ушные капли бротинум

Формула изобретения

Ушные капли, характеризующиеся тем, что выполнены в виде раствора и содержат в качестве активного вещества холина салицилат, а также вспомогательные вещества глицерин, хлорбутанолгидрат, спирт этиловый и воду очищенную при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Холина салицилат - 18-25

Глицерин - 12-20

Хлорбутанолгидрат - 0,4-0,6

Спирт этиловый - 8-12

Вода очищенная - Остальноес

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается создания капель, обладающих противовоспалительным действием, для лечения заболеваний ушей.

Известно в твердой лекарственной форме средство, содержащее в качестве активного вещества холина салицилат (патент US 4338311, 1982 г.).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является фармацевтическая композиция, одним из активных компонентов которой является холина салицилат. Композиция обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, выполнена в жидкой форме, включает в качестве вспомогательных веществ хлорбутанол в водно-спиртовом носителе (патент GB 1468557, 1977 г.).

Задачей настоящего изобретения является создание средства для лечения заболеваний ушей на основе холина салицилата, которое при введении в полость уха благодаря подбору вспомогательных компонентов хорошо удерживается на стенках слухового прохода, оказывая местное противовоспалительное и противоотечное действие.

Для решения поставленной задачи предложены капли ушные в виде раствора, включающие холина салицилат в качестве активного компонента и вспомогательные вещества глицерин, хлорбутанолгидрат, спирт этиловый и воду очищенную при соотношении компонентов, мас. %:

Холина салицилат - 18-25

Глицерин - 12-20

Хлорбутанолгидрат - 0,4-0,6

Спирт этиловый - 8-12

Вода очищенная - Остальное

Бротинум - капли ушные оказывают противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие. Они обладают местной противовоспалительной и противоотечной активностью, уменьшают накопление альгогенных метаболитов.

Бротинум применяют при остром воспалении наружного слухового прохода, барабанной перепонки, среднего уха, с целью растворения отвердевшей ушной серы.

Капли ушные содержат, г:

Холина салицилат - 2,0

Глицерин 86% - 1,5

Хлорбутанолгидрат - 0,05

Спирт этиловый 96% - 1,0

Вода очищенная - До 10,1

По внешнему виду бротинум - прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Для приготовления 60 кг Бротинум раствора берут следующие компоненты:

Спирт этиловый 96% - 6,0 кг

Холина салицилат (81% раствор) - 14,815 кг

Глицерин (86% раствор) - 9,0 кг

Хлорбутанолгидрат - 0,3 кг

Вода очищенная - 28,885 л

В реактор заливают спирт этиловый (температура 202^oС). При работающей мешалке в реактор загружают хлорбутанолгидрат и перемешивают до полного его растворения. Затем при работающей мешалке загружают последовательно глицерин и холина салицилат.

Доводят массу раствора до 60 кг водой инъекционной. Полученный раствор перемешивают в течение 10-15 минут. Проводят стерилизующую фильтрацию и разливают в стеклянные или пластиковые флаконы-капельницы.

Первыми препаратами, оказывающими специфическое действие, были салицилаты. Это действие у салицилатов сочетается с болеутоляющим эффектом, однако по сравнению с анальгетиками-антипиретиками противовоспалительное действие у них является доминирующим.

Гликозид салицин впервые был выделен в 1827 году из коры ивы (Salix alba). В 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты. Салицилаты получили очень широкое распространение в медицинской практике.

Холина салицилат является производным салициловой кислоты, оказывает противовоспалительное и болеутоляющее действие, связанное с угнетением синтеза простагландинов. Применяемый местно 20% раствор холина салицилат купирует или облегчает боль.

Механизм действия салицилатов, как и других нестероидных противовоспалительных препаратов, весьма сложен. Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов связано с влиянием на различные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других медиаторов воспаления. Кроме того, они тормозят также активность некоторых ферментов, участвующих в образовании медиаторов воспаления.

Салицилатам свойственна выраженная антигиалуронидазная активность.

Препараты этой группы способны также тормозить образование АТФ и тем самым уменьшают энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих определенную роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов).

Ведущее значение в механизме действия препаратов этой группы имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов - биогенных веществ, играющих важнейшую роль в развитии воспаления и болевого синдрома. Противовоспалительная активность салицилатов часто коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.

Противовоспалительный и анальгетический эффект препаратов этой группы следует рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение явлений воспаления служит причинным элементом болеутоляющего эффекта.

Бротинум - ушные капли прошли испытания на острую и подострую токсичность. Параллельно испытывался препарат "Отинум" (Польша).

Для определения острой токсичности использовали субстанцию холина салицилата при внутрибрюшинном введении белым мышам весом 18-22 г. Инъекционный раствор готовили на физиологическом растворе, концентрация субстанции холина салицилата 9 мг/кг, рН 7,4, объем введения 1,0 мл.

Лабораторных животных поделили на 5 групп по восемь животных в каждой группе. Каждой группе животных вводили соответствующую дозу и проводили наблюдение в течение двух недель. Летальный исход наблюдался, начиная с дозы 250 мг/кг, при дозе 450 мг/кг погибли все животные в группах. Основными признаками интоксикации являлись судороги с последующей атаксией. Большинство животных погибало в первые двое суток после однократной инъекции препарата.

Исследования показали, что LD₅₀ для субстанции холина салицилата равняется 29022 мг/кг.

Подострую токсичность препарата изучали на двух видах лабораторных животных: белых беспородных мышах весом 18-22 г и белых беспородных крысах весом 180-220 г. Лекарственная форма как опытного препарата (Бротинум), так и препарата сравнения (Отинум) использовалась в эксперименте без дополнительных разведении или каких-либо модификаций.

Лабораторные животные в эксперименте разделили на три группы.

Крысы:

Группа 1-4 капли раствора в наружный слуховой проход (опытный препарат);

Группа 2-4 капли раствора в наружный слуховой проход (препарат сравнения);

Группа 3 - интактные животные, физиологический раствор.

Мыши:

Группа 1-1 капля раствора в наружный слуховой проход (опытный препарат);

Группа 2-1 капля раствора в наружный слуховой проход (препарат сравнения);

Группа 3 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов 14-15 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлением тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения проводили паталогоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкозу, мочевину, активности аланинтрансферазы (АЛТ) и аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

Летальных случаев за все время эксперимента не наблюдалось. Не было отмечено изменения состояния шерстного покрова, не наблюдалось наступления тремора, изменения ритма и частоты дыхания. Как опытный, так и контрольный препараты не вызывали видимых признаков интоксикации ни на мышах, ни на крысах.

При сравнительном изучении подострой токсичности опытного препарата и препарата сравнения показано, что такие биохимические и гематологические парамерты крови, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активности АЛТ и ACT, активности щелочной фосфатазы, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов статистически не отличаются в группе животных, получавших опытный препарат от группы животных, получавших препарат сравнения (как на белых беспородных крысах, так и на мышах).