фармацевтическое средство, содержащее ингибитор rho-киназы
| Классы МПК: | A61K31/16 амиды, например гидроксамовые кислоты G01N33/48 биологических материалов, например крови, мочи; приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры) |
| Автор(ы): | УЕХАТА Масайоси (JP), ОНО Такаси (JP), ЯМАГАМИ Кейдзи (JP), САТОХ Хироюки (JP), КАВАХАРА Тосио (JP) |
| Патентообладатель(и): | МИЦУБИСИ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1997-08-08 публикация патента:
20.06.2003 |
Изобретение относится к медицине. Предложен ингибитор Rho-киназы в качестве нового фармацевтического агента, в частности в качестве терапевтического агента от гипертензии, стенокардии, супрессивного агента - от цереброваскулярного сокращения, терапевтического агента - от астмы, от нарушения периферического кровообращения, от артериосклероза, противоракового лекарственного средства, терапевтического агента - от остеопороза, терапевтического агента - от ретинопатии. Кроме того, ингибитор Rho-киназы используют в качестве реагента и диагностического средства. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств. 11 с.п.ф-лы, 10 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100
Формула изобретения
1. Ингибитор Rho-киназы, включающий амидное производное формулы (I)
где Ra - группа формулы
или
в формулах (а) и (b),
R обозначает водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, которые необязательно имеют заместитель на кольце, или группу формулы
где R6 обозначает водород, алкил или формулу - NR8R9, где R8 и R9 одинаковы или различны и каждый обозначает водород, алкил, аралкил или фенил;
R7 обозначает водород, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или R6 и R7 в сочетании создают группу, образующую гетероцикл, необязательно имеющий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота;
R1 обозначает водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, которые необязательно имеют заместитель на кольце,
или R и R1 в сочетании образуют вместе с соседним атомом азота группу, образующую гетероцикл, необязательно имеющий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота;
R2 обозначает водород или алкил;
R3 и R4 одинаковы или различны и каждый обозначает водород, алкил, аралкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил или азид;
А обозначает группу формулы
где R10 и R11 одинаковы или различны и каждый обозначает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или R10 и R11 создают группу, которая образует циклоалкил в сочетании;
1, m и n обозначают каждый 0 или целое число 1-3,
в формуле (с):
L обозначает водород алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрагидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидино или группу формулы
или
где В обозначает водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил,
-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил;Q1 обозначает водород, галоген, гидрокси, аралкилокси или тиенилметил;
W обозначает алкилен;
Q2 обозначает водород, галоген, гидрокси или аралкилокси
X обозначает алкилен,
Q3 обозначает водород, галоген, гидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дигидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил;
Y обозначает ординарную связь, алкилен или алкенилен,
в формуле (с):
пунктирная линия обозначает ординарную связь или двойную связь;
R5 обозначает водород, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси;
Rb обозначает водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил;
Rс обозначает необязательно замещенный гетероцикл, содержащий азот;
или его изомер и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 2. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения гипертензии, обусловленной Rho-киназой. 3. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения стенокардии, обусловленной Rho-киназой. 4. Фармацевтический агент, включающий соединение формулы (I), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль для подавления цереброваскулярного сокращения, обусловленного Rho-киназой. 5. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения астмы, обусловленной Rho-киназой. 6. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения нарушения периферического кровообращения, обусловленного Rho-киназой. 7. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения артериосклероза, обусловленного Rho-киназой. 8. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, обладающий противораковым действием. 9. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения остеопороза. 10. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения ретинопатии. 11. Реагент, обладающий активностью, ингибирующей Rho-киназу в образце, включающий соединение формулы (I), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи). Т ТКласс A61K31/16 амиды, например гидроксамовые кислоты
Класс G01N33/48 биологических материалов, например крови, мочи; приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры)