фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для облегчения застойных явлений в носу, связанных с аллергическими ринитами в форме двухслойной таблетки, включающая: (а) первую дискретную зону, состоящую из композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 18 до 39% от веса композиции (А), и материал основы первого носителя, причем материал основы первого носителя включает смесь: (i) карнаубского воска в количестве от 59 до 81% от веса композиции (А) и (ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от 0,25 до 2,00% от веса композиции (А), где указанный материал основы первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и (b) вторую дискретную зону, состоящую из композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 15 до 30% от веса композиции (В), и материал основы второго носителя, причем материал основы второго носителя включает смесь: (i) целлюлозного разбавителя в количестве от 27 до 73% от веса композиции (В); (ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от 15 до 30% от веса композиции (В); (iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от 0,25 до 6,00% от веса композиции (В) и (iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от 0,25 до 2,00% от веса композиции (В), причем указанный материал основы второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что пиперидиноалканол имеет формулу



где X представляет число от 0 до 5,

и его индивидуальные оптические изомеры.

3. Фармацевтическая композиция для облегчения застойных явлений в носу, связанных с аллергическими ринитами, в форме двухслойной таблетки, включающая: (а) первую дискретную зону, состоящую из композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 25 до 33% от веса композиции (А) и материал основы первого носителя, причем материал основы первого носителя включает смесь: (i) карнаубского воска в количестве от 66 до 74% от веса композиции (А) и (ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от 0,50 до 1,50% от веса композиции (А),

где указанный материал основы первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарственного средства;

(b) вторую дискретную зону, состоящую из композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола формулы



где Х представляет число в интервале от 0 до 5,

и его индивидуальные оптические изомеры в количестве от 15 до 24% от веса композиции (В) и материал основы второго носителя, причем материал основы второго носителя включает смесь: (i) целлюлозного разбавителя в количестве от 43 до 67% от веса композиции (В); (ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от 15 до 24% от веса композиции (В); (iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от 3,20 до 4,80% от веса композиции (В) и (iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от 0,50 до 1,00% от веса композиции (В), причем указанный материал основы второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в материал основы первого носителя композиции (А) включен подходящий, обеспечивающий скольжение агент в количестве от 0,00 до 3,00% от веса композиции (А).

5. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в материал основы первого носителя композиции (А) включен подходящий, обеспечивающий скольжение агент в количестве от 0,00 до 0,75% от веса композиции (А).

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что подходящий, обеспечивающий скольжение агент представляет коллоидную двуокись кремния.

7. Фармацевтическая композиция по п.3 или 6, отличающаяся тем, что симпатомиметическим лекарством является гидрохлорид псевдоэфедрина.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что подходящим, препятствующим склеиванию агентом композиции (А) является стеариновая кислота, а в композиции (В) подходящим дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармеллоза и подходящим смазывающим веществом является стеарат магния.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что гидрохлорид псевдоэфедрина, карнаубский воск, стеариновую кислоту и коллоидную двуокись кремния в композиции (А) объединяют в количествах 28,17, 70,42, 1,15 и 0,25% соответственно, от веса композиции (А), а пиперидиноалканол, целлюлозный разбавитель, предварительно желатинизированный крахмал, натрийкроскармеллозу и стеарат магния композиции (В) объединяют в количествах 17,09, 61,67, 7,09, 3,42 и 0,75% соответственно от веса композиции (В).

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что пиперидиноалканолом является гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что целлюлозный разбавитель включает комбинацию Avicel PH101 и Avicel PH102.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что комбинация Avicel PH101 и Avicel PH102 включает 12% Avicel PH101 и 88% Avicel PH102.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты присутствует в количестве 60 мг, а гидрохлорид псевдоэфедрина присутствует в количестве 120 мг.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что на двухслойную таблетку наносят покрытие из подходящего агента для покрытия.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что на двухслойную таблетку наносят в качестве покрытия OPADRY YS-1-7006.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что OPADRYYS-1-7006 присутствует в количестве 2,9% от веса композиции.

17. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что твердость двухслойной таблетки составляет величину от 15 до 25 кр.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

Было установлено, что различные соединения пиперидиноалканола полезны в качестве антигистаминов, антиаллергических агентов и бронхолитических средств, как раскрыто в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957. Далее описываются некоторые примеры композиций, содержащих такие различные соединения пиперидиноалканола.

J. Domet и D. Shah в патенте США 4929605 раскрывают фармацевтическую композицию в твердой стандартной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество соединения пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемый неионный или катионный поверхностно-активный агент в количестве от около 0,1 до около 6% от веса композиции, и фармацевтически приемлемый карбонат в количестве от около 2 до около 50% от веса композиции.

N. Webb и G. Hammer в патенте США 4996061 раскрывают фармацевтическую композицию в форме многослойной спрессованной таблетки, включающей дискретную зону, состоящую из композиции, которая обеспечивает пролонгирование выделения терапевтически эффективного противоотечного количества симпатомиметического лекарственного средства и дисктерную зону, состоящую из другой композиции, которая обеспечивает немедленное выделение терапевтически эффективного антигистаминного количества пиперидиноалканола, и, необязательно, терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства.

Н. Schock с сотр. в патенте США 4999226 раскрывает многослойную таблетку, содержащую слой ибупрофена, слой антигистаминного пиперидиноалканола и слой или слои, содержащие обычные фармацевтические эксципиенты, которые расположены между слоями ибупрофена и пиперидиноалканола и служат для того, чтобы физически их разделить. Н. Schock с сотр. указывает, что попытки создать двухслойную таблетку потерпели неудачу в результате химического разложения пиперидиноалканола в присутствии ибупрофена. Кроме того, попытки замедлить эту скорость разложения с помощью использования антиоксидантов, также потерпели неудачу.

Т. Ortyl с сотр. в международной заявке WO 96/26726, опубликованной 6 сентября 1996 г., раскрывает фармацевтическую композицию в виде твердой стандартной лекарственной формы, включающую соединение пиперидиноалканола и, по крайней мере, один инертный ингредиент.

В настоящее время доступен ряд продуктов для лечения симптомов, связанных с такими недомоганиями, как обычная простуда, сезонный ринит, головная боль, связанная с синуситом, синусит и т.д., которые содержат множество терапевтических агентов. Многие из этих продуктов содержат антигистамин в сочетании с симпатомиметическим противоотечным агентом. Такие комбинированные продукты удобны для пациента, так как они позволяют пациенту облегчить ряд симптомов, не принимая нескольких лекарственных препаратов.

Предпринимались попытки изготовить многослойные прессованные таблетки, содержащие симпатомиметическое лекарство, псевдоэфедрин гидрохлорид, в форме с пролонгированным выделением в сочетании с пиперидиноалканолом, гидрохлоридом 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, в форме с немедленным выделением, используя композицию, аналогичную композиции, описанной N. Webb и G. Hammer в патенте США 4996061. Однако не удалось получить такую композицию ввиду неожиданного и неприемлемого растрескивания и неприемлемой физической прочности таблеток после окончательного прессования.

Кроме того, предпринимались попытки получить отдельную прессованную таблетку, в которой шарики с непрерывным выделением гидрохлорида псевдоэфедрина и формой с немедленным выделением гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты были бы объединены в однослойной таблетке. Однако эта композиция также не получилась, так как некоторые образцы, отобранные при прессовании таблеток и протестированные в отношении однородности их содержания, не отвечали требованиям Фармакопеи США (USP).

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в лекарственной форме для перорального введения в виде двухслойной таблетки, которая обеспечивает немедленное выделение соединения пиперидиноалканола и пролонгирование выделения симпатомиметического лекарства, которая демонстрирует приемлемую биодоступность каждого из соединений. Дополнительной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в форме двухслойной таблетки достаточной прочности, содержащей немедленно выделяемую форму соединения пиперидиноалканола и форму с пролонгированным выделением симпатомиметического лекарства, причем таблетка не должна подвергаться растрескиванию при хранении, иметь достаточную физическую прочность и обеспечивать такую однородность содержимого, которая отвечала бы требованиям USP. Другой целью настоящего изобретения является создание двухслойной таблетки, которая демонстрирует характеристику растворимости пиперидиноалканола, которая аналогична характеристике растворимости ALLEGRA 60 мг капсул, и такую характеристику растворимости симпатомиметического лекарства, которая медленнее характеристики растворимости SUDAFED 120 мг таблеток.

Авторами создана новая фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая обеспечивает эффективную и немедленную абсорбцию и биодоступность пиперидиноалканола, такого как гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, и эффективное пролонгированное выделение и биодоступность симпатомиметического лекарства, такого как гидрохлорид псевдоэфедрина, после ее перорального приема. Кроме того, новая двухслойная таблетка- настоящего изобретения демонстрирует однородность содержимого, которая отвечает требованиям USP, устойчива к растрескиванию при хранении и обладает приемлемой физической прочностью. Кроме того, новая двухслойная таблетка настоящего изобретения обеспечивает характеристику растворимости гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, которая аналогична характеристике растворимости ALLEGRA 60 мг капсул, и такую характеристику растворимости симпатомиметического лекарства, которая медленнее характеристики растворимости SUDAFED 12 HOUR 120 мг таблеток.

Краткое содержание изобретения

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая включает

(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от около 18 до около 39% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь

(i) карнаубского воска в количестве от около 59 до около 81% от веса Композиции (А) и

(ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (А);

где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и

(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В) и основной материал второго носителя, включающий смесь

(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 27 до около 73% от веса Композиции (В);

(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В);

(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 0,25 до около 6,00% от веса Композиции (В) и

(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (В);

причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая включает

(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (A), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 18 до около 39% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь

(i) карнаубского воска в количестве от около 59 до около 81% от веса Композиции (А) и

(ii) подходящего препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (А);

где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и

(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (B), которая включает терапевтически эффективное антигистаминно количество пиперидиноалканола формулы:



где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальный оптический изомер в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В), причем основной материал второго носителя включает смесь

(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 27 до около 73% от веса Композиции (В);

(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В);

(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 0,25 до около 6,00% от веса Композиции (В) и

(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (В);

причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, включающая

(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 25 до около 33% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь

(i) карнаубского воска в количестве от около 66 до около 74% от веса Композиции (А) и

(ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,50 до около 1,50% от вес. Композиции (А);

где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и

(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола формулы:



где Х представляет число в интервале от около 0 до около. 5, и его индивидуальный оптический изомер, в количестве от около 15 до около 24% от веса Композиции (В) и основной материал второго носителя, причем основной материал второго носителя включает смесь

(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 43 до около 67% от веса Композиции (В);

(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 24% от веса Композиции (В);

(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 3,20 до около 4,80% от веса Композиции (В) и

(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,50 до около 1,00% от веса Композиции (В);

причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

В том смысле, как здесь использованы, термины "соединения пиперидиноалканола" и "соединения пиперидиноалканола и их фармацевтически приемлемые соли" относятся к тем соединениям, которые описываются формулами (I), (II) и (III) в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957, каждый из которых включен сюда в виде ссылки.

Соединения пиперидиноалканола формулы (I) - это те соединения, которые соответствуют формуле:



где R₁ представляет водород или гидрокси; R₂ представляет водород или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R₁ и R₂; n представляет целое положительное число от 1 до 3; Z представляет тиенил, фенил или замещенный фенил, причем заместители у замещенного фенила могут находиться в орто-, мета- или пара-положениях незамещенного фенильного кольца и их выбирают из группы, состоящей из атома галогена, прямой или разветвленной цепи низшего алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, ди(низшей)алкиламино группы или насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из пиролидино, пиперидино, морфолино или N-(низший)-алкилпиперазино, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Соединения пиперидиноалканола формулы (II) - это те соединения, которые соответствуют формуле:



где R₁ представляет водород или гидрокси; R₂ представляет водород или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R₁ и R₂; m представляет целое число от 1 до 5; R₃ представляет -СН₃ или -CH₂OH; каждый А или В представляет водород или гидрокси при условии, что, по крайней мере, один из А и В представляет водород и один из А и В отличен от водорода, если R₃ представляет -СН₃; и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные оптические изомеры.

Соединения пиперидиноалканола формулы (III) - это те соединения, которые соответствуют формуле:



где R₁ представляет водород или гидрокси; R₂ представляет водород или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R₁ и R₂; m представляет целое число от 1 до 5; R₄ представляет -CO₂H или -СО₂-алкил, где алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть разветвленной или неразветвленной; каждый А и В представляет водород или гидрокси при условии, что, по крайней мере, один из А и В представляет водород; и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные оптические изомеры.

Более конкретно, гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенил-метил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил],-диметилбензолуксусной кислоты формулы (IIIa)



где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальные оптические изомеры являются предпочтительными соединениями пиперидиноалканола. Наиболее предпочтительным соединением пиперидиноалканола является соединение гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты, где Х=0 или 1.

Кроме того, свободное основание 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты формулы (IIIb)



где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальные оптические изомеры также являются предпочтительными соединениями пиперидиноалканола.

В объем настоящего изобретения включены также псевдоморфы и полиморфы гидратированных и безводных свободных оснований 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, которые можно получить, как раскрыто в международной патентной публикации WO 95/31437, опубликованной 23 ноября 1995. Свободное основание 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты легко получить, используя методики и процедуры, хорошо известные специалистам. Например, гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты растворяют в метаноле и обрабатывают одним эквивалентом водного бикарбоната натрия. После перемешивания в течение примерно 5-30 минут белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат воздухом, получая дигидрат свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты.

Иллюстративными примерами прямых или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Иллюстративными примерами прямых или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопентил, н-гексил и циклогексил. Иллюстративными примерами низших алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, могут служить метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термины "гало", "галоген" или "галид" относятся к атомам фтора, хлора, брома или йода.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям формул (I), (II), (III) и (IIIa), которые являются практически нетоксичными в дозах, которые принимают для достижения нужного эффекта и не обладают независимо фармакологической активностью. Соли, включенные в объем изобретения под таким термином, представляют собой фармацевтически приемлемые соли присоединения соответствующих неорганических или органических кислот. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты включают карбоновые кислоты, такие как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, цикламовая, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, дигидроксималеиновая, бензойная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, 4-гидроксибензойная, антраниловая, коричная, салициловая, 4-аминосалициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибензойная и миндальная кислоты, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, этансульфоновая и -гидроксиэтансульфоновая кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают такие соли соединений формул (I), (II), (III) и (IIIa), которые образованы с неорганическими и органическими основаниями, такие как соли щелочных металлов, например натрия, калия и лития, соли щелочноземельных металлов, например кальция и магния, соли легких металлов группы IIIA, например алюминия, соли органических аминов, например первичных, вторичных или третичных аминов, таких как циклогексиламин, этиламин, пиридин, метиламиноэтанол и пиперазин. Эти соли получают обычными способами, известными специалистам, например обрабатывая соединения формул (I), (II), (III) и (IIIa) соответствующей кислотой или основанием. Такие соли могут существовать как в гидратированной, так и в практически безводной форме. Предпочтительными солями присоединения кислот являются соли хлористоводородной, серной и винной кислот.

Термин "стереоизомеры" является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает геометрические (цис/транс) изомеры и изомеры соединений, содержащих более одного хирального центра, которые не являются зеркальными изображениями друг друга (диастереоизомеры). Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы. Термины "энантиомер", "энантиомерный" или "оптический изомер" относятся к молекуле, которая несовместима со своим зеркальным изображением и, следовательно, является оптически активной, где оптический изомер или энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное изображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении. Термин "рацемическая смесь" или "рацемическая модификация" относится к смеси равных частей энантиомеров, которая является оптически неактивной. В том смысле, как использованы в описании, приставки "(+)" и "(-)" используют для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света соединением, причем (+) относится к правовращающему соединению, а (-) относится к левовращающему.

Термин "энантиомерное обогащение" относится к увеличению количества энантиомера по сравнению с содержанием соответствующего ему противоположного энантиомера. Обычный способ выражения достигнутого энантиомерного обогащения представляет концепцию "энантиомерного избытка" или "ее", что выражают следующим уравнением:



где Е¹ представляет количество первого энантиомера, а Е² представляет количество второго соответствующего энантиомера. Например, если исходное отношение двух энантиомеров в реакции составляет 50:50 (рацемическая смесь) и в реакции достигают энантиомерного обогащения с конечным отношением 90:10, тогда ее в отношении первого энантиомера составляет 80%.

Различные симпатомиметические лекарства, такие как псевдоэфедрин, фенилэфрин и фенилпропаноламин, рассматриваются специалистами как терапевтические агенты, эффективные для облегчения застойных явлений в носу, и обычно их принимают совместно с антигистаминами для облегчения застойных явлений в носу, связанных с аллергическими ринитами. Эти симпатомиметические лекарства обычно эффективны при пероральном приеме в стандартной лекарственной форме при схеме приема стандартной лекарственной формы четыре раза в день, причем эта стандартная лекарственная форма обеспечивает немедленное выделение активного лекарства. Например, рекомендуемая доза гидрохлорида псевдоэфедрина для взрослых составляет 60 мг каждые 6 часов (q.i.d.). Кроме того, стандартную лекарственную форму, содержащую симпатомиметические лекарства, можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить выделение активного лекарственного средства таким образом, чтобы обеспечить введение эффективной дневной дозы при менее частом приеме. Например, рекомендованная доза для гидрохлорида псевдоэфедрина в форме для непрерывного выделения может составлять 120 мг дважды в день (b.i.d.).

В том смысле, как использован в описании, термин "симпатомиметическое лекарство" относится к таким симпатомиметическим агентам, которые являются терапевтически эффективными для обеспечения облегчения застойных явлений в носу у нуждающегося в этом пациента. Эти агенты включают (но ими не ограничиваются) псевдоэфедрин, фенилэфрин и фенилпропаноламин. Как хорошо известно и признано специалистами, эти симпатомиметические лекарства можно использовать в соответствии с настоящим изобретением в виде свободных аминов или их фармацевтически приемлемых солей.

Терапевтически эффективным противоотечным количеством симпатомиметического лекарства является такое количество, которое обеспечивает необходимую противоотечную терапевтическую реакцию после перорального приема и которое легко может определить специалист, используя обычные способы и наблюдая результаты, достигаемые в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного противоотечного количества или дозы лечащий врач должен учитывать ряд факторов, включая (но не ограничиваясь этим) вид млекопитающего, его размер, возраст и общее состояние здоровья, реакцию индивидуального пациента, конкретное вводимое соединение, способ введения, характеристики биодоступности вводимого препарата, выбранный дозовый режим, используемые одновременно лекарства и другие сопутствующие обстоятельства.

Терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства может меняться от около 1 до около 200 мг. Предпочтительные количества будут меняться от около 5 до около 150 мг, причем наиболее предпочтительным количеством является 120 мг при приеме дважды в день.

Следует учитывать, что терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства представлено в Композиции (А). Материал носителя Композиции (А) обеспечивает пролонгированное или непрерывное выделение активного лекарства, тогда как материал носителя композиции (В) обеспечивает немедленное выделение активного лекарства. В том смысле, как использован в описании, термин "пролонгированное выделение" относится к свойству фармацевтической композиции, в которой абсорбция и биодоступность активного лекарства поддерживается за счет выделения в течение времени, так что терапевтически эффективные противоотечные количества симпатомиметического лекарства оказываются биодоступными в течение длительного промежутка времени. В том смысле, как использован в описании, термин "немедленное выделение" относится к свойству фармацевтической композиции, где полная доза активного лекарственного средства оказывается биодоступной без длительной задержки. Стандартной дозой является такое количество фармацевтической композиции, которое отдельно вводят пациенту. Кроме того, специалистами признано, что фармацевтические композиции настоящего изобретения можно использовать в качестве антигистаминных, антиаллергических агентов, бронхолитических средств и при лечении крапивницы.

В том смысле, как использован в описании, термин "пациент" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, нуждающемуся в антигистамином, антиаллергическом агенте, бронхолитическом агенте, или которому требуется лечение от крапивницы. Следует понимать, что люди, мыши, крысы и собаки включены в термин "пациент".

В том смысле, как использован в описании, термин "целлюлозный разбавитель" включает микрокристаллическую целлюлозу, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 и т.п. Предпочтительным целлюлозным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH101 и Avicel PH102 и наиболее предпочтительным целлюлозным разбавителем является комбинация Avicel PH101 и Avicel PH102. Особенно предпочтительно, чтобы смесь Avicel PH101 и Avicel РН102 содержала около 12% Avicel PH101 и около 88% Avicel PH102.

В том смысле, как использован в описании, термин "подходящий препятствующий склеиванию агент" включает стеариновую кислоту, цетиловый спирт, стеариловый спирт, парафин, белый воск, глицерин, ланолин, тальк, минеральное масло и т. п. Предпочтительным препятствующим склеиванию агентом является стеариновая кислота.

В том смысле, как использован в описании, термин "подходящий дезинтегрирующий агент" включает натрийкроскармеллозу, кросповидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, метакриловую кислоту DVB, сшитый PVP (поливинилпирролидон), микрокристаллическую целлюлозу, калийполакрилин, натрий крахмал гликолят, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и т. п. Предпочтительным подходящим дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармеллоза.

В том смысле, как здесь использован, термин "доходящее смазывающее вещество" включает стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, гидрированное растительное масло и т.п. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния.

В том смысле, как здесь использован, термин "подходящий агент, способствующий скольжению" включает двуокись кремния, тальк и т.п. Предпочтительным агентом, способствующим скольжению, является двуокись кремния.

Термин "очень тонкое измельчение" относится к процессу увеличения площади поверхности частиц соединений пиперидино-алканола или их фармацевтически приемлемых солей до величины более чем около 1,0 м²/г. Очень тонкое измельчение соединений пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb) специалист может легко осуществить, например, способом, раскрытым Т. Ortyl et а1. в WO 96/26726, опубликованной 6 сентября 1996.

Очень тонко измельченные частицы соединения пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb), где имеют площадь поверхности частиц более чем около 1,0 м²/г. Предпочтительная величина площади поверхности очень тонко измельченных частиц составляет от около 2 до 10 м²/г, наиболее предпочтительная величина площади поверхности очень тонко измельченных частиц составляет от около 2 до 5 ²/г и особенно предпочтительная величина площади поверхности очень тонко измельченных частиц составляет около 2,2 м²/г. Соединения пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb), которые не подвергались процессу очень тонкого измельчения, имеют площадь поверхности частиц менее чем около 1,0 м²/г.

Терапевтически эффективным антигистаминным количеством соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) является такое количество, которое обеспечивает необходимую терапевтическую реакцию (т. е. антигистаминный, антиаллергический, бронхолитический эффект или ослабление симптомов или излечение от крапивницы) после перорального введения по схеме единичной или множественных доз. Терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) может меняться в широком интервале значений от около 0,1 мг до около 240 мг. Предпочтительное терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) может меняться от около 20 до около 70 мг, причем прием около 60 мг дважды в день является наиболее предпочтительным. Терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения может легко определить практикующий врач, специалист и т.д., используя известные методики и наблюдая результаты, достигнутые в аналогичных обстоятельствах, как раскрыто ранее для симпатомиметических лекарств.

Следует понимать, что терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) присутствует в Композиции (В) фармацевтической композиции настоящего изобретения. Эта Композиция (В) обеспечивает немедленное выделение активного лекарства.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения количество соединения пиперидиноалканола в Композиции (В) около 60 мг гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты является предпочтительным. В предпочтительном варианте настоящего изобретения количество симпатомиметического лекарства в Композиции (А) около 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина является предпочтительным.

В том смысле, как здесь использован термин слоистая таблетка, он относится к таблетке, которая сделана из двух или более отдельных слоев или дискретных зон гранул, спрессованных вместе с отдельными слоями, расположенными один поверх другого. Слоистые таблетки имеют вид сэндвича, так как видны края каждого из слоев. Такие традиционные слоистые таблетки обычно приготавливают, прессуя гранулы поверх ранее спрессованных гранул. Эту операцию можно повторить для получения многослойных таблеток, содержащих более двух слоев. В предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетка состоит из двух слоев, причем один слой состоит из Композиции (А), а другой слой состоит из композиции (В), что дает двухслойную таблетку.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения Композиция (А) и Композиция (В) необязательно могут содержать один или более из других фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эти эксципиенты являются терапевтически инертными ингредиентами, такими как те, которые хорошо известны и приняты специалистами. В том смысле, как здесь использован, термин "инертный ингредиент" относится к таким терапевтически инертным ингредиентам, которые хорошо известны специалистам-фармацевтам, которые можно использовать отдельно или в различных комбинациях, и которые включают, например, связующие, разбавители, умягчители, агенты, способствующие скольжению, подслащивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, красители, корригенты, антиоксиданты, солюбилизирующие агенты, агенты для нанесения покрытий и т.п., как раскрыто в The United States Pharmacopeia, XXII, 1990 (1989 The United States Phannacopeial Convention, Inc), pp.1857-1859), которая включена сюда как ссылка. Например, следующие инертные ингредиенты можно использовать отдельно или в различных комбинациях: связующие, такие как желатин, поливинилпирролидон (PVP), предварительно желатинизированный крахмал, повидон; такие разбавители, как карбонат кальция, лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т. п. ; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, тальк, гидрированное растительное масло и т.п.; агенты, способствующие скольжению, такие как двуокись кремния, тальк и т.п.; дезинтегрирующие агенты, такие как альгиновая кислота, метакриловая кислота DVB, сшитый KpocPVP, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскармеллоза, кросповидон, калийполакрилин, натрий крахмал гликолят, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и т.п.; подслащивающие агенты; красители; корригенты; антиоксиданты и т.п.

Предпочтительными композициями настоящего изобретения являются такие композиции, в которых целлюлозный разбавитель, предварительно желатинизированный крахмал, натрийкроскармеллоза и стеарат магния присутствуют вместе с гидрохлоридом 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидро-ксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты в слое немедленного выделения Композиции (В) и в которых карнаубский воск, стеариновая кислота и коллоидная двуокись кремния присутствуют с гидрохлоридом псевдоэфедрина в слое пролонгированного выделения Композиции (А).

Предпочтительные количества гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил-]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, целлюлозного разбавителя, предварительно желатинизированного крахмала, натрийкроскармеллозы и стеарата магния в композиции (В) объединяют в количествах от около 15 до около 30%, от около 27 до около 73%, от около 15 до около 30%, от около 0,25 до около 6,0% и от около 0,25 до около 2,00% соответственно от веса композиции, более предпочтительно от около 16 до около 24%, от около 43 до около 67%, от около 15 до около 24%, от около 3,20 до около 4,80% и от около 0,50 до около 1,00% соответственно от веса композиции и наиболее предпочтительно около 17,09, около 61,67, около 17,09, около 3,42 и около 0,75% соответственно.

Предпочтительные количества гидрохлорида псевдоэфедрина, карнаубского воска, хлопьев стеариновой кислоты и коллоидной двуокиси кремния в Композиции (А) объединяют в количествах от около 18 до около 39%, от около 59 до около 81%, от около 0,25 до около 2,00% и от 0,00 до около 3,00% соответственно от веса композиции, более предпочтительно от около 25 до около 33%, от около 66 до около 74%, от около 0,50 до около 1,50% и от 0,00 до около 0,75% соответственно от веса композиции и наиболее предпочтительно около 28,17, около 70,42, около 1,15 и около 0,25% соответственно.

Специалисты могут легко получить соединения пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb), например, используя методики и

процедуры, раскрытые в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957, которые включены сюда в качестве ссылки, и в международной заявке PCT/US93/02103, опубликованной 28 октября 1993, в WO 93/21156, в международной заявке PCT/US94/05982, опубликованной 5 января 1995, WO 95/00480 и в международной заявке WO 95/31437, опубликованной 23 ноября 1995.

Компоненты фармацевтической композиции настоящего изобретения объединяют в двухслойной таблетке для перорального введения стандартными способами, известными специалистам, например такими, как раскрыты далее в примерах (см. табл. 1) Нижеследующие примеры следует рассматривать только как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие объем изобретения. Реагенты и исходные материалы доступны специалистам. Использованные далее сокращения означают:

"rsd" - процент относительно стандартного отклонения (осо); "М" - молярный; "mM" - миллимолярный; "M" - микромолярный; "nМ" - наномолярный; "eq" - эквиваленты; "ррm" - части на млн; "^oC" - градусы Цельсия; "^oF" - градусы Фаренгейта, "mmНg" - мм рт. ст. ; "kPa" - килопаскали; "psi" - фунт/см²; "Кр" - кило/фунт.

Пилотный процесс изготовления двухслойных таблеток

Изготовление двухслойных таблеток на пилотной установке осуществляют следующим образом. Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина изготавливают, добавляя гидрохлорид псевдоэфедрина к расплавленной смеси карнаубского воска и стеариновой кислоты при перемешивании. Жидкую восковую смесь выливают затем на лотки тонкими слоями и оставляют затвердевать по мере того, как воск остывает. Затем застывший воск размалывают и смешивают с коллоидной двуокисью кремния в смесителе, расположенном в бункере. Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты осуществляют, используя высокоэффективный гранулятор. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчают. Добавляют остальные компоненты смеси и смешивают в смесителе, расположенном в бункере. Двухслойные таблетки прессуют с помощью пресса для двухслойных таблеток, причем гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой, а конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты прессуют как второй или верхний слой. Затем спрессованные таблетки покрывают оболочкой из прозрачного покрытия в Accela-Cota. Весь процесс изготовления таблеток занимает примерно 33 часа для получения опытной партии 130000 таблеток.

Гранулирование гидрохлорида псевдоэфедрина

Количества компонентов, которые используют для изготовления гранул гидрохлорида псевдоэфедрина (для партии 80 кг) перечислены в таблице 2. Карнаубский воск расплавляют при непрерывном перемешивании примерно при 85-90^oС в баке из нержавеющей стали с рубашкой с горячей водой (Hamilton) емкостью 379 л (100 галлонов). Температуру воды в рубашке доводят примерно до 100^oС. После того как карнаубский воск расплавится, добавляют хлопья стеариновой кислоты и дают им расплавиться. Гидрохлорид псевдоэфедрина просеивают через сито 30 меш, используя вибрирующий гранулятор Stokes Oscillating Granulator. Просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина медленно добавляют к расплаву воска при непрерывном перемешивании с помощью смесителя Lightnin пропеллерного типа. При добавлении гидрохлорида псевдоэфедрина температуру расплава поддерживают примерно 90^oС. После того как просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина добавили в расплавленный воск, температуру повышают до 92^oС и непрерывно перемешивают в течение 10 минут. Примерное время получения суспензии гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск составляет 5 часов.

Затем суспензию гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск разливают на лотки из нержавеющей стали до толщины примерно 0,635 см (1/4 дюйма) и выдерживают при комнатной температуре для отверждения и остывания до температуры, при которой к ней можно прикасаться (примерно 2 часа). Отвержденную матрицу гидрохлорид псевдоэфедрина/воск хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах при комнатной температуре в течение минимум примерно 12 часов, прежде чем измельчают, для того чтобы убедиться, что восковая матрица достаточно остыла.

Застывший воск измельчают при переднем положении ножей при 2500 об/мин через мельницу Fitzmill, снабженную ситом с просверленными отверстиями 0065. Измельченные гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина загружают в 200-литровый смеситель In-Bin Blending Tote. Необходимое количесто коллоидной двуокиси кремния просеивают через сито 20 меш и добавляют в 200 л смеситель. Компоненты в емкости перемешивают в течение 70 оборотов при скорости 18 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Полученную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до процесса прессования. Примерное время стадии измельчения и перемешивания составляет 1 час.

Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты и получение конечной смеси

В таблице 3 перечислены ингредиенты и количества, используемые при изготовлении гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты и конечной смеси. Гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя смеситель с высоким сдвигом/гранулятор емкостью 300 л (Fielder РМА 300 L High Shear Mixer/Granulator). Гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) добавляют в разливочный бачок и смешивают всухую в течение 5 мин при установленном значении для крыльчатки 110 об/мин и выключенном измельчителе. Затем к сухой смеси добавляют очищенную воду со скоростью 5,7 кг/мин, причем скорость крыльчатки устанавливают 110 об/мин, а скорость измельчителя 3600 об/мин. Гранулы перемешивают в течение 30 с после того, как добавление воды завершается.

Гранулы делят примерно пополам и сушат двумя порциями в сушилке с псевдоожиженным слоем (Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30). Температуру поступающего воздуха поддерживают при 80^oС, а точку росы устанавливают при 9^oС. Объемную скорость воздушного потока устанавливают вначале 1050 м³/ч и постепенно снижают с течением времени сушки до 550 м³/ч. Гранулы сушат до содержания влаги 2-3%, что определяют с помощью прибора Computrac при 125^oС. Температура конечного продукта составляет примерно 65^oС, а весь процесс сушки занимает около 160 минут. Конечное содержание влаги в высушенных гранулах составляет примерно 2,5%.

Каждую из партий гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты отдельно измельчают через сито с отверстиями 1532-0050, используя Fitzmill при средней скорости с ножами в переднем положении. Обе порции гранул смешивают вместе в течение 3 минут в смесителе Patterson Kelley V-Blender емкостью 0,142 м³ (5 фут³). Измельченную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до процедуры окончательного перемешивания. Примерное время стадии измельчения и перемешивания для гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты составляет 8 часов.

Состав конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты представлен в таблице 3. Конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя 200-литровый In-Bin Blending Tote. В бункер Tote загружают микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102), натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol) и полученные ранее измельченные гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты. Компоненты перемешивают в течение 140 оборотов при скорости 18 об/мин. Стеарат магния просеивают через ручное сито 30 меш, добавляют в 200-литровый бункер Tote и перемешивают в течение 70 оборотов при скорости 18 об/мин. Конечную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до стадии прессования. Примерное время стадии процесса конечного перемешивания составляет 0,5 часа.

Прессование двухслойных таблеток

Партию двухслойных таблеток изготавливают, используя вращающийся пресс для изготовления двухслойных таблеток (35 Station Manesty BB4 Bi-Layer Rotary Tablet Press). Таблетки прессуют, используя капсулообразную стандартную вогнутую форму размером 0,79 см 1,89 см (0,3125 дюйм 0,7500 дюйм). Партия таблеток составляет 180000 таблеток, изготовленных из 76,7 кг гранул гидрохлорида псевдоэфедрина и 63,2 кг конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты. Средняя скорость прессования составляет примерно 640 таблеток/мин. Полное время прессования составляет примерно 5 часов.

Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют первым слоем при заданном весе 426 мг/таблетка. Средняя заданная твердость таблеток (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по ширине) для слоя гидрохлорида псевдоэфедрина составляет около (8 кр). Второй слой, который состоит из конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, добавляют к первому слою до полного заданного веса таблетки 777,1 мг (что эквивалентно 351,1 мг/таблетка конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты). Двухслойную таблетку прессуют до заданной твердости около (20 кр) (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по длине).

Нанесение покрытия.

На прессованные двухслойные таблетки наносят покрытие в 121,92 см (48 дюйм) Accela-Cota (101,0 кг таблеток без оболочки, примерно 130000 таблеток), используя систему распыления с двумя пистолетами при скорости вращения поддона 10,5 об/мин. На таблетки наносят покрытие, используя 12% вес/вес раствор для нанесения прозрачного покрытия OPADRYYS-1-7006, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль. Покрывающую суспензию перед использованием фильтруют через сито 60 меш. На таблетки наносят 25,25 кг раствора для покрытия. На таблетки наносят покрытие при температуре отходящего воздуха примерно 41^oС в интервале 39,6-41,9^oС. Температура воздуха на входе обычно составляет 55-62^oС при скорости подачи воздуха 48,10-51,00 м³/мин (1700-1800 фут³/мин). Скорость подачи потока раствора для покрытия вначале составляет примерно 230 г/мин и периодически повышается до достижения конечной скорости распыления примерно 390 г/мин. При распылении раствора для покрытия используют давление распыляющего воздуха 3,515 кг/см² (50 пси). Весь процесс нанесения покрытия занимает примерно 1,5 часа.

Промышленный процесс изготовления двухслойных таблеток

Изготовление двухслойных таблеток в промышленном масштабе осуществляют следующим образом. Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина изготавливают, добавляя гидрохлорид псевдоэфедрина к расплавленной смеси карнаубского воска при перемешивании. Жидкую восковую смесь прокачивают через каплеобразующую трубу из нержавеющей стали (установка Rotoform) на вращающуюся охлажденную ленту из нержавеющей стали. Застывшие капельки воска (лепешки) снимают в конце вращающейся ленты. Затем эти лепешки измельчают и смешивают с коллоидной двуокисью кремния в смесителе, расположенном в бункере. Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты осуществляют, используя высокоэффективный гранулятор. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчают. Добавляют остальные компоненты смеси и перемешивают в смесителе, расположенном в бункере. Двухслойные таблетки прессуют в прессе для изготовления двухслойных таблеток, причем гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой, а конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты прессуют как второй или верхний слой. Затем спрессованные таблетки покрывают оболочкой из прозрачного покрытия в Accela-Cota. Весь процесс изготовления таблеток в оболочке занимает примерно 50 часов для получения промышленной партии 1374000 таблеток.

Гранулирование гидрохлорида псевдоэфедрина

Количества компонентов, которые используют для изготовления гранул гидрохлорида псевдоэфедрина (для партии 600 кг), перечислены в таблице 4. Карнаубский воск расплавляют при непрерывном перемешивании примерно при 85-90^oС в баке из нержавеющей стали емкостью 1137 л (300 галлонов) с рубашкой с горячей водой (Hamilton). Температуру воды в рубашке доводят примерно до 120^oС. После того как весь карнаубский воск расплавится, добавляют хлопья стеариновой кислоты и дают им расплавиться. Гидрохлорид псевдоэфедрина просеивают через сито 30 меш, используя вибрирующий гранулятор (Stokes Osciliating Granulator (Model 43-6)). Просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина медленно добавляют к расплаву воска при непрерывном перемешивании с помощью смесителя пропеллерного типа (Sew-Eurodrive mixer). При добавлении гидрохлорида псевдоэфедрина температуру расплава поддерживают примерно 92^oС. После того как просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина добавили в расплавленный воск, температуру повышают до 95^oС и непрерывно перемешивают в течение минимум 20 минут, перемешивание продолжают до завершения стадии затвердевания и температуру во время стадии затвердевания поддерживают 95^oС. Примерное время процесса получения суспензии гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск составляет 6 часов.

Суспензию гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск прокачивают, используя насос с положительной подачей, снабженный рубашкой с горячей водой (Wauakasha Model 6) по линиям с внутренним диаметром 0,688 см (3/8 дюйм) из нержавеющей стали, которые снабжены рубашкой с горячей (110^oС) водой в каплеобразующую трубу из нержавеющей стали (Sandvik Rotoform 3000 Model LV). Сито в 20 меш расположено в линии подачи суспензии жидкого воска для предохранения Rotoform. У Rotoform имеются отверстия в оболочке 2,0 мм с шагом 8,0 мм, отвод с треугольной геометрией и шириной щели 6,0 мм. Rotoform нагревают горячей водой с температурой 110^oС через фиксированный цилиндрический статор, у которого есть 2,54 см (1 дюйм) прорезь для потока жидкого воска через все устройство.

Вращающееся устройство Rotoform располагают над вращающейся охлаждаемой лентой из нержавеющей стали Sandvik так, чтобы капли жидкой восковой смеси падали на движущуюся ленту. Sandvik охлаждаемую ленту из нержавеющей стали используют для процесса охлаждения воска (застывания). Ленту охлаждают водой, которую разбрызгивают на нижнюю сторону ленты. Ширина охлаждаемой ленты из нержавеющей стали составляет 81,28 см (32 дюйм). А длина охлаждающей зоны составляет 7,315 м (24 фут). Передний ролик ленты нагревают до 65^oС. Устройство Rotoform располагают на высоте примерно 2 мм над движущейся лентой. Скорость ленты и скорость Rotoform составляет 21,33 м/мин (70 футов), при этом температура охлаждающей воды равна 15^oС. Суспензию гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск прокачивают со скоростью примерно 5 кг/мин на ленту. Застывшие капли воска (лепешки) диаметром примерно 5 мм выгружают в конце вращающейся ленты при температуре примерно 20^oС. Лепешки застывшего воска измельчают ножами в переднем положении при скорости 3000 об/мин через измельчитель Fitzpatrick DAS06, снабженный ситом с отверстиями 0065. Примерное время процесса застывания воска и стадии измельчения составляет 3 часа.

Измельченные гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина загружают в 1800-литровый смеситель In-Bin Blending Tote (Gallay). Необходимое количество коллоидной двуокиси кремния добавляют в 1800 л Tote. Содержимое емкости перемешивают в течение 140 оборотов при скорости 14 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Полученную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до процесса прессования. Примерное время стадии гранулирования смеси гидрохлорида псевдоэфедрина составляет 1 час.

Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты и получение конечной смеси

В таблице 5 перечислены ингредиенты и количества, используемые при изготовлении гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты и конечной смеси. Гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя смеситель с высоким сдвигом/гранулятор емкостью 800 л (Fielder РМА 800 L High Shear Mixer/Granulator). Гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) добавляют в разливочный бачок и смешивают всухую в течение 5 мин при установленном значении для крыльчатки 116 об/мин и выключенном измельчителе. Затем к сухой смеси добавляют очищенную воду со скоростью 15 кг/мин, причем скорость крыльчатки устанавливают 116 об/мин, а скорость измельчителя 1800 об/мин. Гранулы перемешивают в течение 6 минут после того, как добавление воды завершается. Скорость измельчителя повышают до 2800 об/мин при установке оборотов для крыльчатки 116 об/мин и гранулы перемешивают дополнительно 60 с, а затем из гранулятора перемещают в резервуар для сушки продукта с псевдоожиженным слоем.

Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 300. Температуру поступающего воздуха поддерживают при 80^oС, а точку росы устанавливают при 9^oС. Объемную скорость воздушного потока устанавливают 3800 м³/ч и постепенно снижают с течением времени сушки до 2900 м³/ч. Гранулы сушат до содержания влаги 2-4%, что определяют с помощью прибора Computrac при 115^oС. Температура конечного продукта составляет примерно 66^oС, а весь процесс сушки занимает около 100 минут. Конечное содержание влаги в высушенных гранулах составляет примерно 3,0%. Высушенные гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты измельчают через сито с отверстиями 1532-0050, используя Fitzmill при средней скорости с ножами в переднем положении. Гранулы измельчают в 1800-литровый смеситель In-Bin Blending Tote (Gallay). Примерное время стадии измельчения для гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты составляет 5 часов.

Состав конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты представлен в таблице 4. В бункер, содержащий измельченные гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты загружают микрокристаллическую целлюлозу (Avicel РН102), натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol). Содержимое перемешивают в течение 140 оборотов при скорости 14 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Стеарат магния просеивают через ручное сито 30 меш и добавляют в 1800-литровый бункер, содержимое перемешивают в течение 70 оборотов при скорости 14 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Конечную смесь хранят в бункере до стадии прессования. Примерное время процесса конечного перемешивания гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты составляет 1 час.

Прессование двухслойных таблеток

Партию двухслойных таблеток изготавливают, используя вращающийся пресс для двухслойных таблеток (51 Station Hata Bi-Layer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U). Таблетки прессуют, используя капсулообразную стандартную вогнутую форму размером 0,79 см 1,89 см (0,3125 дюйм 0,7500 дюйм). Партия таблеток составляет 1374000 таблеток, изготовленных из 585,3 кг гранул гидрохлорида псевдоэфедрина и 482,4 кг конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты. Средняя скорость прессования составляет примерно 1200 таблеток/мин. Полное время прессования составляет примерно 19 часов. Как гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина, так и конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, подают в пресс из бункеров, которые используют для перемешивания, используя установку Gallay bin drop.

Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой заданным весом 426 мг/таблетка. Порошковое загрузочное устройство для подачи гранул гидрохлорида псевдоэфедрина функционирует с мощностью 75%. Заданная толщина слоя гидрохлорида псевдоэфедрина составляет 0,4572 см (0,162 дюйма) при средней твердости таблеток (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по ширине) около 8 кр. Второй слой, который состоит из конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, добавляют к первому слою до полного заданного веса таблетки 777,1 мг (что эквивалентно 351,1 мг/таблеткf конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-,-диметилбензолуксусной кислоты). Порошковое загрузочное устройство для подачи смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты функционирует при 100%. Двухслойную таблетку прессуют до заданной толщины 0,6096 см (0,240 дюйм) при средней твердости 20 кр (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по длине).

Нанесение покрытия

На прессованные двухслойные таблетки наносят покрытие в 121,92 см (48 дюймов) Accela-Cota, разделив на 10 партий примерно по 106,8 кг таблеток без оболочки (примерно 137400 таблеток), используя систему распыления с тремя пистолетами при скорости вращения поддона 11 об/мин. На таблетки наносят покрытие, используя 12% вес/вес раствор для прозрачного покрытия OPADRYYS-1-7006, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль. На таблетки наносят 26,70 кг раствора для покрытия. На таблетки наносят покрытие при температуре воздуха на входе примерно 41^oС, обычно в интервале 39,0-41,0^oС. Температуру поступающего воздуха обычно поддерживают в интервале 55-62^oС при скорости подачи воздуха 48,10-53,80 м³/мин (1700-1900 фут³/мин). Скорость подачи потока раствора для покрытия вначале составляет примерно 250 г/мин и периодически повышается до достижения конечной скорости распыления примерно 375-400 г/мин. При распылении раствора для покрытия используют давление распыляющего воздуха 4,219 кг/см² (60 пси). Весь процесс нанесения покрытия занимает примерно 1,5 часа для каждой из 10 партий. Время нанесения покрытия для 10 партий составляет 15 часов.

Способ определения однородности содержимого

Однородность содержимого определяют известными специалистам методиками и процедурами. Например, специалист может использовать процедуру изократичной ВЭЖХ, в которой используют сильно основную катионообменную колонку Alltech Adsorbosphere XL SCX, 5 мкм (50 мм 4,6 мм внутренний диаметр) с расположенной последовательно колонкой с обращенной фазой Zorbax SB-Phenyl, 5 мкм (250 мм 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижную фазу, которая состоит из смеси 65:35 (об/об) метанол:буфер (0,050 М ацетат натрия и 0,075 М натриевая соль 1-октансульфоновой кислоты, рН 4,60 устанавливают уксусной кислотой), прокачивают через колонку при скорости потока 1,5 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 35^oС. Стандарты и образцы вводят в колонку, используя объем 20 мкл с последующим УФ-детектированием при 215 нм.

Десять отдельных образцов таблеток приготавливают следующим образом. Одну таблетку помещают в 100 мл мерную колбу и добавляют 60,0 мл метанола. Колбу закрывают и встряхивают в течение 60 минут на механическом вибраторе с высокой скоростью. После периода встряхивания колбу помещают в ультразвуковую нагревательную ванну и обрабатывают ультразвуком при 40^oС в течение 60 минут. На протяжении 60 минутного периода обработки ультразвуком колбу интенсивно встряхивают вручную каждые 15 минут, чтобы облегчить разрушение таблеток. После начального 60-минутного периода обработки ультразвуком в колбу добавляют 35 мл буфера (0,050 М ацетат натрия и 0,075 М натриевую соль 1-октансульфоновой кислоты, рН 4,60 устанавливают уксусной кислотой), перемешивают и помещают в ультразвуковую ванну с нагревом для второго периода обработки ультразвуком при 40^oС в течение 60 минут. На протяжении 60-минутного периода обработки ультразвуком колбу интенсивно встряхивают вручную каждые 15 минут, чтобы облегчить разрушение таблеток. После второго периода обработки ультразвуком колбы извлекают из устройства для обработки ультразвуком и оставляют для охлаждения до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры колбу встряхивают/перемешивают, затем основную часть плавающих эксципиентов сливают в контейнер для отбросов. Примерно 6-8 мл оставшегося раствора образца фильтруют в небольшой стакан, используя 0,45 мкм Whatman GD/X фильтр, получая раствор образца I. Используя мерную пипетку, 4,0 мл раствора образца I помещают в 50 мл-ю мерную колбу, разбавляют до объема подвижной фазой, получая раствор образца II, и его вводят в ВЭЖХ систему. Определяют площадь пика для псевдоэфедрина и 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты и процент lable claim рассчитывают для каждого из активных веществ.

В таблицах 6 и 7 представлены результаты определения однородности для гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты и гидрохлорида псевдоэфедрина соответственно. Хорошее совпадение содержания подтверждает, что каждая из таблеток содержит нужное количество лекарственного вещества с небольшими отклонениями от таблетки к таблетке в загрузке. Для того чтобы определить хорошую однородность содержимого, United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc. , Rockville, MD, page 1838 устанавливает отклонение менее чем или равное 6%, а все отдельные таблетки должны попасть в интервал 85,0-115,0% Lable Claim для образца из 10 таблеток. Как следует из вышеприведенного, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая демонстрирует хорошую однородность содержимого и где наибольшее отклонение, наблюдаемое для гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты, составляет 3,5% ОСО для одночасового образца и для гидрохлорида псевдоэфедрина составляет 3,7% ОСО для трехчасового образца.

Способ растворения

Характеристики растворимости определяют специалисты, используя известные методики и процедуры. Например, тестирование растворимости осуществляют в 900 мл 0,001 н НСl (рН 3,00) при 37^oС, используя способ с мешалкой USP (Apparatus 2, см. , например, Remington"s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1990), 18 Ed. , pp.595-596) при скорости вращения 50 об/мин. Аликвоты каждого из тестируемых растворов отбирают и фильтруют через 45 мкм полиэтиленовые фильтры и отбирают аликвоты с интервалами 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 и 720 минут. Каждую из отобранных аликвот растворов образцов анализируют способом изократичной ВЭЖХ, используя сильно основную катионообменную колонку Whatman Partisil 10 SCX (250 мм 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижную фазу, состоящую из смеси 45:55 (об/об) ацетонитрил:буфер (0,05 М фосфат натрия, рН 2,000,05), прокачивают через колонку со скоростью 1,0 мл/мин. Температуру колонки поддерживают комнатную. Стандарты и образцы вводят в колонку, используя 10 мкл вводимый объем с последующим УФ-детектированием на длине волны 210 нм. Определяют площади пиков для псевдоэфедрина и 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты и для каждого активного вещества подсчитывают процент Lable Claim, выделившийся в каждый интервал времени.

Таблицы 8 и 9 представляют характеристики растворимости для гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -,-диметилбензолуксусной кислоты и гидрохлорида псевдоэфедрина соответственно. Таблицы 10 и 11 представляют характеристики растворимости для SUDAFED 12 HOUR таблеток и ALLEGRA капсул соответственно.