производное протобербериновой соли, 7,8- дигидропротоберберин и его соль, противогрибковые композиции, способы получения бербериновых солей
| Классы МПК: | C07D455/03 содержащие хинолизиновые циклические системы, непосредственно конденсированные по меньшей мере с одним шестичленным карбоциклическим кольцом, например протоберберин;алкилендиоксипроизводные дибензо [а, g] хинолизинов, например берберин A61K31/47 хинолины; изохинолины |
| Автор(ы): | КИМ Дзунг Хо (KR), ДЗХОНГ Тае Неунг (KR), ПАЙК Янг Ки (KR), ПАРК Дзоон Сео (KR), КИМ Еуй Деок (KR), ЛИ Йоу Сук (KR), КИМ Сеунг Ун (KR) |
| Патентообладатель(и): | ХАНВХА КЕМИКАЛ КОРПОРЕЙШН (KR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-10-20 публикация патента:
20.05.2003 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), которые проявляют противогрибковую активность in vitro против грибковых микроорганизмов, включая кожные гифомицеты, такие как Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Sporothrix schenckii, Aspergillus или Candida. Соединения I и II проявляют противогрибковую активность in vitro при концентрациях 1-100 мкг/мл, в формулах (I) и (II) 1, R2 и R4 одинаковые или различные С1-С5 алкокси, R3 - Н или С1-С10 алкил, А- - ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, R5 - Н, пиридилметил, замещенный пиридилметил или группа формулы (ХI), где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 одинаковые или различные независимо друг от друга - Н, галоген, С1-С5 алкил, трифторметил, фенил, замещенный фенил, нитро, С1-С4 алкокси, трифторметокси, гидрокси, фенокси, винил, метоксикарбоксил. 6 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94
Формула изобретения
1. Производное протобербериновой соли следующей химической формулы (I):
где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C1-C5 алкокси или метилендиокси (-O-CH2-O-);
R3 представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C1-С10 алкил;
А- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R4 представляет C1-C5 алкокси;
R5 представляет пиридилметил или группу, имеющую химическую формулу (XI)
где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C1-C5 алкил, трифторметил, фенил, нитро, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино, ацетиламино, C1-C8 триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C1-C2 алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат. 2. Производное протобербериновой соли по п. 1, где А-представляет группу, выбранную из группы, включающей нитрат, сульфат, ацетат, фторид, хлорид, иодид и бромид. 3. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R1-R2 представляют метилендиокси (-О-СН2-О-), R3 представляет водород, R4 представляет метокси, R5 представляет 3,4-диметилбензил, и А- является хлоридом. 4. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R1-R2 представляют метилендиокси (-O-СН2-O-), R3 представляет водород, R4 представляет метокси, R5 представляет 4-(трет-бутил)бензил, и А- является хлоридом. 5. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R1-R2 представляют метилендиокси (-О-СН2-О-), R3 представляет водород, R4 представляет метокси, R5 представляет 4-фенил-бензил, и А- является хлоридом. 6. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R1-R2 представляют метилендиокси (-O-СН2-O-), R3 представляет водород, R4 представляет метокси, R5 представляет 4-изопропилбензил, и А- является хлоридом. 7. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R1-R2 представляют метилендиокси (-O-СН2-O-), R3 представляет водород, R4 представляет метокси, R5 представляет 4-(трет-бутил)бензил, и А- является йодидом. 8. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R1 представляет пропокси, R2 представляет пропокси, R3 представляет водород, R4 представляет пропокси, R5 представляет водород, и А- является йодидом. 9. 7,8-Дигидропротоберберин и его соль следующей химической формулы (II):
где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C1-C5 алкокси или метилендиокси (-O-СН2-O-);
R3 представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C1-С10 алкил;
R4 представляет C1-C5 алкокси;
R5 представляет группу следующей химической формулы (XI):
где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют водород, галоген, C1-C5 алкил, трифторметил, фенил, нитро, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино, ацетиламино, C1-C8 триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C1-C8 алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси. 10. Производное 7,8-дигидропротоберберина и его соль по п. 9, где R1-R2 представляют метилендиокси (-О-СН2-О-), R3 представляет октил (-C8H17), R4 представляет метокси, и R5 представляет водород. 11. Производное 7,8-дигидропротоберберина и его соль по п. 9, где R1 представляет пропокси, R2 представляет пропокси, R3 представляет водород, R4 представляет пропокси, и R5 представляет водород. 12. Противогрибковая композиция, содержащая производные протобербериновых солей формулы (I), представленной ниже, и фармацевтически приемлемый эксципиент
где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C1-C5 алкокси или метилендиокси (-O-CH2-O-);
R3 представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C1-С10 алкил, А- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R4 представляет C1-C5 алкокси;
R5 представляет пиридилметил или группу, имеющую химическую формулу (XI)
где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C1-C5 алкил, трифторметил, фенил, нитро, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино, ацетиламино, C1-C8 триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C1-C2 алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат. 13. Противогрибковая композиция, содержащая производные 7,8-дигидропротобербериновых солей формулы (II), представленной ниже, и фармацевтически приемлемый эксципиент
где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C1-C5 алкокси или метилендиокси (-О-СН2-О-);
R3 представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C1-С10 алкил;
R4 представляет C1-C5 алкокси;
R5 представляет группу, имеющую химическую формулу (XI)
где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C1-C5 алкил, трифторметил, фенил, нитро, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино, ацетиламино, C1-C8 триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C1-C2 алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси. 14. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли химической формулы (V), представленной ниже, в котором бербериновую соль приведенной ниже химической формулы (III) подвергают взаимодействию с NaBH4 и карбонатом калия в спиртовом растворителе с получением дигидроберберина представленной ниже химической формулы (VI), полученное таким путем соединение подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (R5-X) в ацетонитрильном растворе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина приведенной ниже химической формулы (VII), и полученное таким путем соединение окисляют при помощи N-хлорсукцинимида (NCS) в хлороформном растворе
где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C1-C5 алкокси или метилендиокси (-O-СН2-O-);
X- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R5 представляет водород, пиридилметил или группу, имеющую следующую химическую формулу (XI)
где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C1-C5 алкил, трифторметил, фенил, нитро, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино, ацетиламино, C1-C8 триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C1-C2 алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси. 15. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли по п. 14, в котором 1,0 моль бербериновой соли химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль NaBH4 и 2,0-4,0 моль карбоната калия в спиртовом растворителе с получением дигидроберберина химической формулы (VI). 16. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли по п. 14, в котором дигидроберберин химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль алкильного заместителя (R5-X) в органическом растворителе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина химической формулы (VII). 17. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли химической формулы (V), в котором пальматиновую соль химической формулы (III) подвергают взаимодействию с NaBH4 и карбонатом калия с получением дигидропальматина химической формулы (VI), полученное таким путем соединение подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (R5-X) с получением 13-алкилдигидропальматина химической формулы (VII), представленной ниже, и полученное таким путем соединение окисляют при помощи N-бромсукцинимида (NBS)
где R1 и R2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C1-C5 алкокси или метилендиокси (-O-СН2-O-);
Х- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R5 представляет водород, пиридилметил или группу, имеющую следующую химическую формулу (XI):
где Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C1-C5 алкил, трифторметил, фенил, нитро, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино, ацетиламино, C1-C8 триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, трифторметокси, гидрокси, фенокси, винильную, карбоксильную, C1-C2 алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат. 18. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли по п. 17, в котором 1,0 моль пальматиновой соли химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль NaBH4 и 2,0-4,0 моль карбоната калия в спиртовом растворе с получением дигидропальматина химической формулы (VI). 19. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли по п. 17, в котором дигидроберберин химической формулы (VI) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль алкильного заместителя (R5-X) в органическом растворителе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина химической формулы (VII).
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т ТиКласс C07D455/03 содержащие хинолизиновые циклические системы, непосредственно конденсированные по меньшей мере с одним шестичленным карбоциклическим кольцом, например протоберберин;алкилендиоксипроизводные дибензо [а, g] хинолизинов, например берберин
Класс A61K31/47 хинолины; изохинолины
