перфторполимерсодержащий углеродный гемосорбент и способ его получения

Формула изобретения

1. Перфторполимерсодержащий углеродный гемосорбент, содержащий углеродный гемосорбент с развитой макропористостью, со сплошным, тонким, равномерным по толщине перфторполимерным покрытием, с сохраненной структурой и объемом пор основы, причем макромолекулы покрытия имеют прочную химическую связь с основой при количественном соотношении, мас.%:

Перфторполимер - 8-25

Углеродный гемосорбент - Остальное

2. Способ получения перфторполимерсодержащего углеродного гемосорбента по п. 1, включающий термовакуумную обработку исходного углеродного гемосорбента с развитой макропростостью при 55010 К, добавление 10-40 мас.% тетрафторэтилена, сорбцию тетрафторэтилена при комнатной температуре до равномерной адсорбции, замораживание до температуры жидкого азота, облучение источником гамма-излучения дозой 3-15 Мрад, размораживание до комнатной температуры, удаление непрореагировавшего мономера, дополнительную обработку перфторолефином, выбранным из ряда CF₂=CF-R, где R - перфторалкил, и последующее удаление его избытка после прекращения падения давления.

3. Способ получения перфторполимерсодержащего углеродного гемосорбента по п. 2, при котором замораживание до температуры жидкого азота ведут со скоростью 4-6 град./мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к синтезу модифицированного перфторполимерсодержащего углеродного гемосорбента для сорбционной очистки крови с избирательными сорбционными характеристиками с увеличенной емкостью по крупномолекулярным соединениям и надмолекулярным комплексам, механической и физико-химической стабильностью и к способу его получения.

Известны способы получения биосовместимых и селективных гемосорбентов основными приемами которых являются: введение разнополярных групп, капсулирование и нанесение полимерного слоя на поверхность сорбента. Все эти методы имеют существенные недостатки, заключающиеся в снижении эффективности извлечения токсичных соединений из крови, снижении объема пор, вымывании нанесенного полимерного покрытия, ухудшении динамики сорбции, а также снижении адсорбционной емкости из-за блокирования толстой (2000-5000 нм) пленкой полимера входов вглубь пористой структуры.

Известен способ получения углеродного гемосорбента, включающий капсулирование углеродных гемосорбентов полимерами [1]. Таким способом получен углеродный гемосорбент ACAC (coated charcoal - покрытый древесный уголь) [2]. У этого гемосорбента оболочка капсулы экранирует поверхность гемосорбента, исключая ее взаимодействие с форменными элементами крови (эритроциты лейкоциты и др.).

Недостатками полученного углеродного гемосорбента являются:

- уменьшение эффективности извлечения токсичных соединений из крови в результате появления лимитирующей стадии диффузии через оболочку;

- низкая адсорбционная емкость углеродного гемосорбента, обусловленная блокированием толстой (несколько микрометр) пленкой полимера входов вглубь пористой структуры с результирующим снижением проницаемости и практической закупоркой всех пор.

Известен способ химической модификации углеродных гемосорбентов путем газофазного окисления. При этом по этому способу на поверхности углеродного гемосорбента образуются протоногенные группы [3].

Этот способ повышает гидрофильность поверхности углеродных гемосорбентов и приводит к существенному снижению объема микропор. Недостатками углеродного гемосорбента, полученного по этому способу, являются: низкая гемосовместимость и пылеобразование.

Известен способ получения биосовместимого углеродного гемосорбента созданием полимерного покрытия из полиамида на поверхности активированного угля [4]. Углеродный гемосорбент, полученный по этому способу, имеет низкую биосовместимость и низкую скорость извлечения низкомолекулярных веществ. Низка скорость детоксикации.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению по технической сущности и достигаемому эффекту является перфторполимерсодержащий углеродный гемосорбент, состоящий из углеродного пористого носителя и перфторполимерного покрытия а также способ его получения [5]. Исходный углеродный гемосорбент в этом случае имеет преимущественно микро- и мезопористую структуру. Способ получения перфторполимерсодержащего углеродного гемосорбента включает вакуумирование углеродного гемосорбента при остаточном давлении 10 Торр и температуре (2770,5)^oС, последующее охлаждение его до комнатной температуры, после чего добавляют тетрафторэтилен из расчета 10-30 грамм на 100 грамм углеродного гемосорбента, затем систему выдерживают в течение 5-8 часов при комнатной температуре, охлаждают до 196^oС (температура жидкого азота) со скоростью 4-6 град./мин, затем активируют углеродный гемосорбент источником гамма-облучения дозой 3-5 Мрад, подключив вакуум 10 Торр, удаляют непрореагировавший мономер, после чего дополнительно добавляют газообразный перфторолефин из ряда CF₂= CF R-R, где R - перфторалкил, до прекращения падения давления в течение 3-5 часов, после чего удаляют избыток перфторолефина при температуре (1271)^oС.

По этому способу получается биосовместимый углеродный гемосорбент, не повреждающий форменных элементов крови, сохраняющий пористую исходную структуру и высокую удельную поверхность углеродного гемосорбента (практически неизменным), не образующий пылевых частиц и обеспечивающий высокую гемодинамику и кинетику детоксикации.

Недостатками получаемых биосовместимых углеродных гемосорбентов является их низкая емкость по высокомолекулярным соединениям и надмолекулярным комплексам, связанная с наличием преимущественно микро- и мезопор, и большой диапазон размеров пор.

Таким образом, известные технические решения не позволяют достичь одновременно большей совокупности требуемых свойств, а именно:

- избирательных сорбционных характеристик;

- увеличенной емкости по крупномолекулярным соединениям и надмолекулярным комплексам;

- повышенной гемосовместимости для сорбционной очистки крови

- повышенной механической и физико-химической стабильности.

Вышеперечисленную совокупность указанных свойств можно получить предлагаемым способом, включающим:

а) выбор в качестве исходного углеродного гемосорбента углеродного адсорбента, например, марки "СКТ-6А" [6], "ИГИ", "СУМС" с повышенным содержанием мезо- и макропор,

б) предварительную адсорбцию тетрафторэтилена (ТФЭ) на поверхность исходного углеродного гемосорбента при комнатной температуре,

в) замораживание этой системы со скоростью 4-6 град./мин,

г) активацию источником гамма-излучения,

д) размораживание системы до образования полимерного покрытия,

е) удаление непрореагировавшего мономера,

ж) обработку образовавшегося модифицированного углеродного гемосорбента при комнатной температуре перфторолефином, выбранным из ряда CF₂=CF-R, где R - перфторалкил,

з) удаление перфторолефина после прекращения падения давления (3-5 часов) при температуре (12710)^oС.

В результате перечисленных выше операций получают перфторполимерсодержащий углеродный гемосорбент (ПУГ), который обладает повышенной адсорбционной емкостью к гидрофобным и неполярным токсинам. Сохранение структуры и объема пор основы позволит обеспечить хорошую гемодинамику и кинетику сорбции целевых метаболитов. Равномерное, тонкое и плотное покрытие поверхности основы пленкой тефлона позволит улучшить физико-химические характеристики основы и решить проблему "пыления". Благодаря экранированию поверхности основы химически пришитой тонкой пленкой тефлона, исключающей взаимодействие основы с форменными элементами крови, получаемые перфторполимерсодержащие углеродные гемосорбенты приобретают био- и гемосовместимость.

Основным методом управления селективностью при использовании активных углей является варьирование пористости. Это достигается выбором определенного типа сырья, изменением условий проведения синтеза и активации. Например, углеродный гемосорбент на основе скорлупы фруктовых косточек (гемосорбенты КАУ) имеют развитую микропористость и эффективны лишь при выведении низкомолекулярных соединений типа креатинина, мочевой кислоты, барбитуратов и др. При использовании в качестве сырья спекающихся углей (типа ИГИ) получены мезопористые структуры, хорошо извлекающие из крови средне- и высокомолекулярные соединения (полипептиды, некоторые белки, липопротеиды и др.). Углеродные гемосорбенты на базе торфа (типа СКТ) характеризуются большим количеством макропор. Макропоры являются транспортными порами и углеродные гемосорбенты с повышенной макропористостью аналогичны по сорбционным характеристикам мезопористым, но более эффективным и селективным. Для достижения поставленной нами цели макропоры играют существенную роль, ибо крупномолекулярным соединениям и надмолекулярным комплексам микро- и мезопоры малодоступны.

Создание на поверхности углеродного гемосорбента перфторполимерного покрытия, придающего поверхности углеродного гемосорбента гемосовместимость, физико-химическую стабильность, дает возможность углеродному гемосорбенту обеспечить: 1) хорошую гемодинамику и кинетику детоксикации, 2) исключить образование пылевых частиц, 3) сохранить высокую адсорбционную емкость и 4) неизменность, первоначальную проницаемость в течение процесса гемосорбции.

Условия прививки фторполимера позволяет получить фторполимерное покрытие равномерным, несмываемым, механически и химически стабильным и не приводить к сильным изменениям пористой структуры исходных углеродных гемосорбентов. Размеры макро- и мезопор уменьшаются на 1-2%, что практически не влияет на селективность ПУГ.

Сущность изобретения заключается в следующем. Исходный углеродный гемосорбент с развитой макропористостью в выбранном количестве помещают в стеклянную ампулу, присоединяют к вакуумной установке. Ампулу нагревают в песочной бане до температуры 55010 К при одновременном вакуумировании до остаточного давления 10^-3 Торр, охлаждают до комнатной температуры и заполняют ТФЭ из расчета 10-40 грамм на 100 г углеродного гемосорбента. Систему выдерживают при комнатной температуре до равномерной адсорбции ТФЭ примерно 5-8 часов и охлаждают до температуры жидкого азота со скоростью 4-6 град. /мин. При этой температуре облучают гамма-источником дозой 3-5 Мрад и размораживают, присоединив к вакуумной установке до комнатной температуры. Облучение источником гамма-излучения необходимо для равномерного образования на всей поверхности углеродного гемосорбента активных центров, которые обеспечивают проведение прививочной полимеризации мономера. Облучение системы при температуре жидкого азота необходимо для того, чтобы избежать образования гомополимера. За ходом прививочной полимеризации следят монометрически по падению давления ТФЭ. Избыточное количество мономера удаляют любым известным способом. Ампулу откачивают до остаточного давления 10^-4 Торр и дополнительно обрабатывают перфторолефином, выбранным из ряда CF₂=CF-R, где R - перфторалкил, после выдержки 3-5 часов избыток перфторолефина удаляют при температуре (40010) К.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом выявил отличительные признаки, которые соответствуют критерию "новизна".

При реализации указанного способа получения гемосовместимых углеродных гемосорбентов на их поверхности образуется тонкое, равномерное и сплошное перфторполимерное покрытие, макромолекулы которого прочно удерживаются на поверхности углеродного гемосорбента за счет химических связей. Вакуумирование исходного углеродного гемосорбента при (55010) К необходимо для того, чтобы удалить с поверхности различные адсорбированные вещества. Выдерживание системы углеродный гемосорбент + тетрафторэтилен при комнатной температуре 5-8 часов приводит к равномерному адсорбционному распределению молекул мономера на поверхности сорбента. Количество тетрафторэтилена менее 8-10 г на 100 г сорбента недостаточно для придания гемосовместимости, селективности и для предотвращения образования пылевых частиц. Количество ТФЭ выше 30 г на 100 г углеродного гемосорбента приводит не только к закупорке микропор, но и к постепенному уменьшению диаметра мезо- и макропор углеродного гемосорбента, что приводит к снижению селективности ПУГ. Процесс замораживания строго контролируется и проводится со скоростью в интервале 4-6 град./мин. При скорости замораживания более 6 град./мин, вероятнее всего, происходит неравномерное охлаждение всей массы сорбента, что приводит к десорбции мономера из более нагретых частей сорбента. В результате полимерное покрытие получается неравномерным по толщине. Снижение скорости охлаждения ниже 4 град. /мин не приводит к изменению свойств получаемого углеродного гемосорбента. Облучения системы проводят на гамма-источнике дозой 3-15 Мрад. Доза облучения менее 3 Мрад не обеспечивает необходимого для достижения положительного результата количества активных центров полимеризации на поверхности углеродного гемосорбента. Доза облучения выше 15 Мрад практически не приводит к заметному изменению свойств углеродного гемосорбента. Обработка другим перфторолефином является необходимой при реализации способа, так как было найдено, что отсутствие такой обработки не позволяет достичь цели изобретения. Время обработки перфторолефином менее 3 часов недостаточно для достижения цели изобретения, а более 5 часов практически не влияет на качество углеродного гемосорбента. Удаление перфторолефина при температуре (40010) К необходимо для полного удаления избытка перфторолефина, при нагревании ниже (40010) К время полного удаления перфторолефина увеличивается, нагревание выше (40010) К не сильно уменьшает время удаления перфторолефина.

Равномерность распределения полимерного покрытия по предлагаемому способу обеспечивается тем, что гамма-облучение позволяет образовывать активные центры полимеризации равномерно по всей поверхности и внутри пор, и поэтому фторопластовое покрытие распределено не только по геометрической поверхности углеродного гемосорбента, а по всей поверхности пор в объеме сорбента, доступной для проникновения газообразного ТФЭ. Полимерное покрытие равномерно наносится на уровне монослоя, сохраняя высокую удельную поверхность исходного углеродного гемосорбента. Равномерность распределения полимерного покрытия на поверхности углеродного гемосорбента определялась по данным ртутной порометрии, определяя распределение объема пор по их эффективным радиусам исходного углеродного гемосорбента и модифицированного углеродного гемосорбента.

В соответствии с предлагаемым решением в качестве основы углеродного гемосорбента в данном способе получения перфторполимерсодержащего углеродного гемосорбента могут быть использованы все известные углеродные гемосорбенты, имеющие развитую макропористость и применяемые для очистки крови, плазмы или лимфы.

Лучшие варианты осуществления данного изобретения иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1.

100 г СКТ-6А помещают в стеклянную ампулу, присоединяют к вакуумной установке. Ампулу откачивают при нагревании ее в песочной бане до 550 К при одновременном вакуумировании до остаточного давления 10 Торр, после чего охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 г ТФЭ. Систему выдерживают при комнатной температуре 6 часов, охлаждают до температуры жидкого азота со скоростью 5 град./мин и облучают источником гамма-облучения дозой 10 Мрад, ампулу присоединяют к вакуумной установке и размораживают до комнатной температуры, следя за ходом прививочной полимеризации с помощью ртутного манометра, и после выработки мономера ампулу вакуумируют до постоянного давления 10^-3 Торр. Добавляют газообразный гексафторпропилен (ГФП) (Р=200 Торр), и выдерживают 4 часа. Избыток ГФП вымораживают в резервную емкость при нагревании ампулы до 400 К. После этого ампулу охлаждают и отсоединяют от установки.

Получили перфторполимерсодержащий (14% от массы исходного сорбента) углеродный гемосорбент. Проведенные исследования физико-химическими методами (электронно-парамагнитный резонанс, электронная микроскопия, ртутная порометрия) показали, что получили перфторполимерное покрытие сплошным, равномерным по толщине (2-5 нм), макромолекулы которого химически связаны с основой и прочно удерживаются на поверхности ПУГ за счет химических связей. Биохимические и хроматографические исследования показали, что синтезированный ПУГ обладает повышенной био- и гемосовместимостью с увеличенной емкостью по крупномолекулярным соединениям и надмолекулярным комплексам, а также механической и физико-химической стабильностью.

Пример 2.

Получение ПУГ ведут как в примере 1, но добавляют 10 г ТФЭ, облучают гамма-источником дозой 5 Мрад, а после удаления непрореагировавшего мономера в систему добавляют пары димера гексафторпропилена (ДГФП) При этом получается ПУГ, содержащий 8% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Пример 3.

Получение ПУГ ведут как в примере 1, но процесс замораживания осуществляют со скоростью 4 град./мин, облучают источником гамма-облучения дозой 15 Мрад. При этом получается ПУГ, содержащий 18% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Пример 4.

Получение ПУГ ведут как в примере 1, но в качестве исходного углеродного сорбента берут углеродный сорбент марки АДБ, добавляют 30 г ТФЭ. При этом получается ПУГ, содержащий 20% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Пример 5.

Получение ПУГ ведут как в примере 1, но в качестве исходного углеродного сорбента используют углеродный сорбент марки ИГИ-3. При этом получается ПУГ, содержащий 17% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Пример 6.

Получение углеродного гемосорбента ведут как в примере 4, добавляют 15 г ТФЭ, процесс замораживания осуществляют со скоростью 6 град./мин, после удаления непрореагировавшего мономера добавляют пары ДГФП. При этом получается ПУГ, содержащий 10,5% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Пример 7.

Получение углеродного гемосорбента ведут как в примере 5, но добавляют 30 г ТФЭ, после удаления непрореагировавшего мономера добавляют пары ДГФП. При этом получается ПУГ, содержащий 24% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Пример 8.

Получение углеродного гемосорбента ведут как в примере 1, но в качестве исходного углеродного сорбента берут углерод-минеральный сорбент марки СУМС, добавляют 30 г ТФЭ и облучают источником гамма-облучения дозой 3 Мрад. При этом получается ПУГ, содержащий 22,5% перфторполимер со свойствами, такими как в примере 1.

Перфторполимерсодержащие углеродные гемосорбенты, полученные по примерам 1-8, с техническими параметрами, указанными в таблице 1, были использованы для сорбционной очистки крови.

Пример 9.

Для гемосорбции использована беспородная собака 35 кг весом. Стандартная колонка для гемосорбции объемом 300 мл была снаряжена перфторполимерсодержащим СКТ-6А в количестве 87 г. Скорость прохождения крови 80 мл/мин. Длительность процесса 90 минут. Общая гепаринизация 350 единиц гепарина на 1 кг веса животного. В ходе гемосорбции существенного повышения давления в системе не отмечалось. Спекания донорской крови не наблюдалось. Количество эритроцитов и гемоглобина в начале и конце гемосорбции изменялось незначительно. Гемолиза не было. Гематокрит оставался неизменным.

Полученные по примерам 1-8 перфторполимерсодержащие углеродные гемосорбенты использовались для очистки донорской крови. В таблицах 2 и 3 приведены результаты биохимических показателей донорской крови до и после сорбционной очистки.

Промышленная применимость.

Широкая сырьевая база основы, простота и надежность способа являются критериями, способствующими их широкому применению в медицинской технике.

Источники информации

1. Chang T.M.S. Removal of endogenous and exogenous toxins by a microencapsulated absorbent//Canad. J. Physiol. Pharmacology - 1969. - Vol.47 - P. 1043-1045.

2. Chang T.M.S., Migchelsen M., Coffey J.F., Stark A. "Serum middle-molecule levels in uremic during long term intermittent hemoperfusions with the АСА (coated charcoal) microcapsule artificial kidney" Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs. - 1974. - Vol.20. - P. 364-365.

3. Бурушкина Т.Н., Алейников В.Г., Колычев В.И. и др. Углеводородные и химически модифицированные углеродные адсорбенты медико-биологического назначения. Сорбенты медицинского назначения и механизмы их лечебного действия: Тез. докл. Донецк, 1988. - С.9.

4. Wicks S.R., Richardson N.E., Meakin В.J. Sorbtion studies on polyamide coated active carbon /Polym. Mater. Sci. End Proc. - 1985. - Vol.53. - P. 230-235.

5. Патент RU 2118898 C1.

6. Мухин В.М., Тарасов А.В., Клушин В.Н. Активные угли России. Под общей редакцией проф. Тарасова А.В. - M.: Металлургия, 2000. - 352 с.