фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, содержащая трициклическое макролидное соединение, промотор растворения/абсорбции, фармацевтическую основу, совмещающий агент и загуститель, отличающийся тем, что трициклическое соединение представляет собой 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-3,19,21,27-тетраметил-11,18-диокса-4-aзaтpициклo-[22.3.1.0^4,9] oктaкoc-18-eн-2,3,10,16-тeтpaoн, или его гидрат, промотор растворения/абсорбции представляет собой диэтилсебацат, фармацевтическая основа представляет собой гидрофильные гликоли, совмещающий агент представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, загуститель представляет собой полимер целлюлозы или карбоксивиниловый полимер.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что находится в форме геля.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидрофильные гликоли представляют собой низшие алкандиолы.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что гидрофильный гликоль представляет собой пропиленгликоль.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество трициклического соединения составляет 0,03-3 мас.% от общего веса композиции.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество промотора растворения/абсорбции совмещающего агента составляет соответственно 1-20 мас.% и 5-15 мас.% от общего веса композиции.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей макролидное соединение, причем упомянутая композиция устойчива и имеет очень хорошую кинетику абсорбции и/или низкий потенциал раздражения. Эта композиция находит применение в терапии и профилактике различных кожных заболеваний.

Известно, что трициклическое соединение и его фармацевтически приемлемая соль, являющееся представителем макролидного соединения для использования в соответствии с этим изобретением, обладает превосходной иммуносупрессивной активностью, антимикробной активностью и прочими фармакологическими активностями и, как таковое, ценно для лечения или предотвращения реакций отторжения при трансплантации органов или тканей, реакций "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний [ЕР-А-0184162, ЕР-А-0323042 и т.д.].

В частности, было показано, что среди такого трициклического соединения (I) соединение FK506 полезно для терапии и предотвращения отторжения трансплантата при трансплантации органа благодаря своей совершенно превосходной иммуносупрессивной активности.

В ЕР-А-0315978 отмечено, что раствор соединения FK506 в этаноле эффективен для остановки воспалительных реакций, и что соединение FK506 может быть предоставлено в виде лосьона, геля или крема. Однако там нет конкретного описания таких форм дозировок.

Между тем в ЕР-А-0474126 описана мазь, содержащая соединение FK506 и его аналоги, промотор растворения/абсорбции, добавленный в достаточном количестве для растворения действующего вещества, и основа мази.

Кроме того, в WО 94/28894 описан лосьон, содержащий соединение FK506 и его аналоги, промотор растворения/абсорбции, жидкую основу и, необязательно, эмульгатор и/или загуститель.

Для лечения кожных заболеваний мазь промежуточно составляет основной режим. Однако необходимо большое количество форм дозировок, в сущности, для того, чтобы справиться с различными симптомами или поражениями на разных участках.

Создатели данного изобретения провели тщательное исследование фармацевтической композиции, пригодной для введения макролидного соединения, представителем которого является соединение FK506, и обнаружили форму дозировки, имеющую очень удовлетворительные характеристики, а именно, стабильность, хорошую чрескожную абсорбцию и/или низкий потенциал раздражения кожи. Таким образом, данное изобретение конкретно относится к изготовлению геля, содержащего макролидное соединение, для наружного применения.

Согласно изобретению предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая указанное макролидное соединение, промотор растворения/абсорбции и фармацевтическую основу и, необязательно, совмещающий агент и/или загуститель.

Термин "макролидное соединение" в соответствии с изобретением, представляет собой общее название 12-членных, или более, соединений, принадлежащих к макроциклическим лактонам. Многочисленные макролидные соединения, генерируемые микроорганизмами рода Streptomyces, такие, как рапамицин, такролимус (FK506) и аскомицин, и их аналоги и производные, также вводят в термин макролидного соединения.

В качестве конкретного примера макролидного соединения можно привести трициклическое соединение следующей формулы (I):



в которой каждая из соседних пар R¹ и R², R³ и R⁴, и R⁵ и R⁶ независимо

(а) представляет собой два соседних атома водорода, но R² может быть также алкильной группой или

(б) может образовывать другую связь, образованную между атомами углерода, с которыми они соединены,

R⁷ представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, защищенную гидрокси-группу, или алкокси-группу, или оксо-группу вместе с R¹;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой атом водорода или гидрокси-группу;

R¹⁰ представляет собой атом водорода, алкильную группу, алкильную группу, замещенную одной или более гидрокси-группами, алкенильную группу, алкенильную группу, замещенную одной или более гидрокси-группами, или алкильную группу, замещенную оксо-группой;

Х представляет собой оксо-группу, (атом водорода и гидрокси-группа), (атом водорода и атом водорода), или группу, представленную формулой -СН₂О-;

У представляет собой оксо-группу, (атом водорода и гидрокси-группа), (атом водорода и атом водорода), или группу, представленную формулой N-NR¹¹R¹² или N-OR¹³;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу, или тозильную группу;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² и R²³ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;

R²⁴ представляет собой необязательно замещенную циклическую систему, которая может содержать один или более гетероатомов;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2; и

в дополнение к приведенным выше определениям. У, R¹⁰ и R²³, вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, могут представлять собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное азот-, серу- и/или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксила, алкоксила, бензила, группы формулы -СН₂Sе (С₆Н₅), и алкила, замещенного одной или более гидрокси-группами).

Предпочтительно R²⁴ может представлять собой цикло(C_5-7) алкильную группу и в качестве примера можно привести следующие группы.

(а) 3,4-диоксоциклогексильную группу;

(б) 3-R²⁰-4-R²¹-циклогексильную группу,

в которой R²⁰ представляет собой водород, алкокси-группу, оксо-группу, или -ОСН₂OСН₂СН₂OСН₃ группу, и

R²¹ представляет собой гидрокси-, -OCN, алкокси-группу, гетероарилокси-, которая может быть замещена подходящими заместителями,

-ОСН₂OСН₂СН₂OСН₃ группу, защищенную гидрокси-группу, хлор-, бром-, йод-, аминооксалилокси, азидо-группу, п-толил-окситиокарбонилокси, или R²⁵R²⁶CHCOO-,

в которой R²⁵ является необязательно защищенным гидроксилом, или защищенной амино-группой, а R²⁶ представляет собой водород, или метил, или

R²⁰ и R²¹ вместе образуют атом кислорода в эпоксидном кольце; или

(в) циклопентильную группу, замещенную метоксиметилом, необязательно защищенным гидроксиметилом, ацилоксиметилом (в котором ацильная составляющая необязательно содержит либо диметиламино-группу, которая может быть кватернизована, или карбокси-группу, которая может быть этерифицирована), одну или более амино и/или гидрокси-групп, которые могут быть защищены, или аминооксалилоксиметил. Предпочтительным примером является 2-формил-циклопентильная группа.

Определения, использованные в приведенной выше общей формуле (I) и ее конкретные и предпочтительные примеры далее будут объяснены и изложены подробно.

Термин "низшая" означает, если не указано иначе, группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительные примеры "алкильных групп" и алкильной составляющей "алкильной группы" включают в себя алифатический углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, например, низшую алкильную группу, такую, как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, пентильная, неопентильная и гексильная.

Предпочтительные примеры "алкенильных групп" включают в себя алифатический углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну двойную связь, например, низшую алкенильную группу, такую, как винильная, пропенильная (например, аллильная группа), бутенильная, метилпропенильная, пентенильная и гексенильная.

Предпочтительные примеры "арильных групп" включают в себя фенил, толил, ксилил, куменил, мезитил и нафтил.

Предпочтительными защитными группами в "защищенных гидрокси-группах" и "защищенных амино-группах" являются 1-(низшая алкилтио)-(низшая)алкильная группа, такая, как низшая алкилтиометильная группа (например, метилтиометильная, этилтиометильная, пропилтиометильная, изопропилтиометильная, бутилтиометильная, изобутилтиометильная, гексилтиометильная и т.д.), более предпочтительно, C₁-C₄ алкилтиометильная группа, наиболее предпочтительно, метилтиометильная группа;

тризамещенная силильная группа, такая, как три(низший) алкилсилильная (например, триметилсилильная, триэтилсилильная, трибутилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, три-трет-бутилсилильная и т.д.), или низший алкил-диарилсилильная (например, метилдифенилсилильная, этилдифенилсилильная, пропилдифенилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная и т.д.), более предпочтительно, три(C₁-C₄)алкилсилильная группа и C₁-C₄ алкилдифенилсилильная группа, наиболее предпочтительно, трет-бутилдиметилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа; и ацильная группа, такая, как алифатическая, ароматическая ацильная группа, или алифатическая ацильная группа, замещенная любой ароматической группой, произведенная из карбоновой кислоты, сульфокислоты, или карбаминовой кислоты.

Примеры таких алифатических ацильных групп включают в себя низшие алканоильные группы, необязательно имеющие один или более подходящих заместителей, таких, как карбокси-, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, карбоксиацетил, карбоксипропионил, карбоксибутирил, карбоксигексаноил и т.д.

цикло(низший)алкокси(низшую) алканоильную группу, необязательно содержащую один или более подходящих заместителей, таких, как низший алкил, например, циклопропилоксиацетил, циклобутилоксипропионил, циклогептилоксибутирил, ментилоксиацетил, ментилоксипропионил, ментилоксибутирил, ментилоксипентаноил, ментилоксигексаноил и т.д.;

камфосульфонильную группу; или низшую алкилкарбамоильную группу, содержащую один или более подходящих заместителей, таких, как карбокси- или защищинная карбокси-группа, например, карбокси(низший)алкилкарбамоильную группу (например, карбоксиметилкарбамоильную, карбоксиэтилкарбамоильную, карбоксипропилкарбамоильную, карбоксибутилкарбамоильную, карбоксипентилкарбамоильную, карбоксигексилкарбамоильную и т.д.), три-(низший)алкилсилил(низший)алкоксикарбонил(низший)-алкилкарбамоильную группу (например, триметилсилилметоксикарбонилэтилкарбамоильную, триметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоильную, триэтилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоильную, трет-бутилдиметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоильную, три-метилсилилпропоксикарбонилбутилкарбамоильную и т.д.) и так далее.

Примеры ароматических ацильных групп включают в себя ароильную группу, необязательно содержащую один или более подходящих заместителей, таких, как нитро, например, бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил, нитробензоил, динитробензоил, нитронафтоил и т.д.; и

аренсульфонильную группу, необязательно содержащую один или более подходящих заместителей, таких, как галоген, например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, ксилолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлорбензолсульфонил, бромбензолсульфонил, йодбензолсульфонил и т.д.

Примеры алифатических ацильных групп, замещенных ароматической группой, включают в себя ар(низшую)алканоильную группу, необязательно содержащую один или более подходящих заместителей, таких, как низший алкокси или тригалоген(низший)алкил, например, фенилацетильная, фенилпропионильная, фенилбутирильная, 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетильная, 2-этил-2-трифторметил-2-фенилацетильная, 2-трифторметил-2-пропокси-2-фенилацетильная и т.д.

Более предпочтительными ацильными группами среди перечисленных выше ацильных групп являются C₁-C₄алканоильные группы, необязательно содержащие карбокси-, цикло(C₅-C₆)алкокси(C₁-C₄)алканоильную группу, имеющую два (C₁-C₄)алкила в циклоалкильной составляющей, камфосульфонильную группу, карбокси-(C₁-C₄)алкилкарбамоильную группу, три(C₁-C₄)алкилсилил-(C₁-C₄)алкоксикарбонил (C₁-C₄) алкилкарбамоильную группу, бензоилгруппу, необязательно содержащую одну или две нитро-группы, бензолсульфонильную группу, содержащую галоген, или фенил(C₁-C₄)алканоильную группу, содержащую C₁-C₄алкокси и тригалоген(C₁-C₄)алкильную группу. Среди них наиболее предпочтительными группами являются ацетильная, карбоксипропионильная, ментилоксиацетильная, камфосульфонильная, бензоильная, нитробензоильная, динитробензоильная, йодбензолсульфонильная и 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетильная.

Предпочтительные примеры "5- или 6-членного азот-, серу и/или кислородсодержащего гетероциклического кольца" включают в себя пирролильную и тетрагидрофурильную группу.

"Гетероарильная, возможно, замещенная подходящими заместителями" составляющая "гетероарилокси, который может быть замещен подходящими заместителями" может представлять собой гетероарилы, примерами которых является R¹ в соединении формулы ЕР-А-532088, с предпочтением, отданным 1-гидроксиэтилиндол-5-илу, раскрытие которого включено здесь ссылкой.

Хорошо известно, что трициклические соединения (I) и их фармацевтически приемлемая соль для использования в соответствии с данным изобретением обладают превосходной иммуносупрессивной активностью и другими фармакологическими активностями и, как таковые, имеют ценность для лечения или предотвращения реакций отторжения при трансплантации органов или тканей, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний [ЕР-А-0184162, ЕР-А-0323042, ЕР-А-423714, ЕР-А-427680, ЕР-А-465426, ЕР-А-480623, ЕР-А-532088, ЕР-А-532089, ЕР-А-569337, ЕР-А-626385, WО 90/05303, WО 93/05058, WО 96/31514, WО 91/13889, WО 91/19495, WО 93/5059 и т.д.], раскрытие которых включено здесь ссылкой.

В частности, соединения, обозначенные как FR900506 (=FK506), FR900520 (аскомицин), FR900523 и FR900525, представляют собой продукты, производимые микроорганизмами рода Streptomyces, такими, как Strepromyces tsukubaensis 9993 [депонированные в Агентство промышленной науки и технологии Национального института биологических наук и человеческой технологии (в прошлом Агентство промышленной науки и технологии института ферментативного исследования) 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Япония, дата депонирования 5 октября, 1984, приемный номер FERM ВР-927], или Streptomyces hygroscopicus подвид yakushimaensis 7238 [депонированные в Национальный институт биологических наук и человеческой технологии (в прошлом Агентство промышленной науки и технологии института ферментативного исследования) 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Япония, дата депонирования 12 января, 1985, приемный номер FERM ВР-928] [ЕР-А-0184162]. В частности, представительным соединением является FK506 (общее название: такролимус) следующей химической формулы.

Химическое название: 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0^4.9]oктaкoc-18-eн-2,3,10,16-тетраен.

Предпочтительными примерами трициклических соединений (I) являются примеры, в которых каждая из соседних пар R³ и R⁴, или R⁵ и R⁶ независимо образует другую связь, образованную между атомами углерода, с которыми они связаны;

каждый из R⁸ и R²³ независимо является атомом водорода;

R⁹ представляет собой гидрокси-группу;

R¹⁰ представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, или аллильную группу;

Х представляет собой (атом водорода и атом водорода), или оксо-группу;

У представляет собой оксо-группу;

каждый из R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²² представляет собой метильную группу;

R²⁴ представляет собой 3-R²⁰-4-R²¹-циклогексильную группу,

в которой R²⁰ является гидрокси-, алкокси-группой, оксо-группой, или -ОСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃ группой, а

R²¹ является гидрокси-, -OCN, алкокси-группой, гетероарилокси, которая может быть замещена подходящими заместителями, -ОСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃ группой, защищенной гидрокси-группой, хлор-, бром-, йод-, аминооксалилокси-, азидо-группой, п-толилокситиокарбонилокси-, или R²⁵R²⁶CHCOO-,

в которой R²⁵ представляет собой необязательно защищенный гидрокси- или защищенный амино-, а

R²⁶ является водородом или метилом, или

R²⁰ и R²¹ совместно образуют атом кислорода в эпоксидном кольце; а

n является целым числом, равным 1 или 2.

Наиболее предпочтительным из трициклических соединений (I), в дополнение к FK506, является такое производное аскомицина, как галогензамещенный аскомицин (например, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин), который описан в ЕП 427680, пример 66а.

В качестве другого предпочтительного примера макролидов как иммуносупрессантов можно привести рапамицин [каталог MERCK (12-е издание), 8288] и его производные. Предпочтительным примером производных является O-замещенное производное, в котором гидроксил в положении 40 формулы А, приведенный на странице 1 WО 95/16691, включенной здесь в качестве ссылки, замещен на -OR₁, в которой R₁ является гидроксиалкилом, гидроалкоксиалкилом, ациламиноалкилом и аминоалкилом;

например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, 40-O-(3-гидрокси)пропил-рапамицин, 40-O-[2-(2-гидрокси)этокси] этилрапамицин и 40-O-(2-ацетаминоэтил)-рапамицин. Эти O-замещенные производные можно получить при взаимодействии рапамицина (или дигидро- или деоксо-рапамицина) с органическим радикалом, связанным с уходящей группой (например, с RX, где R является органическим радикалом, который желателен в качестве O-заместителя, такой, как алкильная, аллильная, или бензильная группа, а Х является уходящей группой, такой, как ССl₃С(NН)O или СF₃SО₃), в подходящих условиях реакции. Эти условия могут быть кислыми, или нейтральными условиями, например, в присутствии такой кислоты, как трифторметансульфокислота, камфосульфокислота, п-толуолсульфокислота, или их соответствующих пиридиниевых или замещенных пиридиниевых солей, где Х является ССl₃С(NН)O, или в присутствии основания, такого, как пиридин, замещенный пиридин, диизопропилэтиламин, или пентаметилпиперидин, где Х представляет собой СF₃SО₃. Наиболее предпочтительным производным является 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин, описанный в WО 94/09010, раскрытие которого включено здесь в качестве ссылки.

Трициклические соединения (I) и рапамицин и его производные имеют похожую основную структуру, т.е. трициклическую макролидную структуру, и, по меньшей мере, одно из похожих биологических свойств (например, иммуносупрессивную активность).

Трициклические соединения (I), и рапамицин и его производные могут находиться в форме своих солей, которые включают в себя обычную нетоксичную и фармацевтически приемлемую соль, такую, как соль с неорганическими или органическими основаниями, в частности, соль щелочного металла, такую, как натриевая соль и калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такую, как кальциевая соль и магниевая соль, аммониевая соль и соль амина, такую, как соль триэтиламина и соль N-бензил-N-метиламина.

Что касается макролидного соединения, использованного в настоящем изобретении, необходимо понимать, что могут существовать конформеры и один или более стереоизомеров, таких, как оптические и геометрические изомеры по причине асимметрического атома(ов) углерода или двойной связи(зей), и что такие конформеры и изомеры также входят в рамки макролидного соединения настоящего изобретения. И, кроме того, макролидные соединения могут находиться в виде сольвата, который входит в рамки настоящего изобретения. Сольват предпочтительно включает в себя гидрат или этанолят.

Промотор растворения/абсорбции для использования в данном изобретении особенно не ограничен, при условии, что он способен растворять макролидное соединение, такое, как трициклическое соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и/или промотировать его чрескожную абсорбцию. Например, с успехом можно использовать следующие сложные эфиры спиртов жирных моноосновных кислот:

- Сложные эфиры спиртов моноосновных жирных кислот

(изопропилмиристат, этилмиристат, бутилмиристат, изоцетилмиристат, октилдодецилмиристат, изопропилпальмитат, изостеарилпальмитат, изопропилизостеарат, изоцетилизостеарат, бутилстеарат, изоцетилстеарат, цетилизооктаноат, этиллинолеат, изопропиллинолеат, гексиллаурат, этилолеат, децилолеат, олеилолеат, октилдодецилмиристат, гексилдецилдиметилоктаноат, октилдодецилнеодеканоат и т.д.)

- Диэфиры двухосновных кислот

(диизопропиладипат, диметиладипат, диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилсебацат, диизопропилсебацат, дипропилсебацат, диэтилфталат, диэтилпимелат и т.д.)

- Низшие алкиленкарбонаты

(пропиленкарбонат, этиленкарбонат и т.д).

В данном изобретении каждый из перечисленных выше промоторов растворения/абсорбции можно использовать независимо или в подходящем сочетании.

В частности, диэтилсебацат является наиболее предпочтительным промотором растворения/абсорбции в том случае, когда рассматривается устойчивость и/или растворимость активного ингредиента, и/или запах, цвет и осязание композиции.

Количество упомянутого промотора растворения/абсорбции в композиции особенно не ограничено, но оно должно быть достаточно большим для того, чтобы растворить макролидное соединение и/или промотировать его чрескожную абсорбцию. Например, его количество предпочтительно составляет 0,1~50% (масса/масса), более предпочтительно 0,5~30% (масса/масса), наиболее предпочтительно 1~20% (масса/масса).

Фармацевтическая основа для использования в данном изобретении особенно не ограничена, при условии, что она совместима с другими ингредиентами композиции и даже способна растворять загуститель. В частности, предпочтительны гидрофильные основания, способные растворять как макролидное соединение, так и упомянутый загуститель. В качестве таковых особенно предпочтительны гидрофильные гликоли, такие, как низшие алкандиолы, например, этиленгликоль, пропиленгликоль и бутиленгликоль. Количество этого фармацевтического основания в композиции согласно изобретению можно разумно выбрать в соответствии с потребностью в нем. Кроме того, можно контролировать чрескожную абсорбцию макролидного соединения путем смешивания подходящего количества гидрофильных полимеров, таких, как полиэтиленгликоль, с фармацевтическим основанием.

Совмещающий агент для необязательного использования в данном изобретении представляет собой вещество, улучшающее совместимость промотора растворения/абсорбции с фармацевтическим основанием и, в качестве такового, включает в себя, но не ограничивается, следующим:

- Спирты

(изопропиловый спирт, этанол, олеиловый спирт, цетанол, стеариловый спирт, 2-октилдодеканол и т.д.)

- Моно (низшие)алкиловые эфиры диэтиленгликоля

(моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля и т.д.).

Наиболее предпочтительными из всех являются моно (низшие)алкиловые эфиры диэтиленгликоля, среди которых особенно предпочтителен моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. И в случае использования моноэтилового эфира диэтиленгликоля можно ожидать хорошего кожного удерживания макролидного соединения. Составное количество упомянутого совмещающего агента особенно не ограничено при условии, что оно добавлено в достаточном количестве для улучшения совместимости промотора растворения/абсорбции с фармацевтическим основанием и, как таковое, может составлять, например, 1~30% (масса/масса), более предпочтительно, 2~20% (масса/масса), наиболее предпочтительно 5~15 (масса/масса).

Загуститель, который необязательно используют в данном изобретении, особенно не ограничен при условии, что он фармацевтически приемлем и способен придавать вязкость фармацевтическому основанию, включая, таким образом, следующие органические и неорганические водорастворимые макромолекулярные соединения, среди прочих:

(1) органические соединения

Природные полимеры ---- аравийскую камедь, камедь рожкового дерева, каррагенин, трагакантовую камедь, пектин, крахмал, ксантановую камедь, желатин, казеин, декстрин, целлюлозу

Полусинтетические полимеры ---- полимер целлюлозы (метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу и т.д.),

карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, пропиленгликоль альгинат

Синтетические полимеры ---- карбоксивиниловый полимер (Carbopol), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, поли(винилметиловый эфир), полиакрилат натрия

(2) Неорганические соединения

Бентонит, синтетический силикат магния, алюмосиликат магния, двуокись кремния и т.д.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно содержит загуститель, а количество этого загустителя в фармацевтической композиции разумно выбирают в соответствии с целевой вязкостью фармацевтической композиции. Например, загуститель используют в пропорции, составляющей предпочтительно 0,1~10% (масса/масса), более предпочтительно 0,5~5% (масса/масса). Из приведенных выше конкретных примеров наиболее предпочтителен полимер целлюлозы, такой, как гидроксипропилцеллюлоза, карбоксивинильный полимер, и, меняя их, можно изменять осязание композиции.

В дополнение к указанным выше ингредиентам фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать обычный эксципиент (например, лактозу, сахарозу, крахмал, маннит и т.д.), стабилизатор [антиоксидант (например, аскорбилпальмиат, токоферол и т. д.)], окрашивающий агент, подсластитель, отдушку, разбавитель и консервирующее средство, а также другие лекарственно активные вещества. В частности, устойчивость настоящей фармацевтической композиции можно повысить при использовании в качестве стабилизатора аскорбилпальмиата в количестве 0,01-1% (масса/масса), более предпочтительно 0,05-0,1% (масса/масса).

Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно использовать нанесением ее на пораженный участок, в частности/на пораженную кожу, от одного до 4 раз в день.

Необходимое количество упомянутых макролидных соединений в фармацевтической композиции зависит от ее конкретных разновидностей, возраста пациента, типа заболевания и его серьезности и прочих факторов. Обычно рекомендуемое количество относительно всей композиции составляет 0,001~20% (масса/масса), более предпочтительно 0,01~10% (масса/масса), наиболее предпочтительно 0,03~ 3% (масса/масса). Кроме того, композиция может содержать одно или более других лекарственных средств, показанных при кожных заболеваниях.

Между тем, фармацевтическую композицию согласно изобретению можно получить таким же образом, как описано в следующих примерах.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для более подробной иллюстрации данного изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения. В следующих примерах FK506 добавляют в виде его моногидрата при приготовлении содержащих его композиций, хотя его количество выражают в виде массы FK506, а не его моногидрата.

ПРИМЕР 1 [Композиция 1]

FK506 - 0,3 мг

Диэтилсебацат - 10 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Пропиленгликоль - q.s.

Гидроксипропилцеллюлоза - 2,5 мг

Всего - 100 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля растворили в смеси пропиленгликоля и диэтилсебацата, а затем в полученном растворе растворили FK506 и гидроксипропилцеллюлозу, после чего перемешивали для получения гелевого препарата для наружного применения.

ПРИМЕР 2

По методу, аналогичному примеру 1, были получены следующие фармацевтические композиции.

[Композиция 2]

FK506 - 0,03 мг

Диэтилсебацат - 10 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Пропиленгликоль - q.s.

Всего - 100 мг

[Композиция 3]

FK506 - 0,03 мг

Диэтилсебацат - 10 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Пропиленгликоль - q.s.

Гидроксипропилцеллюлоза - 2,5 мг

Всего - 100 мг

[Композиция 4]

FK506 - 0,03 мг

Диэтилсебацат - 15 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Пропиленгликоль - q.s.

Гидроксипропилцеллюлоза - 2,5 мг

Всего - 100 мг

[Композиция 5]

Аскомицин - 0,3 мг

Диизопропиладипат - 10 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Бутиленгликоль - q.s.

Гидроксипропилцеллюлоза - 2,5 мг

Всего - 100 мг

[Композиция 6]

FK506 - 0,3 мг

Диэтилсебацат - 10 мг

Пропиленгликоль - q.s.

Всего - 100 мг

[Композиция 7]

FK506 - 0,3 мг

Диэтилсебацат - 10 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Пропиленгликоль - q.s.

Carbopol - 2,5 мг

Всего - 100 мг

[Композиция 8]

FK506 - 0,3 мг

Диэтилсебацат - 10 мг

Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - 10 мг

Пропиленгликоль - 38,59 мг

Полиэтиленгликоль - 38,59 мг

Аскорбилпальмитат - 0,02 мг

Carbopol - 2,5 мг

Всего - 100 мг

ПРИМЕР 3

По методу, аналогичному примеру 1, были получены следующие фармацевтические композиции 9, 10, 11 (таблица 1).

ПРИМЕР 4

По методу, аналогичному примеру 1, были получены следующие фармацевтические композиции 12, 13, 14 (таблица 2).

ПРИМЕР 5

Далее описаны эксперименты по чрескожной абсорбции и кожному удерживанию, осуществленные с использованием фармацевтической композиции изобретения.

С использованием композиции примера 1 провели эксперимент по чрескожной абсорбции in vivo и эксперимент по кожному удерживанию (остаток на коже).

В качестве подопытных животных использовали трех 7-недельных самцов CD крыс. Зафиксировав каждое животное в лежачем положении с помощью стереотаксического устройства, волосяной покров удалили элекрической машинкой для стрижки и нанесли на выстриженную поверхность депиляторный крем (Eva Cream, производство Tokyo Tanabe Co.). После нанесения крема участок кожи промывали водой в течение 10 минут для удаления волос и вернули животное в клетку и не трогали его в течение 24 часов. После того, как животное вновь было зафиксировано в лежачем положении с помощью стереотаксического устройства, на освобожденной от волос коже брюшины крысы ограничили участок в 2,5 см х 4 см и нанесли на упомянутый ограниченный участок 50 мг тестируемого лекарственного препарата. Спустя определенные заранее промежутки времени после применения медикамента отобрали 0,3 мл крови из подключичной вены в шприц с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТУ) и, после тщательного смешивания крови с ЭДТУ, пробы крови хранили в замороженном состоянии до их анализа. Концентрацию соединения FK506 в целой крови определяли, подвергнув пробу крови ферментному иммунологическому анализу с использованием пероксидазы (система анализа, описанная, например, в Japanese Kokai Tokkyo Koho H1-92659).

С другой стороны, после взятия пробы крови на 24-м часу, поверхность обработанной лекарством кожи промыли водой и вырезали кожную ткань из вышеупомянутого ограниченного участка. После удаления подкожной жировой ткани из вырезанной кожи, кожную ткань гомогенизировали в 0,1 N-NCl/этаноле (1/1) для получения 1%-ного (масса/масса) гомогената кожной ткани. Количество соединения FK506 в этом гомогенате определяли с помощью ферментного иммунологического анализа, описанного выше.

Определили параметры чрескожной абсорбции тестируемого лекарственного препарата. Результаты представлены в таблице 1. В таблице 3 ППК [0~24 ч] означает площадь под кривой концентрация крови-время 0~24 ч.

Эффект изобретения

Согласно изобретению предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая макролидное соединение, в частности, трициклическое соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль, которая очень удовлетворительна с точки зрения устойчивости, обрабатываемости, приема пользователем, потенциала раздражения и/или эффективности кожного проникновения. В частности, мог бы быть предоставлен гелевый препарат для наружного применения, гарантирующий повышенное проникновение макролидного соединения, в особенности, упомянутого трициклического соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, через роговой слой, являющийся барьером для абсорбции, а также хорошее кожное удерживание (в частности, в дерме) макролидного соединения. Кроме того, фармацевтическая композиция данного изобретения обладает смягчающим (увлажняющим) действием и не несет опасности дерматрофии и так называемого симптома отдачи.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению пригодна для лечения или предотвращения воспалительных или гиперпролиферативных кожных заболеваний, или кожных проявлений иммунологически-опосредованных заболеваний (например, псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита, экземоподобного дерматита, себорейной экземы, красного плоского лишая, пузырчатки, пузырчатого пемфигоида, врожденного буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангионевротического отека, васкулита, эритемы, кожной эозинофилии, системной красной волчанки, угрей и гнездной алопеции) вследствие фармакологической активности, которой обладает это макролидное соединение. В частности, гелевый препарат для наружного использования согласно изобретению пригоден для лечения или профилактики псориаза, такого, как артропатический псориаз, кольцевидный псориаз, диффузный псориаз, дисковидный псориаз, распространенный пустулезный псориаз Замбуша, географический псориаз, каплевидный псориаз, серпигинозный псориаз, хронический псориаз, монетовидный псориаз, сферический псориаз, рупиоидный псориаз, точечный псориаз, пустулезный псориаз, спондилитический псориаз, универсальный псориаз и так далее.

Более того, фармацевтическая композиция согласно изобретению пригодна для терапии или профилактики следующих заболеваний.

Аутоиммунные заболевания глаза (например, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, соединенный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, конический кератит, роговичная эпителиальная дистрофия, кератолейкома, глазная пузырчатка (ocular premphigus), разъедающая язва роговицы, склерит, офтальмопатия Гравеса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия и т.д.); кожные заболевания (например, дерматомиозит, лейкодерма обыкновенная, ихтиоз обыкновенный, фоточувствительность и кожная Т-клеточная лимфома); гипертрофированный рубец или келоид вследствие травмы, ожога, или хирургического вмешательства.

Сравнительный пример 6

Проводят сравнение чрескожной абсорбции in vivo по методике, приведенной в примере 5, композиции, полученной по примеру 1 данного изобретения и сравнительных композиций.

Результаты, показывающие превосходную чрескожную абсорбцию композиции, полученной по примеру 1, содержащей в качестве активного компонента FK506, приведены в таблице 4, в которой ППК [0-24 час] означает площадь по кривой зависимости концентрации активного соединения в крови от времени. Полученные данные позволяют утверждать, что именно использование сочетания диэтилсебацата и моноэтилового эфира диэтиленгликоля в составе дает неожиданный и неочевидный эффект (таблица 4).