активаторы калиевых каналов

Формула изобретения

1. Композиция активатора калиевых каналов, содержащая, в качестве активного ингредиента, производное пиррола следующей общей формулы [1] или его фармацевтически приемлемую соль:



где R¹ представляет водород или алкоксикарбониламино;

R² представляет (i) алкил, (ii) арил, который может быть замещен, (iii) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, (iv) группу следующей формулы [2] :



где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) алкил (упомянутый алкил может быть замещен (1) арилом, который может быть замещен алкокси, или (2) ароматическим гетероциклилом, или (3) гидрокси), или (v) группу следующей формулы [3] :



где Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет -СН₂- или >C= 0; при условии, что Z¹ и Z² не представляют одновременно группу >C= 0;

Y представляет -СН₂-, -О-, -S- или >NR⁹; R⁹ представляет водород, алкил, ацил, арил или ароматический гетероциклил;

m представляет целое число 1-3; n представляет целое число 0-2; р представляет 0 или 1;

в случае, когда R² представляет арил, который замещен, или ароматический гетероциклил, который замещен, конкретный арил или ароматический гетероциклил может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (упомянутая алкоксигруппа может быть замещена (1) галогеном, (2) арилом, который может быть замещен алкокси, или (3) алкокси), (8) - NHSO₂R⁸² и (9)-NR⁸³R⁸⁴; или две соседние замещающие группы могут вместе представлять группу -0-(СН₂)_t - 0-(t представляет 1 или 2); R⁸² представляет (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом; R⁸³ и R⁸⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) алкил или (3)ацил; или R⁸³ и R⁸⁴ взятые вместе с соседним атомом азота представляют 5-7 - членную циклическую аминогруппу;

R³ представляет циано или карбамоил;

R⁴ представляет водород или алкил;

Е представляет алкилен; q представляет 0 или 1;

А представляет (1) метил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен;

в случае, когда А представляет арил, который замещен, или ароматический гетероциклил, который замещен, то конкретный арил или ароматический гетероциклил может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (упомянутая алкокси-группа может быть замещена (1) галогеном, (2) арилом, который может быть замещен алкокси, или (3) алкокси), (8) - NHSO₂R⁹² и (9) -NR⁹³R⁹⁴; или две соседние замещающие группы могут вместе представлять группу -0-(СН₂)_u- и 0- (u представляет 1 или 2); R⁹² представляет (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом; R⁹³ и R⁹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁹³ и R⁹⁴ взятые вместе с соседним атомом азота представляют 5-7 -членную циклическую аминогруппу;

А-(Е)_q, R⁴ и двойная связь пиррольного кольца могут вместе, т. е.

как



представлять



где Х представляет -0-, -S- или NR⁹⁰, где R⁹⁰ представляет алкил;

R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбирают из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) алкила, который может быть замещен галогеном, (4) циано, (5) нитро, (6) алкоксикарбонила, (7) гидрокси, (8) алкокси (упомянутая алкоксигруппа может быть замещена галогеном или алкокси), (9) -NHSO₂R⁹² (R⁹² имеет значение, определенное выше) и (10) -NR⁹³R⁹⁴ (R⁹³ и R⁹⁴ имеют значения, определенные выше); любые две соседние замещающие группы из R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут вместе представлять группу -0-(СН₂)_u-0- (u имеет значение, определенное выше).

2. Композиция по п. 1, где R¹ представляет водород, R² представляет NH², R³ представляет циано, R⁴ представляет водород или метил, q равно 0, и А представляет арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен.

3. Композиция по п. 1, где активный ингредиент выбирают из следующих соединений:

(1) 2-амино-3-цйиано-5-(2-фторфенил)-4-метилпиррола;

(2) 2-амино-3-циано-4-метил-5-фенилпиррола;

(3) 2-амино-5-(3-хлорфенил)-3-циано-4-метилпиррола;

(4) 2-амино-3-циано-5-(2-фурил)-4-метилпиррола;

(5) 2-амино-3-циано-5-(3,4-метилендиоксифенил)пиррола;

(6) 2-амино-3-циано-5-(2,4-дифторфенил)пиррола;

(7) 5-(3-хлорфенил)-3-циано-2-метилпиррола;

(8) 2-амино-3-циано-4-метил-5-(3-нитрофенил) пиррола;

(9) 3-циано-2,4-диметил-5-фенилпиррола;

(10) 3-циано-5-(3-этоксифенил)-2-пирролидинопиррола;

(11) 3-циано-5-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пирролидинопиррола.

4. Терапевтическая композиция для лечения гипертензии, содержащая, в качестве активного ингредиента, производное пиррола или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в пп. 1-3.

5. Бронхолитическая композиция, содержащая, в качестве активного ингредиента, производное пиррола или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в пп. 1-3.

Приоритет по пунктам и признакам:

14.01.1998 по пп. 1, 2, 4, 5; по п. 3 соединения 1-6;

03.03.1998 по п. 3 - Соединения 7-11.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к активатору калиевого канала (К⁺-канала), содержащему производное пиррола или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Активатор калиевых каналов применим для профилактики или лечения физиологических расстройств, связанных с калиевыми (К⁺)-каналами.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Калиевый канал существует в различных типах клеток, таких как нервные клетки и клетки гладкой мышцы, и он вовлечен в различные физиологические процессы и контроль гомеостаза нормальных клеточных ионов. Обычно ионы калия регулируют мембранный потенциал ионов клеток, а вытекание ионов калия после деполяризации клеточной мембраны приводит к реполяризации мембраны. Активатор калиевых каналов вызывает гиперполяризацию клеток. Следовательно, в нервных клетках подавляется клеточная активность, снижающая выделение медиаторов из нервных окончаний, а в клетках гладкой мышцы подавляет сократимость.

Таким образом, предполагается, что активатор калиевых каналов является важным при лечении расстройств нервной системы, индуцируя спазматические или ишемические реакции благодаря его действию на нервные клетки. Более того, благодаря его действию на клетки гладкой мускулатуры, ожидается, что активатор калиевых каналов будет полезен при лечении различных заболеваний, таких как гипертензия, грудная жаба, астма и слизистый колит.

К настоящему времени уже известными как соединения, обладающие активностью, активирующей калиевые каналы, являются среди других производные бензопирана (выложенная японская заявка S58-67683, выложенная японская заявка Н6-25233, WO 94/13297 и др.), производные тиенопирана (WO 94/13297 и др.), производные бензоксазина (выложенная японская заявка Н5-70464, WO 94/13297 и др.), производные бензоксепина (WO 94/13297 и др.), производные хинолина (WO 94/13297 и др.), производные индола (WO 94/13297 и др.), производные бензоциклогептана (WO 94/13297 и др.) и производные пиридина (The Merck Index, llth ed., 7407).

Соединение по настоящему изобретению (обозначенное далее как "соединение по настоящему изобретению") является производным пиррола, которое структурно отличается от любого из упомянутых выше соединений, обладающих активностью, активирующей калиевые каналы. До сих пор не было известно, что производное пиррола обладает активностью, активирующей калиевые каналы.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является обеспечение нового активатора калиевого канала.

Интенсивно исследуя большую группу соединений, заявители настоящего изобретения обнаружили, что производное пиррола следующей общей формулы [1] обладает активностью, активирующей калиевые каналы, что позволило завершить настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение направлено на композицию активатора калиевых каналов, содержащую в качестве активного ингредиента производное пиррола следующей общей формулы [1] или его фармацевтически приемлемую соль:



где R¹ представляет водород или алкоксикарбониламино;

R² представляет (i) алкил, (ii) арил, который может быть замещен, (iii) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, (iv) группу следующей формулы [2]:



[где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород или (2) алкил (упомянутый алкил может быть замещен (1) арилом, который может быть замещен алкокси, (2) ароматическим гетероциклилом или (3) гидрокси)] или (v) группу следующей формулы [3]:



где Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет -СН₂- или >С=O при условии, что Z¹ и Z² не представляют собой одновременно >С=O;

Y представляет -CH₂-, -О-, -S- или >NR⁹;

R⁹ представляет водород, алкил, ацил, арил или ароматический гетероциклил;

m представляет целое число 1-3; n представляет целое число 0-2; р представляет 0 или 1;

в случае когда R² представляет арил, который замещен, или ароматический гетероциклил, который замещен, конкретный арил или ароматический гетероциклил может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (упомянутая алкоксигруппа может быть замещена (1) галогеном, (2) арилом, который может быть замещен алкокси, или (3) алкокси), (8) -NHSO₂R⁸² и (9) -NR⁸³R⁸⁴; или две соседние замещающие группы могут вместе представлять группу -О-(СН²)_t-O- (t представляет 1 или 2);

R⁸² представляет (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;

R⁸³ и R⁸⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁸³ и R⁸⁴ взятые вместе с соседним атомом азота представляют 5-7-членную циклическую аминогруппу;

R³ представляет циано или карбамоил;

R⁴ представляет водород или алкил;

Е представляет алкилен;

q представляет 0 или 1;

А представляет (1) метил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен;

в случае когда А представляет арил, который замещен, или ароматический гетероциклил, который замещен, то конкретный арил или ароматический гетероциклил может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (упомянутая алкоксигруппа может быть замещена (1) галогеном, (2) арилом, который может быть замещен алкокси, или (3) алкокси), (8) -NHSO₂R⁹² и (9) -NR⁹³R⁹⁴; или две соседние замещающие группы могут вместе представлять группу -О-(CH₂)_u-О- (и представляет 1 или 2);

R⁹² представляет (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;

R и R могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁹³ и R⁹⁴ взятые вместе с соседним атомом азота представляют 5-7-членную циклическую аминогруппу;

A-(E)q, R⁴ и двойная связь пиррольного кольца могут вместе, т.е.

как



представлять



где Х представляет -О-, -S- или >NR⁹⁰, где R⁹⁰ представляет алкил;

R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбирают из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) алкила, который может быть замещен галогеном, (4) циано, (5) нитро, (6) алкоксикарбонила, (7) гидрокси, (8) алкокси (упомянутая алкоксигруппа может быть замещена галогеном или алкокси), (9) -NНSО₂R⁹² (R⁹² имеет значение, определенное выше) и (10) -NR⁹³R⁹⁴ (R⁹³ и R⁹⁴ имеют значения, определенные выше); любые две соседние замещающие группы из R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут вместе представлять группу -O-(СН₂)_u-O- (u имеет значение, определенное выше).

В контексте настоящего изобретения, термин "алкил" включает прямые или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "арил" включает арильные группы из 6-12 атомов углерода, такие как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-бифенил и 4-бифенил.

Термин "ароматический гетероциклил" включает группы ароматических 5- или 6-членных колец, содержащих 1-4 атома азота, кислорода или серы, в качестве членов кольца, и соответствующие бензолконденсированные кольцевые системы (однако 2-пирролил и 3-пирролил исключены), таким образом включая помимо других групп 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 1-тетразолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-тиенил и 3-тиенил.

Термин "алкилен" включает прямые или разветвленные группы с 1-4 атомами углерода, такие как:

-CH₂- -(CH₂)₂



-(CH₂)₃-







-(CH₂)₄













Алкильный фрагмент указанных "алкокси", "алкоксикарбонил" или "алкоксикарбониламино" включает алкильные группы, упомянутые выше.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "ацил" включает группы из 1-7 атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, изогексаноил и бензоил.

5-7-членные циклические аминогруппы, представленные NR⁸³R⁸⁴ или NR⁹³R⁹⁴, включают, но не ограничиваются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-гексаметиленимино.

Предпочтительный вариант соединения [1] по настоящему изобретению включает соединение, в котором R¹ является водородом, R² является NH₂, пирролидино или метилом, R³ является циано, R⁴ является водородом или метилом, q равно 0 и А является арилом, который может быть замещен, или ароматическим гетероциклилом, который может быть замещен.

Особенно предпочтительные примеры соединения [1] по настоящему изобретению включают следующие соединения:

(1) 2-амино-3-циано-5-(2-фторфенил)-4-метилпиррол (обозначается далее как соединение 1);

(2) 2-амино-3-циано-4-метил-5-фенилпиррол (обозначается далее как соединение 2);

(3) 2-амино-5-(3-хлорфенил)-3-циано-4-метилпиррол (обозначается далее как соединение 3);

(4) 2-амино-3-циано-5-(2-фурил)-4-метилпиррол (обозначается далее как соединение 4);

(5) 2-амино-3-циано-5-(3,4-метилендиоксифенил)пиррол (обозначается далее как соединение 5);

(6) 2-амино-3-циано-5-(2,4-дифторфенил)пиррол (обозначается далее как соединение 6);

(7) 5-(3-хлорфенил)-3-циано-2-метилпиррол (обозначается далее как соединение 7);

(8) 2-амино-3-циано-4-метил-5-(3-нитрофенил)пиррол (обозначается далее как соединение 8);

(9) 3-циано-2,4-диметил-5-фенилпиррол (обозначается далее как соединение 9);

(10) 3-циано-5-(3-этоксифенил)-2-пирролидинопиррол (обозначается далее как соединение 10);

(11) 3-циано-5-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пирролидинопиррол (обозначается далее как соединение 11).

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой [1], приведенной выше, может быть получено любым из способов, описанных в WO 96/40634.

Среди вариантов соединения по настоящему изобретению любое соединение, являющееся основным, может быть введено в лекарственное средство в виде свободного основания, но необязательно может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль с использованием известных процедур и введено в лекарственное средство. Соль включает соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота.

Соединение по настоящему изобретению обладает сильной активирующей активностью в отношении калиевых каналов и, кроме того, является лишь слаботоксичным, как показано в экспериментальных примерах, описанных далее, поэтому оно применимо в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства для сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, ишемические болезни (такие как грудная жаба и инфаркт миокарда), артериосклероз, гиперлипемия, застойная сердечная недостаточность, аритмия и нарушения периферических сосудов.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению применимо в качестве терапевтического лекарственного средства для различных заболеваний, связанных с сократимостью гладкой мускулатуры, таких как цереброваскулярные нарушения (например, цереброваскулярный спазм), нарушения периферических сосудов (например, трихогенезная недостаточность, выпадение волос, облысение, болезнь "холодных конечностей" и т. п.), респираторные заболевания (обратимая закупорка дыхательных путей, аллергическая закупорка дыхательных путей, астма), желудочно-кишечные заболевания (язва, слизистый колит, облитерация желчного протока и т.п.), нарушения органов зрения и слуха (например, глаукома, глазная гипертензия и т.п.), нарушения мочевой системы (почечная недостаточность, заболевания, связанные с проходом почечных камней и т. п.) и заболевания половых органов (дисфункция эрекции, преждевременные роды и т.п.).

Кроме того, соединение по настоящему изобретению применимо в качестве терапевтического лекарственного средства для нарушений уровня сахара в крови (гипогликемия и т. п. ) и в качестве профилактических или терапевтических лекарственных средств для заболеваний, обусловленных абстиненцией (в случаях злоупотребления таких веществ, как кокаин, никотин, алкоголь и бензодиазепин, для заболеваний, которые могут быть предотвращены или излечены с помощью противосудорожного средства, таких как эпилепсия, невропатии, возникающие при цереброваскулярных нарушениях, и различные расстройства нервной системы, такие как шизофрения).

Для применения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства соединение может быть введено либо как таковое, либо в форме фармацевтической композиции, содержащей соединения в концентрации, например, 0,1-99,5%, предпочтительно 0,5-90%, в фармацевтически приемлемом нетоксичном и инертном носителе, млекопитающему, включая человека.

В качестве носителя используют, по крайней мере, один компонент, выбранный из твердых, полутвердых или жидких разбавителей, наполнителей и других вспомогательных агентов, составляющих композицию. Фармацевтическая композиция предпочтительно вводится в форме стандартной дозы. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена внутривенно, перорально, в целевую ткань, локально (например, трансдермально) или ректально. Лекарственные формы должны выбираться в зависимости от соответствующего пути введения. Особенно предпочтительным является пероральное введение.

Пероральное введение может быть осуществлено с использованием твердой или жидкой стандартной дозы, такой как чистые порошки, порошки, таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, сиропы, капли, подъязычные таблетки и так далее.

Чистые порошки могут быть получены путем измельчения активного вещества до соответствующего размера частиц. Порошки могут быть получены путем измельчения активного вещества до подходящего размера частиц и смешивания полученных частиц с измельченным аналогичным способом фармацевтическим носителем, таким как тонкоизмельченные частицы, например пищевые углеводы, такие как крахмал или маннит. При необходимости могут быть добавлены и перемешаны ароматизаторы, консерванты, диспергирующие агенты, красители, отдушки.

Капсулы могут быть получены путем заполнения оболочек капсулы, таких как оболочки желатиновых капсул, такими измельченными чистыми порошками, или порошками, или гранулами, приготовленными из них, как описано ниже для изготовления таблеток. Перед заполнением к порошкообразному материалу могут быть добавлены смазывающие или ожижающие агенты, такие как коллоидный кремнезем, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль и др. Более того, биологическая доступность лекарственного средства после потребления капсулы может быть улучшена путем добавления дезинтегратора или солюбилизатора, такого как карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрийкроскармеллоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, карбонат кальция, карбонат натрия и так далее.

Тонкоизмельченный порошок, упомянутый выше, может быть диспергирован в растительное масло, полиэтиленгликоль, глицерин или поверхностно-активное вещество, а полученная в результате суспензия может быть упакована в желатиновые оболочки с получением мягких капсул. Таблетки могут быть получены путем приготовления порошкообразной смеси с использованием эксципиента, гранулирования или комкования, добавления дизинтегратора или смазывающего агента и прессования смеси. Порошкообразные смеси могут быть приготовлены путем смешивания подходящим образом измельченного порошка активного вещества с упомянутым разбавителем или основанием и при необходимости с добавлением связующего агента (например, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, желатина, поливинилпирролидона, поливинилового спирта и т.п.), замедлителя растворения (например, парафина), реабсорбента (например, четвертичной соли) и адсорбента (например, бентонита, каолина, дикальция фосфата). Порошкообразная смесь может быть обработана в гранулы путем смачивания их связующим агентом, таким как сироп, крахмальная паста, аравийская камедь, раствор целлюлозы или раствор полимера, перемешивания полученной смеси, высушивания ее и распыления. Вместо гранулирования порошок может быть спрессован в таблеточной машине с последующим дроблением сырьевых кусков в гранулы.

Полученные таким образом гранулы могут быть защищены от слипания между собой путем добавления смазывающего агента, такого как стеариновая кислота, стеарат, тальк, минеральное масло или подобное. Затем смесь, полученную со смазывающим компонентом, прессуют. Полученные таким образом непокрытые таблетки могут быть покрыты пленкой или покрыты сахаром.

Лекарственное средство может быть смешано со свободнотекущим инертным носителем и непосредственно спрессовано в таблетки без упомянутой стадии гранулирования или комкования. Также могут быть использованы прозрачные или полупрозрачные защитные пленки, включая герметичное покрытие из шеллака, сахарные или полимерные кроющие пленки или глянцевые восковые покрытия.

Другие лекарственные формы для перорального введения, такие как раствор, сироп и эликсир, также могут быть обеспечены в качестве стандартной дозы, содержащей заданное количество лекарственного средства. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры могут быть получены путем использования нетоксичных спиртовых наполнителей. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичных наполнителях. При необходимости также могут быть добавлены помимо прочего солюбилизирующие и эмульгирующие агенты (например, этоксилированный изостеариловый спирт, эфир полиоксиэтиленсорбита), консерванты и ароматизирующие агенты (например, мятное масло, сахарин).

При необходимости препараты стандартной дозы для перорального введения могут быть микрокапсулированы. Такие препараты могут быть покрыты или залиты в высокомолекулярный полимер или воск с целью пролонгирования продолжительности действия или обеспечения замедленного выделения.

Введение в целевую ткань может быть осуществлено с использованием жидкой стандартной дозы, пригодной для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, например, раствора или суспензии. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены путем суспендирования или растворения заданного количества соединения в инъецируемом нетоксичном жидком наполнителе, таком как водная среда или масляная среда, и затем стерилизации суспензии или раствора. Для изотонизации таких парентеральных продуктов могут быть добавлены нетоксичные соли или растворы солей. Также могут быть включены стабилизатор, консервант и/или эмульгатор.

Ректальное введение может быть осуществлено с использованием суппозиториев, производимых путем растворения или суспендирования соединения в низкокипящем водорастворимом или нерастворимом твердом веществе, таком как полиэтиленгликоль, масло какао, полусинтетическое масло (например, масло Witepsol^ТМ), высшие сложные эфиры (например, миристилпальмитат) или их смеси.

Дозировка активатора калиевых каналов предпочтительно устанавливается, исходя из природы и тяжести заболевания, параметров пациента, таких как возраст и вес тела, пути введения и т.п., но обычно суточная доза составляет 0,1-1000 мг на взрослого пациента, предпочтительно 1-500 мг на взрослого пациента, на основе соединения данного изобретения.

В некоторых случаях может быть оправданным снижение дозировки, в то время как в других случаях необходимым может являться повышение дозировок. Более того, указанные выше дозы могут быть введены путем их разделения на 2-3 дозы в течение 1 дня.

НАИЛУЧШИЙ РЕЖИМ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующие экспериментальные примеры и примеры препаратов иллюстрируют дополнительно настоящее изобретение более подробно без ограничения объема настоящего изобретения.

Экспериментальный пример 1

Влияние на индуцированную КСl сократимость выделенного образца аорты крысы

В целом было продемонстрировано, что релаксирующий эффект активатора калиевого канала на индуцированную КСl сократимость в выделенных образцах снижается при увеличении концентрации КСl (Brit. J. Pharmacol., 88, 103-111, 1986). В описываемом эксперименте активность, активирующую калиевый канал, оценивали путем сравнения значений pIC₅₀, которые представляют релаксирующие эффекты тестируемого лекарственного средства на сокращение, индуцированное КСl в концентрации 20 мМ, и на сокращение, индуцированное КСl в концентрации 100 мМ. В соответствии с публикацией Br. J. Pharmacol., 88, 103-111 (1986) относительно указанного выше активаторы калиевых каналов обуславливают более сильный релаксирующий эффект при индуцировании сократимости 20 мМ КСl по сравнению с сократимостью, индуцированной КС1 100 мМ.

Группами по 4-6 особей использовали 7-13-недельных самцов крыс линии SD (вес тела 240-480 г). После умерщвления животных кровопусканием под эфирной анестезией выделяли грудную аорту, которую рассекали на образцы спиральной формы длиной примерно 20 мм и шириной примерно 2 мм. Каждый образец суспендировали в 10-мл ванне Magnus"а, содержащей раствор Krebs-Henseleit"а (раствор КН) при аэрации кислородом/углекислотой (95%/5%) при 37^oС. Была применена растягивающая нагрузка весом в 1 г, а раствор КН меняли каждые 20 минут, уравновешивание образца происходило в течение 90 минут. После этого начинался собственно эксперимент. Изменение растяжения образца записывали с помощью ректикордера через датчик изометрического напряжения. Сократимость образца вызывали путем замены раствора КН в ванне Magnus"а на раствор КН, содержащий 20 мМ или 100 мМ КСl (в растворе КН хлорид натрия заменяли на эквивалентное количество хлорида калия), и когда сократительный ответ достигал фазы "плато", применяли совокупно тестируемое лекарственное средство для оценки релаксирующего эффекта.

Полученные результаты показаны в табл.1. Каждый результат выражен как среднее значение отношения релаксации, полученное в присутствии тестируемого лекарственного средства, с максимальной релаксацией с использованием папаверина (100 мкМ), взятой за 100% релаксирующий ответ образца.

В выделенном образце аорты крысы соединение по настоящему изобретению проявляет более сильный релаксирующий эффект в отношении сократимости, индуцированной 20 мМ KCl, по сравнению с таковой, индуцированной KCl в концентрации 100 мМ. Следовательно, должно быть ясно, что соединение по настоящему изобретению обладает сильной активирующей активностью на калиевые каналы.

Экспериментальный пример 2

Влияние на индуцированную КСl сократимость выделенного образца трахеи морской свинки

Как и в экспериментальном примере 1, активность, активирующую калиевые каналы, оценивали путем сравнения релаксирующего эффекта от тестируемого лекарственного средства в отношении сократимости, индуцированной КСl в концентрации 20 мМ, и сократимости, индуцированной КСl в концентрации 100 мМ.

Группами по 2-4 особи использовали 5-13-недельных самцов морских свинок линии Hartley (вес тела 400-730 г). После умерщвления животных кровопусканием под эфирной анестезией выделяли трахею и 4 трахеальные полоски соединяли с получением образца в соответствии с методом, описанным Takagi et al., Chem. Pharm. Bull., 6, 716-720, 1958. Эксперимент проводили таким же образом, как описано и в экспериментальном примере 1.

Полученные результаты показаны в табл.2.

В выделенном образце трахеи морской свинки соединение по настоящему изобретению проявляет более сильный релаксирующий эффект в отношении сократимости, индуцированной 20 мМ KC1, по сравнению с таковой, индуцированной KC1 в концентрации 100 мМ. Следовательно, должно быть ясно, что соединение по настоящему изобретению обладает сильной активирующей активностью калиевых каналов.

Экспериментальный пример 3

Влияние на кровяное давление у крыс под анестезией

Группами по 2-4 особи использовали самок крыс линии SD в возрасте 10-13 недель (вес тела 180-300 г), голодавших накануне. После анестезии уретаном животных укладывали на спину и канюлировали бедренную артерию с целью измерения кровяного давления. Кровяное давление регистрировали с помощью рекордера через канюлю и датчик давления. После того как происходила стабилизация кровяного давления, тестируемое лекарственное средство вводили интрадуоденально и влияние на величину кровяного давления контролировали в течение 3 часов после введения.

Полученные результаты показаны в табл.3. Каждое значение является средней величиной процентного изменения в момент максимального действия.

При введении интрадуоденально соединение по настоящему изобретению показало эффект, снижающий кровяное давление, что, по-видимому, приписывается его активирующей активности в отношении калиевых каналов.

Экспериментальный пример 4

Тест на острую токсичность

Группами по 4 животных использовали 6-7-недельных самцов мышей линии ddY (вес тела 20-40 г). В день накануне эксперимента животные голодали (в течение 16-18 часов), после чего с помощью желудочного зонда перорально им вводили тестируемое лекарственное средство в дозе 1000 мг/кг. Смертность животных контролировали в течение 2 недель. В качестве тестируемых лекарственных средств вводили соединение 1, соединение 2 и соединение 4 соответственно. В результате ни в одной из групп соединений не было отмечено гибели животных.

Пример 1 препарата

Таблетки (для перорального применения)

Рецепт: 200 мг на 1 таблетку, мг:

Соединение 1 - 20

Кукурузный крахмал - 88

Кристаллическая целлюлоза - 80

Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза - 10

Легкий кремниевый ангидрид - 1

Стеарат магния - 1

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как указывалось выше, соединение по настоящему изобретению является соединением, обладающим активностью, активирующей калиевые каналы, и низкой токсичностью, и, следовательно, фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, применима в качестве активатора калиевых каналов в отношении млекопитающих, включая человека.