лекарственное средство, обладающее иммунокорригирующим действием

Формула изобретения

1. Лекарственное средство, обладающее иммунокорригирующим действием, на основе густого растительного экстракта, отличающееся тем, что густой экстракт получен из трав эхинацеи пурпурной, череды и солянки холмовой, листьев крапивы, корни солодки и слоевищ ламинарии, взятые в соотношении, вес. ч. :

Трава эхинацеи пурпурной - 50

Трава череды - 10

Трава солянки холмовой - 10

Листья крапивы - 10

Корни солодки - 10

Слоевища ламинарии - 10

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно может быть выполнено в виде гранул и при этом гранулы содержат 90% лактозы и 10% густого экстракта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации, фармакогнозии, к лекарственным средствам, обладающим иммунокорригирующим действием.

Известны лекарственные препараты, обладающие аналогичным действием:

- препараты растительного происхождения

экстракт Элеутероккока, Алоэ; настойка Женьшеня; ФиБС для инъекций; Иммунал (сок эхинацеи пурпурной); Тонзилгон (комбинированный препарат из растений) [1,6,8];

- препараты биогенного происхождения

Зимозан (полисахариды, получаемые из культуры дрожжей); Прополис; Апилак; Рибомунил (бактериальные рибосомы); Бронхомунал (лиофилизат бактерий); Паспат (комбинированный препарат из аутолизатов бактерий); Тималин, Тактивин, Тимоптин, Тимоген - растворы и лиофилизаты для подкожного и внутримышечного введения [8,12];

- препараты, полученные методом химического синтеза

Метилурацил, Лейкоген (стимуляторы лейкопоэза); Милдронат (аналог карнитина, обладает анаболическим действием); Арбидол (противовирусное средство); Леакадин (таблетки и раствор для инъекций); Диуцифон (раствор для инъекций); Декарис (таблетки) [8,12].

Однако для вышеперечисленных препаратов существует ряд противопоказаний, одним из которых является индивидуальная повышенная чувствительность, в частности к некоторым иммунокорригирующим средствам синтетического происхождения. Кроме того, использование средств, получаемых из тканей животных, ограниченно из-за возможного присутствия в них прионов. Эта проблема становится все более серьезной в связи с новыми открытиями в области прионов - новые формы патогенов, не имеющих генома и являющихся, по сути, инфекционными белками - возбудителями фатальных медленно прогрессирующих дегенеративных болезней мозга. Еще одним ограничением является известная непредсказуемость действия некоторых иммунотропных препаратов, которые, будучи назначенными с одной целью, могут привести к нежелательным последствиям типа аутоиммунных расстройств, аллергии или лейкопролиферативных реакций. Наиболее близким к предлагаемому по действию является препарат растительного происхождения - Иммунал (капли для внутреннего применения, состоящие из сока, выжатого из цветущих свежесобранных растений эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea L.)) [12]. Однако действие указанного препарата ограничено, так как оно содержит только одну эхинацею пурпурную в качестве основной составляющей.

Новой технической задачей является расширение арсенала препаратов с более высокой степенью иммунокорригирующей активности и дающих при применении меньшее количество осложнений.

Поставленная задача решается:

новым лекарственным средством, обладающим иммунокорригирующим действием на основе густого растительного экстракта, причем густой экстракт получен из трав эхинацеи пурпурной, череды и солянки холмовой, листьев крапивы, корней солодки и слоевищ ламинарии, взятых в следующем соотношении, вес.ч.: трава эхинацеи пурпурной - 50, трава череды - 10, трава солянки холмовой - 10, корни солодки - 10, листья крапивы - 10, слоевища ламинарии - 10, так же оно может быть выполнено в виде гранул, и при этом гранулы содержат 90% лактозы и 10% густого экстракта.

Химический состав предлагаемого лекарственного средства представлен комплексом биологически активных веществ, обеспечивающим его высокий фармакотерапевтический эффект [1,4,7,9,10,11]. Доминирующими биологически активными веществами гранул являются: полисахариды, флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты, тритерпеновые сапонины, витамины, микроэлементы.

Полисахариды гранул оказывают иммунокорригирующее, противовоспалительное и противовирусное действие. Они стимулируют неспецифический иммунитет и фагоцитоз, деятельность макрофагов и нейтрофилов, а также бактерицидную функцию клеток [7,10,11,12] . Кроме того, включают специфическую иммунную защиту, повышая количество Т-лимфоцитов, продукцию цитокинов, а также снижают активность гиалуронидазы, которую вырабатывают бактерии и вирусы. В результате чего сохраняется гиалуроновая кислота - субстанция, которая формируется в тканях между клетками и служит барьером против инфекций [10]. Альгиновая кислота благодаря гидрофильности и адсорбционной способности поглощает различные эндо- и экзогенные токсины из кишечника [11]. Полисахариды гранул, набухая в желудочно-кишечном тракте и увеличиваясь в объеме, вызывают некоторое послабление и способствуют выведению токсических веществ из желудочно-кишечного тракта.

Флавоноидам присущи гепатопротективные свойства, которые включают холеретические, холатостимулирующие, противовоспалительные и капилляроукрепляющие компоненты, флавоны и халконы обладают бактериостатическим свойством, а также тормозят образование продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, основания Шиффа), обладают способностью нормализовать липидный обмен в печени, в частности его фосфолипидную фракцию [9,11] . Препятствуя накоплению мезофосфатидилхолина, проявляют антифосфолипидную активность. Кроме того, флавоноиды обладают противомикробными, гиполипидемическими, мембраностабилизирующими и антиоксидантными свойствами. Входящий в сбор флавоноид кверцетин обладает свойством блокировать Na+, K+ и митохондриальную (Са2+)- АТФазы и секрецию гистамина тучными клетками. Полагают, что в механизме действия флавоноидов на тучную клетку большое значение имеет их сродство к определенным фосфолипидным компонентам клеточных мембран [4,9,11].

Фенолкарбоновые кислоты лекарственного средства оказывают противовоспалительное действие, повышают процессы регенерации слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта [6,10].

Дубильные вещества, в составе которых преобладают полифенолы, обладают противовоспалительными, противомикробными свойствами, а также оказывают антиоксидантный и антитоксический эффект [4,11].

Противовоспалительные и противоаллергические свойства гранул обусловлены наличием тритерпеновых сапонинов: глицирризиновой (ГК) и глицирретиновой кислот. ГК по структуре своего агликона и метаболита - глицирретиновой кислоты имеет сходство со структурой глюкокортикоидных гормонов. Действие последних зависит от наличия группировки - и -неопределенного кетона, кислородной функции у С₁₁ и -кетольной группы в боковой цепи. Два первых элемента структуры кортикоидных гормонов имеются и у глицирретиновой кислоты [9,11].

Высокое содержание в гранулах аскорбиновой кислоты стимулирует функцию надпочечников, повышая секрецию кортизола, вызывая противовоспалительный и противоаллергический эффект [4,11]. Фитогормоны и витамины стимулируют репарацию слизистых оболочек носа, ротовой полости, кишечника, женских половых органов [4,11].

Ионы марганца входят в состав различных ферментных систем, влияют на процессы кроветворения, функцию печеночной клетки, тонус стенок сосудов, желчных ходов, способны предупреждать образование внутрисосудистых тромбов [11] . Соли железа нормализуют в организме липидный обмен и оказывают стимулирующее действие на эритропоэз. Органические соли йода улучшают ассимиляцию белка, усвоение фосфора, кальция и железа [11].

Субстанция данного лекарственного средства представляет собой вязкую массу темно-коричневого цвета с содержанием влаги не более 25%, имеющую своеобразный запах и специфический сладковатый вкус.

Гранулы имеют вид крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, желто-коричневого цвета со специфическим сладковатым вкусом, хорошо растворимые в воде.

Пример получения предлагаемого лекарственного средства.

0,525 кг воздушно-сухого сбора измельчают на измельчителе типа траворезки до частиц размером 3 мм. Затем измельченный сбор при помощи сита со стороной отверстия 0,25 мм освобождают от пыли (частиц меннее 0,25 мм) и получают 0,500 кг готового сырья (расходный коэффициент равен 1,03).

Экстракцию ведут методом реперколяции по Босину в 5 перколяторах. Для этого 0,100 кг измельченного и освобожденного от пыли сбора помещают в перколятор 1 и заливают 702 мл 40% этанола (коэффициент спиртопоглощения сырья равен 2,34) до образования "зеркала" и оставляют на 12 часов при температуре 18-20^oС.

После 12 часов настаивания из перколятора 1 сливают 702 мл извлечения и заливают им 0,100 кг готового сырья в перколяторе 2 до образования "зеркала" с одновременной подачей в перколятор 1 аликвотного количества свежего экстрагента.

После 12 часов настаивания из перколяторов 1 и 2 сливают последовательно по 702 мл извлечения. При этом перколятор 1 пополняется свежим экстрагентом, а перколятор 2 - извлечением из перколятора 1, перколятор 3 - извлечением из перколятора 2.

Таким образом, повторяют операцию до пятого перколятора через каждые 12 часов.

После 12 часов настаивания осуществляют последовательную передвижку извлечений в объеме 702 мл от перколятора 1 к перколятору 5, из перколятора 5 сливают в отдельную склянку 100 мл извлечения - готового продукта стадии экстракции сырья, а из перколятора 1 сливают остатки извлечения (побочный продукт) в отдельную емкость, после чего оставшийся в сырье этанол вымывают двукратным количеством воды (рекуперат). Перколятор 1 освобождают от отработанного сырья.

Далее в таком же порядке через каждые 12 часов производят передвижку извлечений, исключая из работы сырье из перколятора 2, 3, 4 и производят слив готового продукта (жидкого экстракта) из перколятора 5. В остановочном периоде из последнего перколятора ( 5) через 12 часов сливают 100 мл извлечения и объединяют с извлечениями, полученными в рабочий период, и получают 500 мл жидкого экстракта, который отстаивают при температуре 3-5^oС в течение 3-4 суток и фильтруют через 3 слоя бязи.

Стандартизацию жидкого экстракта проводят по внешнему виду, содержанию этанола, фенолкарбоновых кислот (ФКК), сухому остатку и тяжелым металлам [2,3,4].

Полученное извлечение (500 мл) упаривают под вакуумом (не менее 0,95 кгс/ см²) на ротационном испарителе типа ИР-10 при температуре не выше 50^oС до содержания влаги не более 40% (в 6-7 раз). Доведение содержания влаги до стандартной величины (25%) осуществляют в вакуум-сушильном аппарате типа СШВ-45к при температуре не выше 50^oС или роторном конвекторе при температуре не выше 40^oС.

Оценку качества густого экстракта проводят по органолептическим признакам, растворимости, прозрачности, потере в массе при высушивании, содержанию фенолкарбоновых кислот и тяжелых металлов [2,3,4].

На основе густого экстракта получают гранулы. Для получения гранул количество густого экстракта рассчитывают, исходя из предварительного исследования активности сухого экстракта. Было установлено, что разовая доза составляет 0,38 г сухого экстракта на прием с учетом влажности.

Состав на одну дозу:

Экстракта сбора густого - 0,38 г

Лактозы - 3,58 г

10% ПВП водного - 0,04 г

Технологический процесс получения гранул предлагаемого средства складывается из следующих стадий:

1. Подготовка материала.

2. Смешение и увлажнение ингредиентов, грануляция.

3. Сушка и регрануляция.

4. Стандартизация гранул.

5. Фасовка и упаковка.

1. Лактозу просеивают через вибросито.

2. В смеситель загружают просеянную лактозу. При работающей мешалке вводят подогретый густой экстракт сбора. Затем добавляют в массу 10% водный раствор ПВП и перемешивают до получения однородной увлажненной массы. Влажную массу пропускают через гранулятор и сушат при температуре 45^oС до оптимальной остаточной влажности 4,5%. После сушки гранулы регранулируют.

3. Готовые гранулы стандартизуют. Фасуют по 170,00 г в полиэтиленовые пакеты.

Оценку качества полученных гранул проводят спектрофотометрическим методом [5] по содержанию суммы фенолкарбоновых кислот в пересчете на цикориевую кислоту, так как основным компонентом гранул является эхинацея пурпурная, и ее анализ по ВФС 42-2371-94 ведется по сумме производных оксикоричных кислот. Содержание фенолкарбоновых кислот в гранулах составляет соответственно 0,7%.

Клиническая оценка гранул проведена на базе иммуноаллергологической клиники Центра иммунопатологии г. Томска при малых аномалиях иммунитета [13], проявляющихся частыми острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Основную группу составили 11 пациентов в возрасте от 16 до 46 лет, из них 6 мужчин, 5 женщин. Контролем служили 10 пациентов (5 мужчин, 5 женщин) в возрасте 18-40 лет с той же патологией, которые получали "Иммунал". Обе группы были клинически однородными и включали пациентов, страдающих частыми острыми респираторными заболеваниями и имеющие хронические очаги в носоглотке (хронические тонзиллит, фарингит и синуситы). В обеих клинических группах не было существенных отклонений в иммунном статусе 1-го уровня.

Гранулы назначали по 4,0 г (1 чайная ложка гранул), предварительно растворив в 50 мл теплой воды, три раза в день за 20-30 минут до еды. Курс лечения 14 дней. Пациенты контрольной группы получали "Иммунал" по 20 капель 2 раза в день в течение 14 дней.

Клиническую оценку проводили по следующим критериям: 1) день улучшения самочувствия от начала острого респираторного заболевания; 2) наличие осложнений основного заболевания; 3) длительность насморка; 4) длительность температурной реакции; 5) длительность промежуточного периода до наступления следующего эпизода острого респираторного заболевания; 6) наличие побочных эффектов от назначения препарата.

В результате клинической оценки непереносимости и аллергических реакций на прием лекарственного средства выявлено не было. Больные оценили хорошие органолептические свойства препарата.

Полученные результаты клинической оценки (таблица) свидетельствуют, что при приеме гранул улучшение самочувствия от начала острого респираторного заболевания наступало на 58,33% раньше, чем при приеме иммунала. При этом уменьшалось количество осложнений основного заболевания на 14,29%; длительность насморка на 6,21% и температурной реакции на 20,56%. Отмечено достоверное удлинение на 41,64% промежуточного периода между респираторными эпизодами. Исходя из результатов клинической оценки, можно сделать вывод о более эффективном влиянии данного препарата на иммунную систему по сравнению с препаратом "Иммунал".

Таким образом, новое лекарственное средство, содержащее экстракт из лекарственного растительного сбора, проявило выраженную клиническую эффективность при малых аномалиях иммунитета, проявляющихся частыми острыми респираторными заболеваниями. Клиническая эффективность гранул проявляется в удлинении промежуточного периода между двумя острыми респираторными заболеваниями, отсутствии побочных эффектов и хорошей переносимости.

Источники информации

1. Бакуридзе А.Д., Курцикидзе М.Ш., Писарев В.М. и др. Иммуномодуляторы растительного происхождения (обзор) // Хим. - фармацевт. журнал. - М., 1993. - 8. - С.43-47.

2. Государственная фармакопея СССР. Вып.1. - 11-е изд., доп. М., 1987, - 335 с.

3. Государственная фармакопея СССР. Вып.2. - Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М., 1989, - 400 с.

4. Зимин В. М. Библиотечка лекарственных растений: собрание народной и научной медицины. - Санкт-Петербург, 1992. Т 1. - 265 с.

5. Куркин В.А., Авдеева О.И., Авдеева Е.В. и др. Количественное определение суммы гидроксикоричных кислот в надземной части Echinacea purpurea (L. ) Moench // Растительные ресурсы. - М., 1998. - Т.34. - В.2. - С.81-85.

6. Макаренко А.Б. Клиническая классификация растительных лекарственных средств // Врачебное дело. - Киев, 1994. - 3-4. - С.47-51.

7. Моисеева Л. Ф, Беликов В.Г. Иммуностимулирующие полисахариды высших растений // Фармация. - М., 1992. - Т.41. - 3. - С.79-84.

8. Новиков Д.К., Деркач Ю.Н., Новиков П.Д. Иммунотропные лекарства // В мире лекарств. - М., 1999. - 2 (4). - С.48-58.

9. Оболенцева Г. В. , Литвиненко В.И., Аммосов А.С. и др. Фармакологические и терапевтические свойства препаратов солодки (обзор) // Хим. - фармацевт. журнал. - М., 1999. - 8. - С.24-28.

10. Самородов В. Н., Поспелов С.В., Моисеева Г.Ф. и др. Фитохимический состав представителей рода эхинацея (Echinacea Moench.) и его фармакологические свойства (обзор) // Хим. - фармацевт. журнал. - М., 1996. - 4. - С. 32-37.

11. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. - М., 1990. - 464 с.