полиферментное средство ферестал

Формула изобретения

Средство, оказывающее влияние на тканевый обмен, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, ядро которой содержит панкреатин, гемицеллюлазу, экстракт бычьей желчи, поливинилпирролидон, натрия хлорид и кальция стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Панкреатин - 60-80

Гемицеллюлаза - 0,5-20

Экстракт бычьей желчи - 6-10

Поливинилпирролидон - 0,2-0,7

Кальция стеарат - 0,5-1,5

Натрия хлорид - Остальное

при этом ядро покрыто оболочкой, включающей натрия хлорид, ацетилфталилцеллюлозу, этилванилин, касторовое масло, карбонат кальция, тальк, желатин, сироп глюкозы или жидкую глюкозу, гуммиарабик, нипагин, нипазол, двуокись титана, капол и сахарозу (сахар) при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Натрия хлорид - 0,5-1,2

Ацетилфталилцеллюлоза - 5-11

Этилванилин - 0,05-0,15

Касторовое масло - 1-5

Карбонат кальция - 5-12

Тальк - 1-4

Желатин - 0,2-0,7

Сироп глюкозы или жидкая глюкоза - 1-3

Гуммиарабик - 0,15-0,6

Нипагин - 0,1-0,3

Нипазол - 0,01-0,06

Двуокись титана - 7-10

Капол - 0,1-1,2

Сахароза (сахар) - Остальноер

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства, оказывающего влияние на тканевый обмен и представляющее собой полиферментный препарат.

Известно средство Фестал, представляющее собой комплексный препарат, содержащий основные компоненты поджелудочной железы и желчи. Фестал выполнен в виде драже (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1993, ч. II, с.70).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство для лечения больных со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы, выполненное в форме таблетки, покрытой оболочкой. Средство содержит панкреатин, лиофилизированную желчь и комплекс ферментов из культуры гриба Aspergillus orysae - оразу. В качестве вспомогательных веществ оно включает лактозу, ацетилфталилцеллюлозу, кальция стеарат, двуокись титана, краситель (патент RU 2068698, 1996).

Задачей настоящего изобретения является создание полиферментного препарата, не токсичного при использовании, оказывающего многофункциональное действие на организм при различных нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, что обеспечивается качественным и количественным подбором компонентов.

Для решения поставленной задачи предложено средство, названное Ферестал. Средство выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит панкреатин, гемицеллюлазу, экстракт бычьей желчи, поливинилпирролидон, натрия хлорид и кальция стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:

Панкреатин - 60-80

Гемицеллюлаза - 0,5-20

Экстракт бычьей желчи - 6-10

Поливинилпирролидон - 0,2-0,7

Кальция стеарат - 0,5-1,5

Натрия хлорид - Остальное

Ядро Ферестала покрыто оболочкой, включающей натрия хлорид, ацетилфталилцеллюлозу, этилванилин, касторовое масло, карбонат кальция, тальк, желатин, сироп глюкозы или жидкую глюкозу, гуммиарабик, нипагин, нипазол, двуокись титана, капол и сахарозу (сахар) при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Натрия хлорид - 0,5-1,2

Ацетилфталилцеллюлоза - 5-11

Этилванилин - 0,05-0,15

Касторовое масло - 1-5

Карбонат кальция - 5-12

Тальк - 1-4

Желатин - 0,2-0,7

Сироп глюкозы или жидкая глюкоза - 1-3

Гуммиарабик - 0,15-0,6

Нипагин - 0,1-0,3

Нипазол - 0,01-0,06

Двуокись титана - 7-10

Капол - 0,1-1,2

Сахароза (сахар) - Остальное

Конкретный пример осуществления изобретения.

Ядро таблетки Ферестал включает:

Панкреатин - 0,2 г (что соответствует 6000 ЕД FIP липазы, 4500 ЕД FIP амилазы, 300 ЕД FIP протеазы)

Гемицеллюлазу - 0,002 г

Экстракт бычьей желчи - 0,025 г

Поливинилпирролидон - 0,00091 г

Кальция стеарат - 0,003 г

Натрия хлорид - 0,06909 г

Масса ядра таблетки составляет 0,3 г.

Оболочка таблетки Ферестал включает:

Натрия хлорид - 0,00232 г

Ацетилфталилцеллюлозу - 0,02 г

Этилванилин - 0,00017 г

Касторовое масло - 0,0068 г

Карбонат кальция - 0,0196 г

Тальк - 0,00522 г

Желатин - 0,00102 г

Сироп глюкозы или жидкая глюкоза - 0,00522 г

Гуммиарабик - 0,00086 г

Нипагин - 0,000369 г

Нипазол - 0,00007215 г

Двуокись титана - 0,02091 г

Капол - 0,00137 г

Сахароза (сахар) - 0,1454 г

Панкреатин, гемицеллюлазу и экстракт бычьей желчи смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют, таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой в дражировальном котле или в установке с псевдоожиженным слоем.

Входящие в состав препарата панкреатические ферменты облегчают переваривание белков, углеводов и жиров, что способствует их более полному усвоению в тонком кишечнике. Препарат содержит пищеварительные панкреатические ферменты в высококонцентрированной форме. Основным компонентом препарата является панкреатин - экстракт поджелудочной железы, который содержит протеазу (в основном трипсин), липазу и амилазу.

Панкреатин увеличивает синтез и выделение в просвет кишечника собственных ферментов желудка, поджелудочной железы и кишечника. Применение препарата способствует увеличению функционального состояния желудочно-кишечного тракта, нормализации процесса пищеварения. Препарат компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы. В состав препарата входят также экстракт бычьей желчи и гемицеллюлаза, способствующие расщеплению гемицеллюлозы, основной составной части растительных оболочек, что также улучшает пищеварительный процесс.

Действие препарата является совокупным проявлением эффекта всех его компонентов.

Показания к применению

- недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз и пр.);

- недостаточность переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта при наличии погрешностей в питании (чувство переполнения желудка или метеоризм, связанные с перееданием, жирной или непривычной пищей);

- нарушения пищеварения пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта при наличии нарушений жевательной функции;

- нарушения переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта при длительной иммобилизации;

- подготовка к рентгенологическому или ультразвуковому исследованию органов брюшной полости.

Ферментные препараты, и в частности панкреатин, назначаются при нарушениях переваривания и всасывания пищи при различных заболеваниях органов пищеварения: хроническом гипоацидном гастрите, хроническом панкреатите, патологии желчевыводящих путей, тонкого кишечника и пр. (Яковенко и др., 1998).

Чаще всего эти препараты назначают в качестве заместительной терапии внешнесекреторной панкреатической недостаточности, возникающей на поздней стадии хронического панкреатита - при атрофии более 80% паренхимы органа. Показаниями к этому назначению являются похудание, стеаторея, метеоризм.

Кроме того, ферментные препараты способствуют купированию боли при обострении хронического панкреатита. Попадание ферментов поджелудочной железы (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механизму отрицательной обратной связи вызывает уменьшение панкреатической секреции, внутрипротокового давления и, как следствие всего этого, болевой синдром.

Препараты, содержащие набор панкреатических ферментов и предназначенные для лечения панкреатита, должны отвечать следующим требованиям:

- содержание липазы в препарате должно быть достаточно высоким - до 30 000 ЕД на один прием в связи с тем, что при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь;

- данные препараты должны иметь оболочку, защищающую ферменты от инактивации в желудке и переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро инактивируются в кислой среде: липаза - при рН менее 4,0, трипсин - при рН менее 3,0;

- эти препараты должны обеспечивать быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;

- для лечения обострения панкреатита обычно применяются ферментные препараты, не содержащие в своем составе желчных кислот, так как желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что может способствовать развитию хологенной диареи.

Препарат обычно назначают по 2-3 таблетки или покрытые оболочкой драже во время каждого приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена. Суточная доза ферментов, рекомендуемая для лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности, должна содержать не менее 20 000-40 000 EД липазы. Обычно это составляет 2-4 таблетки препарата при основных приемах пищи и 1-2 таблетки при приемах небольшого количества пищи.

Было проведено определение острой и подострой токсичности препарата Ферестал. Параллельно проводились испытания драже Фестал производства фирмы "Хехст", Германия, рег. 02042 от 21.02.91 (Государственный Реестр Лекарственных средств 1998 г.), сер. 339041, произведен 02.2000 г.

Для экспериментального определения острой токсичности использовались белые беспородные мыши массой 17-22 г и крысы массой 180-220 г. Препараты для введения готовили следующим образом: таблетки очищали от оболочки, очищенные ядра растирали в фарфоровой ступке, брали точную навеску и готовили суспензию, используя в качестве жидкой среды 3% крахмальный раствор.

Суспензию вводили per os через зонд в объемах: для мышей 1,0 мл, для крыс 6,0 мл. Наибольшее содержание порошка ядер таблетки в готовой смеси составляло 100 мг в 1 мл суспензии, таким образом максимально достижимая доза препарата составляла для мышей 5000 мг/кг, для крыс - 3000 мг/кг. После однократного введения препаратов животные содержались на общевиварном рационе и наблюдались в течение двух недель.

Даже при введении предельно достижимых доз как опытного, так и контрольного препаратов не было зафиксировано ни одного летального исхода. Введение обоих препаратов в дозах, превышающих 500-750 мг/кг, вызывало диспептические расстройства, что выражалось в появлении рвоты, увеличении количества дефекаций, появлении жидкого стула. Причем выраженность диспептических расстройств и потеря аппетита мало зависели от величины введенной дозы и наблюдались у лабораторных животных в течение 3-5 дней после однократного введения препаратов.

Зафиксированные диспептические расстройства в значительной мере уменьшают количество фармакологического препарата, вовлеченного в обменные процессы организма лабораторного животного, что существенно усложняет количественное определение LD₅₀, однако это усложнение целиком определяется способом введения препарата.

В результате проведения этого этапа экспериментов, с учетом особенностей перорального введения лекарственных препаратов установлено, что доза, соответствующая LD₅₀, не была достигнута.

Определение подострой токсичности проводили на белых беспородных мышах массой 18-22 г и крысах массой 180-220 г. Препараты для введения готовили следующим образом: таблетку очищали от оболочки, очищенные ядра растирали в фарфоровой ступке, брали точную навеску и готовили суспензию, используя в качестве жидкой среды 3% крахмальный раствор. Суспензию вводили per os через зонд в объеме 0,5 мл. Исходя из терапевтической дозы в 25 мг/кг и десятикратной терапевтической дозы в 250 мг/кг, готовили соответствующие разведения препаратов.

Лабораторных животных разделяли на пять групп:

Крысы:

Группа 1 - доза 250 мг/кг препарата Ферестал;

группа 2 - доза 25 мг/кг препарата Ферестал;

группа 3 - доза 250 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";

группа 4 - доза 25 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";

группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Мыши:

Группа 1 - доза 250 мг/кг препарата Ферестал;

группа 2 - доза 25 мг/кг препарата Ферестал;

группа 3 - доза 250 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";

группа 4 - доза 25 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";

группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов составила две недели. Степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения проводили патологоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансферазы (АЛТ) и аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

В течение всего времени введения не отмечено ни одного летального случая. Не наблюдалось изменения состояния шерстного покрова, наступления тремора, изменения ритма и частоты дыхания, а также других физиологических параметров. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах и на мышах, и на крысах не вызывали видимых признаков интоксикации.

Через две недели от начала введения препарата животных забивали путем декапитации.

При определении количества эритроцитов аликвоту цельной крови разводили в соотношении 1:200 физиологическим раствором. Определение количества эритроцитов проводили не позже 2-3 часов после разведения. Для определения количества лейкоцитов соответствующее количество цельной крови разводили в соотношении 1: 20 4%-ным раствором уксусной кислоты с метиленовой синью (для прокрашивания клеточных ядер). При определении количества тромбоцитов пробу цельной крови разводили 1: 20 1% раствором оксалата аммония. Для подсчета тромбоцитов использовали фазово-контрастное устройство к микроскопу.

Кровь для биохимических исследований отбирали в пробирки объемом 1,5 мл, инкубировали 4 ч при температуре 37^oС для образования сгустка и центрифугировали в течение 10 мин при 1500 g. Отобранную сыворотку крови хранили при температуре минус 20^oС до момента исследования.

В сыворотке крови определяли:

1. Концентрацию общего белка;

2. Концентрацию глюкозы;

3. Концентрацию мочевины;

4. Активность аспартатаминотрансферазы;

5. Активность аланинаминотрансферазы;

6. Активность щелочной фосфатазы.

В таблице 1 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз в плазме крови белых нелинейных крыс. Из результатов следует, что достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается ни при использовании терапевтической, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы как опытного, так и контрольного препаратов. Кроме того, из результатов следует, что не выявляются и статистически значимые отличия определяемых биохимических параметров в опытных группах и в контрольной группе лабораторных животных.

В таблице 2 приводятся результаты определения активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови крыс. Как следует из приведенных данных, активность фермента и гематологические показатели существенно не отличаются при сравнении опытного и контрольного препаратов как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах. Значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в обеих экспериментальных группах животных статистически значимо не отличаются от значений параметров в контрольной группе, получавшей placebo.

В таблицах 3 и 4 приводятся результаты определения тех же биохимических и гематологических показателей в сыворотке и цельной крови белых беспородных мышей. Из результатов следует, что также как и при введении крысам, введение мышам Фестала или Ферестала не приводило к изменению исследуемых параметров гомеостаза ни в одной экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой лабораторных животных.

Через две недели после начала введения препаратов проводили патологоанатомическое вскрытие. Забой животных проводили путем перенаркотизации парами хлороформа.

Фиксацию биологического материала проводили в растворе кислого формалина.

Ввиду того, что крахмальную взвесь препаратов Ферестал и Фестал в опытной группе и физиологический раствор в контрольной группе животных вводили внутрижелудочно с помощью зонда, оценка местнораздражающего действия проводилась следующим образом. Извлекали желудок из брюшной полости, вскрывали его по малой кривизне, промывали и с помощью бинокулярной линзы проводили визуальный осмотр слизистой оболочки желудка с целью выявления возможного появления петехий (мелкоочаговых кровоизлияний) и язвенных поражений. В результате патологоанатомического вскрытия показано, что в контрольной группе животных существенных изменений как со стороны изученных органов (печени, почек тимуса, селезенки и головного мозга), так и со стороны желудочно-кишечного тракта не выявлено.

При проведении патологоанатомического вскрытия лабораторных животных показано, что макроскопическое строение печени, почек, тимуса, селезенки и головного мозга обычное и соответствует здоровым животным. При исследовании слизистой желудка обнаружено наличие единичных петехий, однако язвенных поражений слизистой не выявлено.

При макроскопическом исследовании выявлено:

Печень - без видимых изменений, четко выражена типичная дольчатость строения. Отмечаются единичные мелкоклеточные инфильтраты по ходу портальных трактов в паренхиме. Отдельные центральные и поддольковые вены дилятированы и наполнены кровью, имеются области с усиленным капиллярным рисунком, отчетливо видны эндотелиоциты.

Почка - нормального строения, капсула плотно прилегает к паренхиме органа. Легко различаются корковое и мозговое вещество. Корковое вещество состоит преимущественно из сосудистых клубочков и канальцев нефрона. Эпителий канальцев без патологических изменений. Мозговое вещество представлено лучами собирательных трубок, продольных и поперечных срезов петель нефрона.

Тимус - корковое вещество преобладает над мозговым. Периферия коры обильно инфильтрована большими и средними тимоцитами. Мозговое вещество представлено мелкими клетками. Сосудистый рисунок не выражен. Капилляры местами расширены и кровенаполнены. Слоистые эпителиальные тельца выглядят как мелкие скопления без признаков ороговения.

Селезенка - обычного строения, инкапсулирована. Идентифицируются красная и белая пульпа, граница между ними нерезкая. В красной пульпе встречаются локальные участки с дилятацией синусоидных структур, которые наполнены эритроцитарной массой.

Головной мозг - цито- и гистоархитектоника обычная, в коре идентифицируются пять четких клеточных слоев. Ширина, густоклеточность слоев, состояние базофильной субстанции соответствуют норме. Деструктивных нейронов в поле зрения не наблюдается.

Таким образом, патологоанатомическое вскрытие лабораторных животных показало, что визуально не обнаружено развития патологических изменений в печени, почках, селезенке, тимусе, в головном мозге, а также слизистой желудка в ответ на введение как опытного, так и контрольного препаратов.

Гистологический анализ также показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении крысам и мышам в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывает цитоморфологических изменений в тканях печени, почек, тимуса, селезенки и головного мозга.