лекарственное средство для лечения перинатальной гипоксии

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения перинатальной гипоксии, включающее кокарбоксилазу, рибофлавин и липоевую кислоту, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит основу твердожировую и воду дистиллированную, а рибофлавин - в виде мононуклеотида при следующем диапазоне соотношений ингредиентов на один суппозиторий массой не более 1,5 г:

Кокарбоксилаза - 0,0025-0,0026

Рибофлавин-мононуклеотид - 0,005-0,0052

Липоевая кислота - 0,0012-0,00126

Основа твердожировая - 1,403-1,473

Вода дистиллированная - 0,017-0,018

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно предназначено для лечения острых респираторных вирусных инфекций и пневмонии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и касается средств лечения гипоксических состояний, иммунопатий, астенических состояний при респираторных вирусных инфекциях, пневмониях в перинатальном периоде.

По данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, ежегодно в стране рождаются в среднем 1 млн. 200 тыс. детей, из них 5% составляют младенцы, родившиеся в сроке от 27 до 37 недель с массой от 985 до 3320 г, у которых регистрируются нарушения мозгового кровообращения, признаки дыхательной недостаточности и другая патология, требующая применения корректоров метаболизма.

Необходимость внедрения в клиническую практику предлагаемого средства подтверждается вышеперечисленными показателями рождаемости и статистикой перинатальных состояний.

Известно лекарственное средство для лечения перинатальной гипоксии, включающее глютаминовую кислоту, глюкозу и аскорбиновую кислоту, и способ лечения перинатальной гипоксии путем внутривенного введения глютаминовой кислоты, глюкозы и аскорбиновой кислоты (Вопросы гипоксии и внутричерепной мозговой травмы у новорожденных детей. - Алма-Ата, 1976 г. с. 28-34, 123-139).

Однако лечение перинатальной гипоксии вышеприведенным способом с помощью указанных лекарственных средств - довольно длительный и малоэффективный процесс (42 дня), при этом появляется риск появления побочных реакций, а само введение лекарственных средств болезненно и травматично.

Известны лекарственные средства для лечения перинатальной гипоксии и способ лечения перинатальной гипоксии (SU авторское свидетельство 1291149, кл. А 61 В 31/00, 1985 г.).

Лекарственное средство включает липоевую кислоту и рибофлавин-мононуклеотид.

Способ лечения заключается в том, что указанные препараты вводят внутривенно, дополнительно к внутривенному введению 10% раствора глюкозы, 5% раствора витамина С, 20% раствора пирацетама.

Лечение перинатальной гипоксии с помощью указанных лекарственных средств в соответствии с заявленным способом в течение 10 дней приводит к улучшению состояния новорожденных, однако, как отмечают авторы, требует второго этапа выхаживания их в специализированном отделении. Кроме того, такое лечение за счет внутривенного введения препаратов травматично и болезненно.

Наиболее близким к предлагаемому является средство для лечения гипоксии по патенту N 2177781, согласно которому оно представляет собой суппозиторий, содержащий кокарбоксилазы гидрохлорид, рибофлавин и липоевую кислоту при следующем соотношении компонентов на одну свечу массой 1,27-1,41 г:

Кокарбоксилазы гидрохлорид - 0,0225-0,0275

Рибофлавин - 0,0018-0,0022

Кислота липоевая - 0,011-0,013

Суппозиторная основа - Остальное

Такая лекарственная форма, как отмечают авторы, может быть использована как самостоятельное лечение и как дополнение к базисной терапии. Продолжительность лечения по способу-прототипу составляет 10 дней, при необходимости возможно повторение в течение 2-6 месяцев.

Указанное лекарственное средство содержит практически максимально разрешенные дозы входящих в него ингредиентов, в связи с чем длительное применение такого средства, на наш взгляд, нежелательно в связи с возможностью появления у недоношенных, ослабленных и больных детей побочных эффектов.

Задача настоящего изобретения состояла в создании лекарственного средства, пригодного для применения его у таких детей за счет адекватного снижения количественного содержания ингредиентов.

Поставленная задача решается тем, что заявляемое лекарственное средство для лечения перинатальной гипоксии, включающее кокарбоксилазу, рибофлавин и липоевую кислоту, согласно изобретению дополнительно содержит основу твердожировую и воду дистиллированную, а рибофлавин - в виде мононуклеотида при следующем соотношении ингредиентов на один суппозиторий массой не более 1,5 г:

Кокарбоксилаза - 0,0025-0,0052

Рибофлавин-мононуклеотид - 0,005-0,0052

Кислота липоевая - 0,0012-0,00126

Основа твердожировая - 1,403-1,473

Вода дистиллированная - 0,017-0,018

Как известно, в основе гипоксии лежат метаболические нарушения. Отсюда применение препаратов, улучшающих обменные процессы, является патогенетически обоснованным. В качестве таких препаратов нами выбраны:

- кокарбоксилаза, которая является готовым коферментом ферментов, участвующих в процессе углеводного обмена,

- рибофлавин - принимает участие в регулировании окислительно-восстановительных процессов, в частности углеводного. При этом использование рибофлавина в виде мононуклеотида как продукта фосфорилирования рибофлавина, являющегося готовым коферментом, ускоряет его действие в организме;

- липоевая кислота играет очень важную роль в процессе образования энергии в организме и участвует в регулировании липидного и углеводного обмена.

При выборе этих препаратов и их количественного соотношения в смеси мы исходили из того, что для получения стабильных нормализующих изменений метаболизма необходимо привести в соответствие множество ферментативных реакций и метаболических звеньев организма и поддерживать это состояние в течение длительного времени, в связи с чем многокомпонентные препараты, содержащие гармонически сбалансированный состав, как никакие другие лучше всего подходят для решения этой задачи. Кроме того, мы исходили из того, что все ингредиенты, входящие в состав заявленного нами лекарственного средства, имеют очень близкую фармакологическую направленность, в связи с чем при выборе количественного содержания их мы стремились избежать возможного синергизма. Ориентируясь на использование лекарственного средства у недоношенных, ослабленных и больных детей, мы в разумных пределах снизили содержание ингредиентов в каждом суппозитории, в первую очередь содержание липоевой кислоты, применение которой, как известно, связано с возможностью диспепсических явлений и кожных аллергических высыпаний. Так, содержание кокарбоксилазы в одной свече составляет 0,0025-0,0026 г (разрешенная доза 0,025-0,05 г, которая используется в прототипе). Наши исследования показали, что ослабление свойств кокарбоксилазы наблюдается лишь при снижении ее дозы до 0,001 г.

Содержание рибофлавина-мононуклеотида в свече составляет 0,005-0,0052 г (в прототипе - 0,0018-0,0022 г), что сопоставимо с его дозой, используемой при внутривенном введении. Из аналога (авт. свид. 1291149) известно применение рибофлавина для лечения гипоксии в виде мононуклеотида, однако, он используется там в виде внутривенных инъекций в качестве дополнительной терапии, а ежедневные парэнтеральные инъекции новорожденным и детям грудного возраста, связанные с болевым воздействием, снижают эффективность лечения.

Содержание липоевой кислоты в заявленном нами лекарственном средстве на порядок ниже (0,0012-0,00126), чем в прототипе, по данному нами выше объяснению.

Заявленное лекарственное средство выполнено в форме ректальных суппозиториев. Суппозиторий готовят по обычной технологии, включающей в себя операции приготовления основы, приготовления концентратов наполнения, формования и упаковки в формованную ленту. Форма выпуска - суппозитории ректальные по 10 штук в ячеистой упаковке. Свойства и количественный состав их не изменяется в течение года (срок наблюдения).

Способ лечения перинатальной гипоксии с использованием заявленного лекарственного средства характеризуется ректальным введением суппозиториев с вышеуказанным составом компонентов один раз в сутки в течение 7-10 дней, причем первые семь дней ежедневно, затем с интервалом в 48 часов.

Лекарственное средство предназначено для лечения гипоксических состояний, иммунопатий, астенических состояний при респираторных вирусных инфекциях, пневмониях в перинатальном периоде.

Лекарственное средство проверено на ограниченном контингенте детей с респираторными заболеваниями и пневмониями.

Способ лечения осуществляют следующим образом.

Под наблюдением находились дети, родившиеся недоношенными с гестационным возрастом 28-36 недель, с массой тела при рождении 1020-2850 г. Все дети имели нарушение мозгового кровообращения III-I степени, у 39 новорожденных имелись внутричерепные кровоизлияния или кровоизлияния в спинно-мозговой канал, 110 детей страдали внутриутробной гипотрофией, у 76 детей отмечались признаки дыхательной недостаточности в связи с пневмопатией (синдром дыхательных расстройств, частичный ателектаз легких, аспирационный синдром). У большинства новорожденных наблюдалась желтуха III-I степени, омфалит, тромбофлебит пупочных сосудов. 52 ребенка на первой неделе жизни перенесли ОРВИ, 32 ребенка - пневмонию, 11 - умбиликальный сепсис.

Свечи с кофакторами (кокарбоксилаза, рибофлавин-мононуклеотид, липоевая кислота) назначались 1 раз в день в течение 10 дней на фоне традиционного посиндромного лечения. С 2-месячного возраста все дети получали эти же препараты в свечах ежемесячно по 7-10 дней. Другого лечения дети не получали.

Состояние детей оценивалось клинически и с помощью ряда лабораторных тестов: проводилось функциональное обследование легких с помощью плетизмографии (аппаратом фирмы "Feger", Германия), биохимический анализ крови (измерение перекисного окисления липидов до введения свечи и через 40 минут после ее введения), количественный цитохимический анализ. Последний включал в себя определение ферментативной активности лейкоцитов периферической крови (сукцинатдегидрогеназы, (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (-ГФДГ), кислой и щелочной фосфатазы и др.) до начала лечения, через 40 минут после введения свечи, в конце курса лечения и через 3-6 месяцев после окончания лечения.

Через 40 минут после введения свечи с кофакторами отмечен положительный эффект в виде увеличения активности окислительно-восстановительных ферментов в периферической крови, нарастания потребления кислорода и альвеолярной вентиляции легких, повышения антиоксидантной активности клеток крови и блокировка показателей перекисного окисления липидов.

Недоношенные дети, получавшие свечи с кофакторами, имели на всех этапах обследования показатели функционального состояния легких более близкие к группе относительно здоровых новорожденных детей. У детей, получавших свечи с кофакторами, быстрее нарастал минутный объем дыхания, уменьшалась бронхиальная сопротивляемость, что указывало на более быстрое расправление ателектазов легких. Дети быстрее (в среднем на 7 дней) купировали признаки пневмопатии, реже болели ОРВИ, у них на 11 дней быстрее нормализовался мышечный тонус и рефлексы новорожденных. Они (в среднем на 6 дней) меньше нуждались в кислородотерапии, у них быстрее эпителизировалась пупочная ранка и исчезли признаки желтухи. У 87% детей к полугоду достижение основных клинико-функциональных параметров соответствовало относительно здоровым доношенным детям.

Побочных реакций при применении свечей с кофакторами энергетического обмена (кокарбоксилаза, рибофлавин-мононуклеотид, липоевая кислота) не отмечалось.

Пример 1. Ребенок А.Ф. родился недоношенным на 32-ой неделе внутриутробного развития с отягощенным акушерским анамнезом, весом 2050 г с синдромом дыхательных расстройств.

Данные лабораторных исследований: активность СДГ лимфоцитов 5,0 (норма 18,3-27,2) гранулы в 1 клетке, активность -ГФДГ 15,3 (норма 16,2-25,9) гранулы в 1 клетке.

Проведенное клиническое тестирование применения суппозиториев с кофакторами на 5-й день показало увеличение активности ферментов и достижение нормальных величин: СДГ 22,4, -ГФДГ 19,1.

Пример 2. Девочка Г.Д. родилась недоношенной массой 1950 г на 33-й неделе внутриутробного развития.

Девочка родилась в гипоксии с синдромом дыхательных расстройств.

На 8-й день проведенного лечения с применением кофакторов улучшилось общее состояние, нормализовались физиологические рефлексы, активность мышечного тонуса.

Прибавка массы тела на 18-й день жизни практически равнялась показателю прибавки доношенного ребенка.

Данные лабораторного тестирования: гемоглобин 113 г/л, активность ферментов в пределах нормы: СДГ 28,4, -ГФДГ 24,9.

Пример 3. Мальчик Р.К. родился недоношенным у матери с отягощенным акушерским анамнезом. Ребенок родился весом 1650 г в тяжелом состоянии с резким угнетением окислительно-восстановительных ферментов крови.

После стихания острых проявлений на 6-й день жизни начато проведение лечения с применением кофакторов.

Уже на 4-й день введения суппозиториев появилась активность, приближающаяся к норме доношенного ребенка, хорошее сосание.

Активность ферментов нормализовалось на 8-й день применения кофакторов и достигло нормы здорового ребенка: СДГ 26,2, -ГФДГ 23,6, гемоглобин 110 г/л.

Таким образом, применение кофакторов энергетического обмена (кокарбоксилаза, рибофлавин-мононуклеотид, липоевая кислота) показали высокую эффективность заявленного лекарственного средства, быструю нормализацию активности внутриклеточных ферментов крови в неонатальном периоде, улучшение общего состояния, гемограмму, восстановление физиологических рефлексов по сравнению с другими способами введения кофакторов энергетического обмена.

Предлагаемый состав лекарственного средства исключает аннигиляцию входящих в комплекс компонентов, повышает интенсивность окислительно-восстановительных процессов, повышает антиоксидантную активность клеток крови, действуя как в разрушении образовавшихся свободных радикалов, так и в мощном подавлении их образования.

Ингредиенты предлагаемого лекарственного средства неспецифически транспортируются через гематоэнцефалический барьер, достигая уже через 30-40 минут после введения концентрации, сравнимой с концентрацией при их внутривенном введении по истечении 1,5-2 часов, потенциально эффективная их концентрация в сыворотке крови поддерживается от 1 до 3 часов.