.

Цель данного изобретения - создание способа получения средства для инъекций, позволяющего получать препарат, соответствующий требованиям по чистоте, предъявляемым к фармпрепаратам, обладающий высокими потребительскими качествами и обеспечивающий стабильность раствора гепарина в низких концентрациях.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения препарата, обладающего антикоагулянтной и антитромботической активностью, путем растворения активного вещества гепарина в терапевтической дозе в воде для инъекции с добавлением бензилового спирта и хлорида натрия при рН 5,0-7,5, стерилизации и последующего ампулирования. При этом предварительно кристаллический гепарин замораживают в камере в потоке инертного газа при температуре от -15 до - 25^oС, затем кристаллические частицы гепарина растворяют в воде для инъекций.

Совокупность всех признаков позволила получить новый результат - повысить стабильность растворов гепарина в низких концентрациях.

Заявляемый способ является эффективным и гибким, так как он позволяет придать кристаллам гепарина новые свойства - стабильность в водных растворах. Скорость растворения кристаллов гепарина после заморозки существенно увеличивается и повышается стабильность гепарина в воде. Регулирование температуры заморозки позволяет согласно данному изобретению контролировать стабильность гепарина. Такая точность контроля позволяет за счет того, что исключаются передозировки или необходимость их компенсировать, снизить общее количество гепарина, вводимого при инъекции, обеспечивающего желаемый терапевтический эффект, и уменьшить тем самым риск возникновения у пациента нежелательных побочных эффектов.

Раствор гепарина получали следующим способом.

Пример 1. В морозильную камеру с расположенной в нижней части перфорированной решетки загружаются кристаллы гепарина, под перфорированную решетку в течение 3 ч подается инертный газ (гелий, аргон) при температуре (-15^oС) под давлением 4 атм. После чего температура газа повышается до 5-10^oС. В заданный объем воды для инъекций добавляли расчетное количество обработанного холодом гепарина, бензилового спирта и натрия хлорида, раствор перемешивали. Для стабилизации рН (5,0-7,5) раствор выдерживали при перемешивании 20-30 мин. При отклонении рН от заданного значения проводили корректировку раствором натрия хлорида. Затем раствор фильтруют на угольном фильтре, разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают.

Пример 2. Способ осуществляли аналогично примеру 1, за исключением условий подачи инертного газа, температура (-25^oС).

В результате предварительного замораживания гепарина он не слипался, легко растворялся в воде, содержащей бензиловый спирт и натрия хлорид. Фармакологическая активность полученной формы гепарина для инъекций показала его стабильность. Так из сопоставительной активности препаратов гепарина на момент наработки следует, что активность водных растворов по сравнению с заложенной активностью снижается с 100 ЕД/мл до 82-88 ЕД/мл и с 500 ЕД/мл до 415-428 ЕД/мл, в случае же препарата гепарина с предварительной заморозкой активного вещества его активность остается на первоначальном уровне. Та же закономерность сохраняется и через 3 месяца хранения препарата. Через 24 месяца стабильность препарата уменьшилась на 2,7%, что является в соответствии с требованиями, предъявляемыми к фармпрепаратам, допустимой.