способ получения n-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил) алкилимидатов

Формула изобретения

1. Способ получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов формулы



где R=С₃-С₄-алкил или изоалкил;

R"=С(O)СН₃, С(O)С₆Н₅, Si(СН₃)₃, Р(O)(ОСН₃)₂;

R"=С₁-С₄-алкил или изоалкил;

R""=С₁-С₄-алкил или изоалкил,

заключающийся в получении натриевых производных N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидатов путем взаимодействия N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидатов с натрием с последующим алкилированием полученного натриевого производного галоидным алканом в среде диоксана при мольном соотношении натрий:N-замещенный алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидат: галоидный алкан, равном 1:1:11,2 соответственно и температуре 2060^oС.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов общей формулы



где R=С₃-С₄-алкил или изоалкил;

R"=С(О)СН₃, С(О)С₆Н₅, Si(СН₃)₃, Р(О)(ОСН₃)₂;

R"=С₁-С₄-алкил или изоалкил;

R""=С₁-С₄-алкил или изоалкил

которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить исходными в получении биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Известно алкилирование эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты. Процессы замещения атома водорода метиленовой группы фосфорилированного эфира проводились в среде сухого эфира. При действии галоидных алкилов при нагревании в эфире на полученные натриевые (калиевые) производные диалкоксифосфорилуксусного эфира были получены алкильные замещенные эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты [А.Е. Арбузов, А.И. Разумов. ЖРФХО, 1929, 61, 623. А. Е. Арбузов, ЖРФХО, 1927, 59, 239. А.Е. Арбузов, А.А. Дунин. Вег., 1927, 60, 291].

Недостатками данного метода являются невысокие выходы (менее 50%) алкильных замещеннных эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты, а также использование пожаро-, взрывоопасного эфира, что приводит к усложнению процесса.

Известен метод алкилирования нитрила диалкоксифосфорилуксусной кислоты, при этом используется его калиевое производное и процесс проводится в эфирно-диоксановом растворе. Выходы полученных нитрилов -диалкоксифосфорилуксусных кислот составляют 40,2-87,5% от натриевого производного нитрила диалкоксифосфорилуксусной кислоты, реакция идет очень медленно, из-за худшей растворимости [Новый метод синтеза эфиров фосфиновых и тиофосфиновых кислот. XXIV. Присоединение нитрила фосфонуксусной кислоты и его гомологов к эфирам и нитрилам непредельных карбоновых кислот. А.Н. Пудовик, Н.М. Лебедева. ЖОХ, т.25, 12, 1955, с. 2235-2240].

Недостатком данного метода является использование калия для получения калиевых производных, что делает процесс взрыво-, пожароопасным и сложным в осуществлении.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового технологичного малостадийного метода синтеза N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов.

Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, получение новых N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов с высоким выходом более 85% перспективных для получения биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Поставленный технический результат достигается разработкой нового способа получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов формулы



где R=С₃-С₄-алкил или изоалкил;

R"=С(О)СН₃, C(О)C₆H₅, Si(СН₃)₃, Р(О)(ОСН₃)₂;

R"=С₁-С₄-алкил или изоалкил;

R""=С₁-С₄-алкил или изоалкил,

заключающийся в получении натриевых производных N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидатов путем взаимодействия N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидатов с натрием с последующим алкилированием полученного натриевого производного галоидным алканом в среде диоксана при мольном соотношении натрий:N-замещенный алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидат: галоидный алкан (1:1:1-1,2) соответственно и температуре 20-60^oС.

Химическая схема предложенного способа получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов:





Реакции алкилирования сводятся к нуклеофильному замещению в молекуле алкилгалогенида, причем в качестве нуклеофильного реагента выступает анион С-Н-кислотного соединения. На основании изучения литературных данных можно утверждать, что реакция алкилирования натриевых производных имидатов протекает по механизму S_N2.

Анион натриевого производного имидата, подобно ионам CN^- и NO₂ ^-, можно рассматривать как амбидентный анион, в котором местом с наибольшей нуклеофильной реакционной способностью является атом углерода метиновой группы, а местом наибольшей электронной плотности - атом кислорода фосфорильной группы и атом азота иминогруппы. Принимая во внимание все вышесказанное, механизм взаимодействия алкилгалогенидов с Na-производными N-замещенных алкил(диалкоксифосфорил)этанимидатов можно представить следующим образом:



При выборе растворителя для проведения реакций алкилирования мы руководствовались следующими принципами: при использовании неполярных или малополярных растворителей Na-производное существует в виде ионных пар, причем ион натрия координируется по местам с наибольшей электронной плотностью.

Натриевому производному N-замещенного фосфорилированного имидата правильнее приписывать структуру, согласно которой ион натрия координирован одновременно по атому кислорода фосфорильной группы и атому азота иминогруппы - местам с наибольшей электронной плотностью, а не по какому-либо одному из них или по атому углерода:



В этих условиях ион натрия экранирует атом кислорода фосфорильной группы и атом азота иминогруппы и реакция алкилирования протекает в основном по атому углерода метиновой группы. Если же использовать апротонные полярные растворители (ДМФА, ДМСО), то их молекулы будут сольватировать ион натрия, разъединять ионные пары и тем самым благоприятствовать протеканию реакции по местам с наибольшей электронной плотностью - атомам кислорода и азота. В этих реакциях наибольший выход продуктов С-алкилирования отмечен при использовании в качестве растворителей диэтилового эфира и диоксана. Так как Na-производные N-замещенных фосфорилированных имидатов мало растворимы в диэтиловом эфире, реакции алкилирования проводили в среде безводного диоксана.

В начальный момент взаимодействия нет необходимости в дополнительном нагреве, так как реакция начинается самопроизвольно даже при комнатной температуре. Затем по мере увеличения концентрации натриевого производного ухудшается его растворимость и возникает необходимость в дополнительном нагреве, так как натриевые производные имидатов полностью растворяются в диоксане при нагревании до 40-60^oС, этим достигается гомогенизация реакционной массы, что значительно увеличивает скорость процесса.

Использование в данном процессе 10-20% избытка алкилирующего агента, по сравнению со стехиометрическим количеством, необходимо из-за частичного уноса этого реагента, что обусловлено высокой летучестью алкилгалогенидов. Предложенный метод получения N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов характеризуется простотой эксперимента, не требует выделения промежуточного натриевого производного, осуществляется в достаточно мягких условиях и обеспечивает высокий (более 85%) выход целевых соединений.

Способ осуществляется следующим образом.

Стадия синтеза натриевых производных N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов осуществляется следующим образом. К N-замещенному алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидату, растворенному в осушенном диоксане, прибавляют эквимольное количество мелкодиспергированного натрия при перемешивании и температуре 20-30^oС. Процесс проводится до полного превращения натрия, для ускорения завершения процесса рекомендуется нагревание реакционной смеси до 50-60^oС. Так как выход натриевого производного является количественным, то вторую стадию процесса, то есть алкилирование, проводят без выделения последнего. Для этого в реакционную массу, полученную вышеописанным способом, при перемешивании и температуре 20-30^oС добавляют по каплям расчетное количество галоидного алкана. Для ускорения процесса алкилирования (особенно в случае использования хлористых алканов) рекомендуется постепенное повышение температуры реакционной смеси до 50-60^oС к концу процесса. Для выделения целевого вещества реакционную массу охлаждают до температуры 20-30^oС, соль натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50-60^oС и 1-3 гПа. Выход N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов составляет более 85%. Для получения химически чистых соединений осуществляли дополнительную очистку полученных соединений методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки LC 5/40. Идентификация синтезированных соединений проводилась по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, определения молекулярной массы, ИК- и ПМР-спектроскопии. Для лучшего понимания сущности предложенного технического решения приводятся конкретные примеры синтезов.

Пример 1. Этил-N-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)пропанимидат



К раствору 4.8 г (0.0148 моль) этил-N-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)этанимидата, 15 мл сухого диоксана при температуре 20-30^oС и интенсивном перемешивании небольшими порциями вносили 0.34 г (0.0148 моль) металлического натрия. Затем реакционную массу нагревали до 60^oС и перемешивали в течение 6 часов до полного исчезновения натрия. К раствору полученного натриевого производного при температуре 20-30^oС и интенсивном перемешивании добавляли 2.2 г (0.0148 моль) иодистого метила. Температуру реакционной смеси повышали до 40-50^oС и перемешивали в течение 3 часов. Для выделения целевого вещества реакционную смесь охлаждали до 20^oС, иодид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумировали в течение 1 часа при температуре 50-60^oС и 2 гПа. Получили 4.5 г этил-N-ацетил-(2-ацетил-2-дибутоксифосфорил)пропанимидата. Выход 90%. Для получения химически чистого вещества его очищали методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки LC 5/40, элюент диэтиловый эфир: ацетон (2:1 об.). n_D ²⁰ 1.4575, d₄ ²⁰ 1.0533. MR_D 86.70, выч. 87.22. Найдено, %: N 4.39, Р 9.13. С₁₅Н₃₀О₅РN. Вычислено, %: N 4.18, Р 9.25.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.78 т (6Н, СН₃); 1.06 м (8Н, СН₂); 3.99 м (4Н, РОСН₂); 2.97 м (1Н, РСН); 1.44 д.д (3Н, РCСН₃); 3.51 к (2Н, ОСН₂); 1.06 т (3Н, СН₃); 2.05 с (3Н, СН₃С(О)). ИК-спектр, , см^-1; 775, 998-1032 (РОС); 1110 (СОС); 1270 (P=O); 1660 (C=N); 1672 (NC=O).

Пример 2. Этил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)гексанимидат



К раствору натриевого производного этил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)этанимидата, приготовленного из 0.24 г (0.0104 моль) металлического натрия и 4 г (0.0104 моль) этил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)этанимидата (по методике из примера 1) в диоксане (15 мл), при температуре 30-40^oС и интенсивном перемешивании добавили 1.15 г (0.0125 моль, 20% изб. мольн.) хлористого н-бутила в 5 мл сухого диоксана. Температуру реакционной смеси повышали до 50-60^oС и перемешивали в течение 6 часов. После чего отфильтровали хлорид натрия и отогнали растворитель, после вакуумирования получили 3.9 г этил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)гексанимидата. Выход 92%. n_D ²⁰ 1.5110, d₄ ²⁰ 1.1006. MR_D 119.49, выч. 120.22. Найдено, %: N 3.21, Р 7.09. С₂₃Н₃₈O₅РN. Вычислено, %: N 3.19, Р 7.06.

Спектр ЯМР ¹Н (ССl₄), м.д.: 0.78 т (9Н, СН₃); 1.06 м (8Н, СН₂); 1.08 м (4Н, СН₂); 3.99 м (4Н, Р(О)СН₂); 2.99 м (1Н, СНР); 1.48 м (2Н, РССН₂); 7.32 м (5Н, С₆Н₅); 3.50 к (2Н, ОСН₂); 1.06 т (3Н, СН₃). ИК-спектр, , см^-1: 775, 998-1032 (РОС); 1110 (СОС); 1260(Р= O); 1668 (C= N); 1720 (NC=O); 1600 (СCar).

Пример 3. Этил-N-диметоксифосфорил-(2-диизопропоксифосфорил)бутанимида



К раствору натриевого производного этил-N-диметоксифосфорил-(2-диизопропоксифосфорил)этанимидата, приготовленного из 0.32 г (0.0139 моль) металлического натрия и 5 г (0.0139 моль) этил-N-диметоксифосфорил-(2-диизопропоксифосфорил)этанимидата (по методике из примера 1) в диоксане (20 мл), при температуре 20-30^oС и интенсивном перемешивании добавили 1.51 г (0.0139 моль) бромистого этила в 5 мл сухого диоксана. Температуру реакционной смеси повышали до 40^oС и перемешивали в течение 4 часов. После чего отфильтровали бромид натрия и отогнали растворитель, после вакуумирования получили 4.6 г этил-N-диметоксифосфорил-(2-диизопропок-сифосфорил)бутанимидата. Выход 86%. n_D ²⁰ 1.4532, d₄ ²⁰ 1.2116. MR_D 86.59, выч. 87.16. Найдено, %: N 3.82, Р 15.68. С₁₄Н₃₉O₇Р₂N. Вычислено, %: N 3.62, Р 16.00.

Спектр ЯМР ¹Н (ССl₄), м.д.: 1.23 д (12Н, СН₃); 1.26 т (3Н, СН₃); 1.82 м (2Н, РССН₂); 1.24 т (3Н, СН₃); 2.89 м (1Н, СНР); 4.06 к (2Н, ОСН₂); 4.61 м (2Н, CHOP); 4.61 д (6Н, Р(ОСН₃)). ИК-спектр, , см^-1: 775, 998-1032 (РОС); 1120 (СОС); 1260, 1246(Р=O); 1664 (C=N).

Пример 4. Метил-N-триметилсилил-(2-диизопропоксифосфорил)бутанимидат



К раствору натриевого производного метил-N-триметилсилил-(2-диизопропоксифосфорил)этанимидата, приготовленного из 0.37 г (0.0162 моль) металлического натрия и 5 г (0.0162 моль) метил-N-триметилсилил-(2-диизопропоксифосфорил)этанимидата (по методике из примера 1) в диоксане (15 мл), при температуре 30-40^oС и интенсивном перемешивании добавили 1.9 г (0.0178 моль, 10% изб. мольн. ) бромистого этила в 5 мл сухого диоксана. Температуру реакционной смеси повышали до 50^oС и перемешивали в течение 6 часов. После чего отфильтровали бромид натрия и отогнали растворитель, после вакуумирования получили 4.8 г метил-N-триметилсилил-(2-диизопропоксифосфорил)бутанимидата. Выход 88%. n_D ²⁰ 1.4558, d₄ ²⁰ 1.0075. MR_D 90.89, выч. 90.41. Найдено, %: N 4.21, Р 9.11. C₁₄H₃₂O₄PNSi. Вычислено, %: N 4.15, Р 9.20.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄, м.д.: 1.23 д (12Н, СН₃); 1.78 м (2Н, СН₂); 1.24 т (3Н, СН₃); 0.0 с (9Н, СН₃Si); 2.92 м (1Н, СНР); 4.05 с (3Н, ОСН₃); 4.62 м (2Н, CHOP). ИК-спектр, , см^-1: 775, 998-1032 (РОС); 1120 (СОС); 1260(РО); 1666 (C=N); 760 (Si-N).

Пример 5. Бутил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)-бутанимидат



К раствору натриевого производного бутил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)этанимидата, приготовленного из 0.36 г (0.0157 моль) металлического натрия и 6 г (0.0157 моль) бутил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)этанимидата (по методике из примера 1) в диоксане (15 мл), при температуре 30-40^oС и интенсивном перемешивании добавили 1.9 г (0.0173 моль, 10% изб. мольн.) бромистого этила в 5 мл сухого диоксана. Температуру реакционной смеси повышали до 50^oС и перемешивали в течение 4 часов. После чего отфильтровали бромид натрия и отогнали растворитель, после вакуумирования получили 5.8 г бутил-N-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)бутанимидата. Выход 90%. n_D ²⁰ 1.4996, d₄ ²⁰ 1.0885. MR_D 110.98, выч. 110.93. Найдено, %: N 3.41, Р 7.54. C₂₁H₃₄O₅PN. Вычислено, %: N 3.52, Р 7.69.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.78 т (9Н, СН₃); 1.06 м (12Н, СН₂); 1.82 м (2Н, СН₂); 1.24 т (3Н, СН₃); 2.97 м (1Н, СНР); 3.99 м (4Н, РОСН₂); 7.32 м (5Н, С₆Н₅); 3.51 к (2Н, ОСН₂). ИК-спектр, , см^-1: 775, 998-1032 (РОС); 1110 (СОС); 1260 (РО); 1668 (C=N); 1670 (NC=O) 1600 (СCar).

Пример 6. Изопропил-N-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил)-3,3-диметилпропанимидат



К раствору натриевого производного изопропил-N-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил)этанимидата, приготовленного из 0.45 г (0.0195 моль) металлического натрия и 6 г (0.0195 моль) изопропил-N-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил)этанимидата (по методике из примера 1) в диоксане (25 мл), при температуре 40-50^oС и интенсивном перемешивании добавили 3.6 г (0.02145 моль, 10% изб. мольн.) иодистого изопропила в 15 мл сухого диоксана. Температуру реакционной смеси повышали до 50-60^oС и перемешивали в течение 5 часов. После чего отфильтровали иодид натрия и отогнали растворитель, после вакуумирования получили 6.1 г изопропил-N-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил)-3,3-диметилпропанимидат. Выход 89%. n_D ²⁰ 1.4622, d4²⁰ 1.0579. MR_D 91.44, выч. 91.44. Найдено, %: N 4.22, Р 8.73. C₁₆H₃₂O₅PN. Вычислено, %: N 4.01, Р 8.88.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 1.25 д (12Н, СН₃); 1.28 т (6Н, СН₃); 1.86 м (1Н, СН); 1.32 д (6Н, СН₃); 2.87 м (1Н, СНР); 4.08 м (1Н, ОСН); 4.62 м (2Н, CHOP); 2.06 с (3Н, СН₃С(О)).

ИК-спектр, , см^-1: 775, 998-1032 (РОС); 1120 (СОС); 1275 (Р=O); 1664 (C=N); 1720 (NC=O).

Предложенный метод позволяет в одном реакторе осуществлять синтез N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов из соответствующих этанимидатов, что оказалось возможным вследствие высоких С-Н-кислотных свойств активированной метиленовой группы последних.

Метод заключается во взаимодействии N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)этанимидатов с натрием с образованием натриевых производных, которые не выделяются из реакционной смеси, а подвергаются сразу же алкилированию с образованием N-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов.

Достоинством разработанного метода является простота технологии и универсальность, так как он позволяет из соответствующих исходных этанимидатов получать разнообразные их гомологи.