способ лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде (варианты)

Формула изобретения

1. Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде, включающий проведение химиотерапии, отличающийся тем, что дополнительно за два дня до начала химиотерапии и 4-7 раз во время ее проведения, за 3-4 ч до внутримышечного введения химиопрепаратов внутривенно вводят озонированный физиологический раствор с концентрацией озона 200-400 мкг/л.

2. Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде, включающий проведение химиотерапии, отличающийся тем, что дополнительно у больных со слабо развитой венозной системой верхних конечностей за два дня до начала химиотерапии и 3-4 раза во время ее проведения, за 3-4 ч до внутримышечного введения химиопрепаратов осуществляют ректальные инсуфляции озонокислородной смеси с концентрацией озона 1500-1800 мкг/л.

Описание изобретения к патенту

Изобретения относятся к медицине, а именно к онкологии, и могут быть использованы для лечения местнораспространенного рака молочной железы.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по распространению среди всех онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и третье место среди общей популяции всего населения, уступая по частоте лишь раку легких и желудка (1). По данным ВОЗ ежегодное число вновь регистрируемых случаев МРЖ в мире приближается к миллиону. Ежедневно в России выявляется 102 женщины с впервые установленным диагнозом - рак молочной железы (2). Более чем у 56% впервые заболевших женщин отмечены III и IV стадии процесса. Поэтому поиск новых способов лечения этого заболевания является актуальной проблемой на сегодняшний день.

В последнее время прогресс в терапии РМЖ связывают с широким применением комплексного лечения, включающего локорегионарные (оперативно-лучевые) и системные (химиотерапия) воздействия.

По определению Hortobagyi G.N. (3) понятие местнораспространенный рак молочной железы (МРМЖ) включает в себя опухоли больших размеров (более чем 5 см в диаметре), которые занимают большую часть маленькой железы, или первичные опухоли любого размера, прямо распространяющиеся на кожу молочной железы, вызывая изъязвление, отек или сопровождающиеся появлением сателлитов. Сюда же включают опухоли, которые распространяются на грудную стенку. Больные с фиксированными или спаянными подмышечными лимфатическими узлами или клинически определяемыми внутренними грудными или подключичными лимфоузлами также относятся к этой группе.

Известен способ лечения МРМЖ в предоперационном периоде, заключающийся в использовании лучевой терапии в режиме классического фракционирования или с использованием средних и крупных фракций (4).

Однако, несмотря на положительные качества этого способа, необходимо отметить, что лучевая предоперационная терапия не позволяет нанести летальные повреждения опухолевым клеткам, находящимся в стадии гипоксии (5). Кроме того, ввиду длительности лучевой терапии происходит задержка сроков оперативного вмешательства, что создает благоприятные условия для развития отдаленных метастазов.

Известно применение лучевой терапии в сочетании с химиотерапией (6) и химиотерапии в сочетании с общей или локальной гипертермией (7). Применение этих комбинаций обеспечивает синергичный эффект обоих методов, вместе с тем повышается и токсичность проводимого лечения. Методики требуют сложной поддерживающей терапии, обеспечивающей жизненно важные функции организма. Нередко из-за развития значительных побочных эффектов возникает необходимость прервать лечение или снизить дозу химиопрепаратов, что, в конечном итоге, отражается на частоте достижения полных или частичных ремиссий, выживаемости больных.

Одним из перспективных направлений в предоперационном лечении МРМЖ является неоадьювантная химиотерапия (8). Необходимость ее диктуется прежде всего тем, что на любой фазе развития опухолевого процесса возможна скрытая диссеминация. Современная биологическая концепция рассматривает МРМЖ как системный процесс, при котором местный рост и генерализация опухоли происходят практически одновременно. Местнораспространенный рак - неблагоприятная в отношении прогноза жизни форма РМЖ, поскольку высока вероятность наличия субклинических метастазов, реализация которых является основной причиной смерти больных (9). Следовательно, первый этап лечения должен быть направлен на подавление и ликвидацию микрометастазов, а также уменьшение размеров первичной опухоли с помощью химиотерапии, преимуществом которой является незамедлительное воздействие на опухолевые очаги и улучшение условий оперативного вмешательства.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения по обоим вариантам выбран известный способ лечения местнораспространеного рака молочной железы в предоперационном периоде, включающий проведение химиотерапии (см. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. Под ред. проф. Н.И.Переводчиковой. - М., 2000. - С. 128-137).

Известный способ заключается в том, что в течение 14 дней больному внутривенно и внутримышечно вводят лекарственные вещества по определенной схеме: циклофосфан 100 мм/м внутримышечно с 1 по 14-й день; доксорубицин 30 мм/м внутривенно в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацин 500 мм/м внутривенно в 1-й и 8-й дни.

Однако главным недостатком известного способа лечения является его токсичность. На восстановление организма после химиотерапии для последующего хирургического лечения уходит достаточно длительное время, особенно у пожилых больных. Среди токсических осложнений наиболее распространенными являются кардиотоксичность и миелодепрессия, а также диспепсические расстройства, что обусловливает необходимость проведения дезинтаксикационной терапии. К другим недостаткам данного способа относятся:

1. Отсрочка хирургического удаления опухоли на несколько месяцев, что не исключает возможности увеличения риска дессиминации рака из первичного очага в случае неэффективности химиотерапии.

2. Психологический дискомфорт у ряда пациенток из-за отсроченной операции и последствий в косметическом плане после химиотерапии.

3. Удлинение сроков послеоперационного лечения вследствие повышенной кровоточивости, лимфореи, замедления процессов регенерации, что в свою очередь также связано с токсичностью химиотерапии.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности химиотерапии путем своевременной коррекции биохимического и иммунологического дисбаланса в организме больного МРМЖ и снижение частоты осложнений.

Поставленная задача решается тем, что в известной способе лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде, включающем проведение химиотерапии, дополнительно за два дня до начала химиотерапии и 4-7 раз во время ее проведения, за 3-4 часа до внутримышечного введения химиопрепаратов внутривенно вводят физиологический раствор с концентрацией озона в растворе 200-400 мкг/л.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде, включающем проведение химиотерапии, дополнительно у больных со слабо развитой венозной системой верхних конечностей за два дня до начала химиотерапии и 3-4 раза во время ее проведения, за 3-4 часа до внутримышечного введения химиопрепаратов осуществляют ректальные инсуфляции озонокислородной смеси, с концентрацией озона в смеси 1500-1800 мкг/л.

Озон является иммуномодулятором индуктором продукции интерферонов и фактора некроза опухоли. Он также повышает утилизацию кислорода тканями, улучшает микроциркуляцию, стабилизирует проницаемость клеточных мембран (9). Под влиянием озонотерапии активизируются внутриклеточные механизмы пластической, гликолитической и антиоксидантной функции гепатоцитов - звена дезинтаксикационной системы печени (10). Отмечено аналгезирующее и антистрессорное действие озона. В исследованиях (11) установлено, что озон селективно ингибирует рост человеческих раковых клеток. Биохимической основой озона при опухолевых процессах является снижение содержания лактата в клетках опухоли, что тормозит ее рост, поскольку обмен малигнизированных клеток связан с повышением гликолиза.

Известно применение озона в практике лечения онкологических больных, например, в лечении рака яичников (12). Однако при данном заболевании курс химиотерапии составляет всего 1-3 дня и повреждающее действие цитостатиков минимально. Кроме того, и подбор цитостатиков иной. В предлагаемом способе курс химиотерапии длится 2 недели и ее повреждающий эффект неизмеримо больше. Двукратное применение ОФР или РИО только перед химиотерапией оказалось, как показали наши исследования, недостаточным для получения желаемого терапевтического эффекта, снятия интоксикации, коррекции показателей АОС и иммунного статуса. Также не было известно, как включение озона в схему лечения отразится на эффективности самой химиотерапии. Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение отвечает критериям изобретения "новизна" и "изобретательский уровень".

Количество введений ОФР - 4-7 раз или РИО 3-4 раза во время проведения химиотерапии, частота проведения процедур подбирались экспериментальным путем и в соответствии с полученными наилучшими биохимическими, иммунологическими и гематологическими показателями крови. В дни внутримышечного введения химиопрепаратов ОФР или РИО использовались за 3-4 часа до применение цитостатика, так как, как показали наши исследования, свободные радикалы, образующиеся после использования ОФР или РИО, являются короткоживущими и такой интервал времени исключает взаимодействие их с цитостатиком.

Предлагаемый способ лечения апробирован на 25 больных в возрасте 39-56 лет, восемнадцать женщин получали ОФР, семь - РИО. Лабораторные анализы и оценка статуса больных проводились в динамике, до, во время и после курса лечения. Оценивались показатели биохимического анализа крови и гемограммы. Об интенсивности процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по уровню диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК), оснований Шиффа (ОШ). Активность антиоксидантной системы (АОС) определяли по показателю светосуммы хемилюминесценции плазмы (S), показателю скорости спада процессов свободнорадикального окисления в плазме (tga). Исследование иммунного статуса осуществлялось в реакции непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами серии ИКО к поверхностным агентам CD22⁺, CD4⁺, CDS⁺ CD38⁺. Дополнительно оценивались концентрации иммуноглобулинов JgA, JgM, JgG.

Контрольную группу составили 20 больных, сопоставимых по возрасту и сопутствующей патологии, получивших только курсы цитостатической терапии.

Использование предлагаемых способов лечения позволило значительно снизить токсичность химиотерапии. Не зарегистрировано или реже встречались такие осложнения, как тошнота, рвота. Длительность диспептических расстройств была менее продолжительна. Реже появлялись нарушения сердечного ритма. Улучшился сон, меньше беспокоила анорексия, снизилась тревожность больных.

Измерение площади очагов поражения до и после курса лечения и сравнение полученных результатов с показателями контрольной группы, позволили выявить более быструю (в 1,5 раза) регрессию первичной опухоли и периферических лимфатических узлов. Особенно быстро регрессировали подмышечные лимфатические узлы, что позволяет сделать предположение о потенциирующем действии озона в сочетании с химиотерапией.

Исследование продуктов ПОЛ демонстрировало снижение содержания ОШ в среднем на 54% (27,031,14 усл.ед. св/мг общ. лип. до курса лечения, 12,310,42 усл. ед. св/мг общ. лип. после курса лечения), диеновых конъюгатов - на 52% (1,00,02 ед. опт. пл/мг общ. лип. и 0,180,003 ед. опт. пл/мг общ. лип. соответственно). Одновременно наблюдалась активация АОС. Проведение биохимического анализа плазмы крови позволило выявить повышение величины S на 45% (10,030,3 имп/сек/мг общ. лип. до лечения и 14,570,32 имп/сек/мг общ. лип. после лечения). Однако значения tga выросли в среднем на 118% (0,4250,011 отн. ед. и 0,9270,033 отн.ед. соответственно), что значительно превышало увеличение S.

В биохимическом анализе крови отмечалось снижение уровня сахара (5,30,11 ммоль/л до лечения, 3,90,14 ммоль/л после курса лечения), мочевины (6,00,2 ммоль/л и 4,10,15 ммоль/л соответственно). АлАт (26,00,9 ммоль/л и 14,00,5 ммоль/л соответственно), АсАт (28,00,5 ммоль/л и 16,00,3 ммоль/л соответственно).

Исследования иммунного статуса показало активирующее действие проводимой терапии на иммунную систему. Отмечалась тенденция к повышению числа CD4⁺ клеток. Снижалось количество CD8⁺ клеток, наблюдалась тенденция к нормализации иммунорегуляторного индекса (ИИ 0,85 до лечения, ИИ 1,12 после лечения). Возрастало содержание CD38⁺. Количество CD22⁺ к концу курса лечения достигало нижней границы нормы. Концентрация JgM возрастала приблизительно в 2 раза. Отмечалось повышение уровней JgA и JgG.

За счет эффекта озона, подобного кортикостероидному, в гемограмме возрастало число лейкоцитов. Развитие глубокой тромбоцитопении и выраженных нарушений в коагулограмме не наблюдалось. Несмотря на применение цитостатических препаратов, уровень тромбоцитов не выходил за нижнюю границу нормы.

В контрольной группе после проведенного курса полихимиотерапии больные жаловались на слабость, разбитость, апатию, бессонницу, снижение работоспособности. Лечение сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты, что требовало увеличения дозы антиэметиков. Из-за выраженной токсичности химиопрепаратов первые 2-3 дня после внутривенных вливаний цитостатиков больные практически не поднимались с постели, жаловались на головные боли и головокружение. Нередко появлялись боли по ходу толстого кишечника, боли в области сердца, нарушения сердечного ритма. Отмечался высокий уровень реактивной и личной тревожности, определяемый по таблице Спилберга - Ханина.

Проведение курса ПХТ сопровождалось снижением компенсаторных возможностей АСЗ. Величина S после курса лечения снижалась на 21% (14,520,63 имп/сек/мг общ. лип. до лечения, 11,40,42 имп/сек/мг общ. лип. после лечения), значения tgа уменьшались на 61% (0,6230,02 имп/сек/мг и 0,2420,009 имп/сек/мг соответственно). Содержание ОШ после курса лечения снижалось на 13%, количество диеновых и триеновых компонентов имело лишь некоторую тенденцию к снижению. Уровень ДК до курса лечения составил 0,840,03 ед. опт. пл/мг общ. лип., после лечения 0,790,02 ед. опт. пл/мг общ. лип. Уровень ТК до курса химиотерапии соответствовал 0,360,009 ед. опт. пл/мг общ. лип., после курса лечения - 0,320,008 ед. опт. пл/мг общ. лип.

В иммунограмме отмечалось снижение содержание CD4⁺ клеток, что сопровождалось постепенным развитием симптомов иммунодефицитного состояния. Иммунорегуляторный индекс опускался после курса лечения ниже 0,1. Количество CD38⁺ также снижалось. Отмечалась тенденция к повышению уровня CD22⁺. Концентрации иммуноглобулинов опустились до нижней границы нормы. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровней мочевины, АлАт и АсАт. В гемограмме отмечались явления лейко- и лимфопении.

Использование обычного физраствора в качестве дезинтаксикационной терапии не улучшало результатов лечения и состояния больных.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об эффективности использования предлагаемых способов лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде.

Способ лечения по п.1 осуществляют следующим образом. В качестве базовой схемы химиотерапии использовалась схема CAF (циклофосфан 100 мг/м в/м с 1 по 14-й день, доксорубицин 30 мг/м в/в 1 и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м в/в 1 и 8-й дни), в которой дозы химиопрепаратов рассчитывают по номограммам в соответствии с площадью тела больной. Двухнедельный курс химиотерапии выбран в связи с тем, что с точки зрения кинетики опухолевого роста предпочтительным считается более частое введение препаратов, чем один раз в три недели. В первый и во второй дни лечения, то есть за два дня до внутривенного введения химиопрепарата, в утренние часы в одно и то же время осуществляют внутривенное введение озонированного физиологического раствора (ОФР). Далее лечение осуществляют по следующей схеме: 3-й день - внутривенное и внутримышечное введение химиопрепаратов; 4-й день - внутримышечное введение химиопрепарата; 5-й день - внутривенное введение ОФР в утренние часы в одно и то же время, за 3-4 часа до внутримышечного введения химиопрепарата; 6-й день - внутримышечное введение химиопрепарата; 7-й день - внутримышечное введение химиопрепарата; 8-й день внутривенное введение ОФР и внутримышечное введение химиопрепарата; 9-й день - внутривенное введение ОФР и внутримышечное введение химиопрепарата; 10-й день - внутривенное и внутримышечное введение химиопрепаратов; 11-й день - внутримышечное введение химиопрепарата; 12-й день - внутривенное введение ОФР и внутримышечное введение химиопрепарата; 13-й день - внутримышечное введение химиопрепарата; 14-й день - внутривенное введение ОФР и внутримышечное введение химиопрепарата; 15-й и 16-й дни - внутримышечное введение химиопрепарата.

Способ по п.2 осуществляют следующим образом. При обнаружении у больной слабо развитой венозной системы верхних конечностей в 1-й и 2-й дни начала лечения в утренние часы в одно и то же время больной после очистительной клизмы производят ректальные инсуфляции озоном. 3-й день - внутривенное и внутримышечное введение химиопрепаратов; 4-й, 5-й, 6-й и 7-й дни - внутримышечное введение химиопрепарата; 8-й день - за 3-4 часа до внутримышечного введения химиопрепарата после очистительной клизмы производят ректальные инсуфляции озоном. Затем через 3-4 часа выполняют внутримышечное введение химиопрепарата. 9-й день - РИО и внутримышечное введение химиопрепарата; 10-й день - внутривенное и внутримышечное введение химиопрепаратов; 11-й, 12-й, 13-й, 14-й, 15-й и 16-й дни - внутримышечное введение химиопрепарата.

В качестве клинических примеров, демонстрирующих предлагаемые способы, ниже приведены выписки из историй болезни.

1. Больная В., 46 лет, в стационар областного онкологического диспансера (OOД) поступила с диагнозом: Рак правой молочной железы Т₄N₁М₀, отечно-инфильтративная форма. Сопутствующая патология: хронический холецистит, хронический панкреатит в стадии умеренного обострения. Считает себя больной с мая 2000 г., когда впервые обнаружила опухоль в центральном квадранте правой молочной железы. В течение короткого промежутка времени молочная железы стала быстро увеличиваться в размерах. Больная обратилась в ООД в июне 2000 г. При поступлении в стационар правая молочная железа отечна, увеличена в размерах по сравнению с левой. Сосок втянут. Положительные симптомы площадки и лимонной корочки, кожа молочной железы гиперемирована. При пальпации определяется опухоль диаметром 8,06,0 см. Увеличены подмышечные лимфатические узлы (ЛУ) справа 4,04,5 см в диаметре, ЛУ подвижны, с окружающими тканями не спаяны. Общее состояние больной ослабленное. В легких дыхание верикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, тахикардия, ЧСС 90 в 1 минуту. Живот мягкий, при пальпации умеренная болезненность в точке желчного пузыря и точке солнечного сплетения. В левой молочной железе явления диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. Маммография: отечно-инфильтративная форма рака правой молочной железы. Цитология: рак средней степени дифференцировки. В гемограмме явления аницитоза, пойкилоцитоза. Биохимический анализ крови: сахар крови 5,9 ммоль/л, мочевины 5,8, АсАт 26 ммоль/л, АлАт 24 ммоль/л, ОШ 20 усл. ед. св/мг общ. лип., ДК 1,0 ед. опт. пл/мг общ. лип., Тк 0,5 ед. опт. пл/мг общ. лип., S 9,93 имп/сек/мг общ. лип. 0,493 отн.ед. Показатели иммунограммы: CD 8⁺ 29%, СD4⁺ 20%, CD22⁺ 23%, CD38⁺ 18%, JgM 0,96 г/л, JgA 1,12 г/л, JgG 8,46 г/л, ИИ=0,68.

Исследование нервно-психической сферы демонстрировало высокий уровень реактивной и личностной тревожности.

Больной назначен курс лечения по п.1 - внутривенное введение озонированного физраствора с концентрацией озона 300 мкг/л. В результате наблюдалось улучшение качества жизни больной, что проявилось в исчезновении симптомов эндогенной интоксикации, имевших место перед началом курса лечения. Больная отметила появление бодрости, прилив сил, увеличение двигательной активности, улучшение сна и аппетита. При проведении терапии по предлагаемому способу удалось избежать выраженных явлений диспепсии. Тошнота и рвота не беспокоили. Жалоб на боли в области сердца, тахикардию не отмечалось. Обследование больной после курса лечения показало, что опухоль в молочной железе регрессировала до 5,03,0 см в диаметре, подмышечные лимфатические узлы уменьшились до 2,03,5 см в диаметре. Значительно уменьшились гиперемия и отечность молочной железы. Использование таблиц Спилберга-Ханина показало снижение тревожной реактивности и личностной тревожности больной. На гемограммме показатели улучшились, явления анизоцитоза и пойкилоцитоза не наблюдаются. Биохимические показатели крови нормализовались. Показатели иммунограммы: CD22⁺ 18%, CD38⁺ 26%, CD4⁺ 24%, CD8⁺ 24%, JgM 1,54 г/л, JgA 1,97 г/л, JgG 12,424 г/л, ИИ 1,0.

2. Больная У., 48 лет, поступила в ООД с диагнозом: Рак правой молочной железы T₄N₁M₀. Сопутствующая патология - гипертоническая болезнь II стадии, хронический бронхит в стадии обострения.

Заболела в ноябре 2000 г., когда впервые обнаружила появление образования на коже правой молочной железы. Лечилась самостоятельно. В ООД обратилась в мае 2001 г. в связи с появлением болевого синдрома. При поступлении состояние больной ближе к удовлетворительному. В легких дыхание жесткое, слышны рассеянные сухие хрипы. Тоны сердца приглушены, тахикардия. АД 150/90. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка в пределах нормы. Локальный статус: в верхнем внутреннем квадранте правой молочной железы пальпируется плотная несмещаемая опухоль диаметром 6,06,5 см. Над опухолью имеет место язвенный дефект кожи диаметром 2,02,5 см, покрытый гнойными корочками. В подмышечной области справа пальпируются плотные, смещаемые лимфатические узлы диаметром 3,54,0 см. В левой молочной железе явления диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. УЗИ органов патологии не выявило. На рентгенограмме данных за метастатический процесс не получено. На маммограмме в проекции верхнего внутреннего квадранта правой молочной железы очаговая с лучистыми контурами тень диаметром 6,0 см; увеличены подмышечные лимфатические узлы. В гемограмме - анемия легкой степени лимфопения, повышение СОЭ. В биохимическом анализе - повышен уровень сахара, высокий уровень ОШ, Тк, ДК. В иммунограмме снижено содержание CD4⁺ и CD38⁺, содержание иммуноглобулинов на нижней границе нормы. В связи с тем, что у больной выявлена слабо развитая венозная система верхних конечностей, выбор способа лечения остановлен на п. 2 предлагаемого способа, т.е. ректальные инсуфляции озон-кислородной смесью с концентрацией озона 1600 мкг/л. Уже после однократного введения РИО больная отметила улучшение общего самочувствия: уменьшились боли в области опухоли, улучшился сон и аппетит. За время проведения курса терапии тошнота не беспокоила, жалоб на боли в области сердца и нарушения сердечного ритма не было.

После терапии в биохимическом анализе - нормализация уровня сахара, снижение показателей ОШ, ДК, Тк. На гемограмме - нормализация уровня гемоглобина, лимфоцитов, снижение СОЭ. На иммунограмме - нормализация уровня CD4⁺, CD38⁺ клеток, ИИ 1,3.

Таким образом, на приведенных клинических примерах видно, что предлагаемые способы высокоэффективны, технически просты, не вызывают побочных действий, обеспечивают улучшение самочувствия больных, улучшение показателей биохимического анализа крови и иммунограммы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров И.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Применение гипертермии и гипергликемии в лечении злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1980, c.256.

2. Борисов В.И., Сарибекян Э.К. Неоадьювантная терапия рака молочной железы (в кн. Новое в терапии рака молочной железы. Под ред. Н.И.Покровской). - М., 1998. - C. 43-47.

3. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н., Короткова С.В. Современные лекарственные возможности лечения рака молочной железы.//Маммология. - 1996. - 1. - C.45-48.

4. Гончарова Т.А., Конторщикова К.Н. Влияние озонтрованного физиологического раствора на биохимические показатели печени при неоплазии. //Биол. эксперим. Биология и мед. - 1998. - 8. - C. 207-209.

5. Гречканев Г. О., Палкина Е.Ю. Медицинский озон в лечении осложнений химиотерапии рака яичников. / В сб. Мiцеве та парентеральне використання озонотерапii в медицинi. - Украiiна, Харкiв, р.94-97.

6. Летягин В. П. , Высоцкая И.В., Легков А.А. и др. "Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы." - М., 1997. - C. 140-177.

7. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей./Под ред. Е.С.Киселевой. - М., Медицина, 1996, с. 58-96.

8. Огнерубов Н. А., Летягин В.П., Поддубная И.В., Кампова-Полевая Е.Б. Рак молочной железы: неоадьювантная химиолучевая терапия. - Воронеж. Изд-во Воронежского гос. ун-та, Изд-во "ИНФА", 1996. - C.20-55.

9. Павлов А. С. , Даценко B.C. Роль лучевой терапии в лечении больных раком молочной железы./Вопр. oнкологии, 1987, 2, с.175.

10. Справочник по онкологии под ред. акад. Н.Н.Трапезникова /Онкоцентр РАМН/ Справочная библиотека врача. Вып. 4. М., КАППА, 1996, с. 199-206.

11. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. Под ред. проф. Н.И.Переводчиковой. - М., 2000. - с. 128-137.

12. Hortobagi G.N.//Cancer. - 1990. - vol.66. - N 6, suppl. - h. 1387-1391.

13. Sweet F.//Science. -1980. - vol.209. - N 4459. - p. 931-933.