применение ингибиторов желудочно-кишечной липазы

Формула изобретения

1. Применение ингибиторов желудочно-кишечной липазы в качестве агента для получения лекарственных средств, назначаемых орально, для лечения или предупреждения сахарного диабета типа II путем снижения уровней Alc-гемоглобина.

2. Применение по п. 1, где ингибитор желудочно-кишечной липазы представляет собой тетрагидролипстатин в пределах от приблизительно 60 до 720 мг в день.

Описание изобретения к патенту

Сахарный диабет представляет собой состояние, для которого характерна аномальная утилизация глюкозы и связанное с этим увеличение концентрации глюкозы в крови. Наиболее общей формой сахарного диабета является инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM: тип II). Только в Соединенных Штатах свыше 10 миллионов человек страдают сахарным диабетом типа II. Начальным этапом при лечении страдающих ожирением пациентов, больных сахарным диабетом типа II, является снижение веса. Другие типы лечения включают введение оральным путем гипогликемических средств и инсулина (см. Gregerman MD, раздел 10, Metabolic and Endocrinological Problems, глава 72, Diabetes Mellitus, стр. 977-989).

В изобретении предлагается применение ингибитора желудочно-кишечной липазы для приготовления лекарственных средств, назначаемых орально, для лечения или предупреждения сахарного диабета типа II. Другим объектом изобретения является лекарственное средство, предназначенное для орального введения, для лечения или предупреждения сахарного диабета типа II, отличающееся тем, что оно содержит ингибитор желудочно-кишечной липазы. Ингибитор желудочно-кишечной липазы предпочтительно представляет собой тетрагидролипстатин.

Тетрагидролипстатин, также известный как орлистат, является известным соединением, пригодным для регуляции или предупреждения ожирения и гиперлипидемии (см. патент US 4598089, выданный 1 июля 1986 г., в котором также описаны способы получения тетрагидролипстатина).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что ингибитор желудочно-кишечной липазы, предпочтительно тетрагидролипстатин, при введении оральным путем пригоден для лечения и предупреждения сахарного диабета типа II. Предпочтительно суточную дозу, составляющую от 60 до 720 мг ингибитора желудочно-кишечной липазы, вводят оральным путем в виде разделенных доз два-три раза в день.

Предпочтительно пациенту вводят от 180 до 360 мг ингибитора желудочно-кишечной липазы, наиболее предпочтительно 360 мг в день, предпочтительно в виде разделенных доз дважды или особенно предпочтительно трижды в день. Пациент предпочтительно представляет собой страдающего ожирением человека или человека с избыточной массой тела, т.е. человека, у которого индекс массы тела равен 25 или выше. Как правило, предпочтительно вводить ингибитор желудочно-кишечной липазы примерно через 1 или 2 ч после приема пищи, содержащей жир. Обычно для предупреждения сахарного диабета типа II предпочтительно назначать лечение 1) человеку, имеющему выраженный семейный анамнез в отношении сахарного диабета типа II и имеющему индекс массы тела 25 или выше, или 2) человеку с пониженной толерантностью к глюкозе и имеющему индекс массы тела 25 или выше. В контексте настоящего описания понятие "выраженный семейный анамнез" относится к человеку, имеющему по крайней мере одну первую степень родства с тем, кто болен сахарным диабетом типа II. Как правило, пониженная переносимость глюкозы может быть обнаружена с помощью орального теста на толерантность к глюкозе.

Тетрагидролипстатин может вводиться людям в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т. п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие вещества, обладающие ценными терапевтическими свойствами. Препаративные формы могут представлять собой обычную стандартную дозу и могут быть приготовлены известными в фармации способами.

Предпочтительно тетрагидролипстатин вводят в виде препаративной формы, описанной в примере 1.

Пример 1 (см. табл.1).

Процесс изготовления

1. Смешивают тетрагидролипстатин, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном смесителе.

2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через экструдер и пропускают экструдат через машину, формирующую сферы, получая гранулы.

4. Сушат гранулы при 30^oС.

5. Добавляют тальк и перемешивают.

6. Заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием.

Пример 2 (см. табл.2).

Процесс изготовления

1. Смешивают тетрагидролипстатин, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном смесителе.

2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через экструдер и пропускают экструдат через машину, формирующую сферы, получая гранулы.

4. Сушат гранулы при 30^oС.

5. Добавляют тальк и перемешивают.

6. Заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием.

Пример 3 (см. табл.3).

Процесс изготовления

1. Смешивают тетрагидролипстатин, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном смесителе.

2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.

3. Пропускают гранулят через экструдер и пропускают экструдат через машину, формирующую сферы, получая гранулы.

4. Сушат гранулы при 30^oС.

5. Добавляют тальк и перемешивают.

6. Заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием.

Пример 4

Исследование пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом

Исследование проводили в течение 1 года, используя группу из 321 пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом в стабильным состоянии, которое достигалось лечением с помощью препаратов из класса сульфонилмочевин, с двукратным обследованием вслепую и с использованием обработки плацебо в качестве контроля. Результаты свидетельствуют о том, что по крайней мере 5%-ное снижение первоначальной массы тела обнаружено у 30% пациентов, которых лечили тетрагидролипстатином (120 мг, три раза в день), и только у 13% пациентов из группы, получавшей плацебо (р<0,001). Тетрагидролипстатин также улучшал у этих пациентов глицемическую регуляцию, что видно из статистически достоверного уменьшения уровней Аlс-гемоглобина (0,5%-ное улучшение по сравнению с плацебо, р<0,001) при использовании в дозах, в которых применяют сульфонилмочевины. В этом исследовании установлено, что 43% пациентов, которых лечили тетрагидролипстатином, смогли уменьшить дозу или прекратить применение гипогликемических средств по сравнению с 29% пациентов, получавших плацебо, р<0,01. Средние уровни глюкозы у голодных пациентов сохранились практически без изменения по сравнению с основным уровнем в группе, которую лечили тетрагидролипстатином (-0,02 ммоля/л), в то время как в группе, которая получала плацебо, они возросли (+0,54 ммоля/л), р<0,05. В группе, которую лечили тетрагидролипстатином, обнаружено статистически достоверное улучшение уровней общего холестерина, ЛНП-холестерина (где ЛНП означает липопротеин низкой плотности), соотношения ЛНП/ЛВП (где ЛВП означает липопротеин высокой плотности) и уровней триглицеридов по сравнению с группой, которая получала плацебо.

Пример 5

Толерантность к глюкозе у пациентов, страдающих ожирением

Были проведены двухлетние исследования с использованием оральных тестов на толерантность к глюкозе на страдающих ожирением пациентах, у которых статус основного уровня, установленный с помощью орального теста на толерантность к глюкозе (ОТТГ), соответствовал либо нормальному, либо пониженному, либо диабетическому. Сравнивали изменение в сторону диабетического или пониженного ОТТГ-статуса относительно нормального ОТТГ-статуса, который принимали за основной уровень, после лечения в течение 2 лет тетрагидролипстатином (n= 242) (введение оральным путем 120 мг трижды в день) или плацебо (n=201). После лечения тетрагидролипстатином у 0,0% и 6,2% пациентов обнаружено изменение от нормального статуса к диабетическому или пониженному соответственно по сравнению с 1,5% и 12,4% в группе, которая получала плацебо, р<0,01. Ниже представлены данные о проценте пациентов из числа тех, которые в качестве основного имели пониженный ОТТГ-статус, у которых после одного и двух лет лечения тетрагидролипстатином статус улучшился до нормального уровня или ухудшился до диабетического в сравнении с группой, которая получала плацебо, причем разница между двумя группами, которые подвергали разному лечению, оказалась достоверной (см. табл.4).