лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения бактериально вызванного менингита, являющееся производным простана общих формул I и Iа



и



в которых Х¹ есть -СН₂СН₂-, транс -СН= СН- или -CC-группа;

Х² есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;

X³ есть -О- или -СН₂-группа;

X⁴ есть -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-группа;

Х⁵ есть атом водорода или группа -CCR²,

R¹ есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа;

R² есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода;

R³ есть атом водорода или ацильный радикал с 1-4 атомами углерода или бензильный радикал;

R⁴ есть атом водорода или метильная группа,

причем группа -O-R³ находится в - или -конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R¹ представляет атом водорода.

2. Средство по п. 1, которое дополнительно содержит клатрат -циклодекстрин.

3. Средство для лечения бактериально вызванного менингита по любому одному из предшествующих пунктов, в которой X¹ есть транс-СН= СН-группа, X² есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 2-4 атомами углерода, X³ есть -СН₂-группа, X⁴ есть -СН₂-группа, X⁵ есть группа -CCR²,

R¹ есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа, R² есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода, R³ есть атом водорода или ацильный радикал с 2 атомами углерода, R⁴ есть атом водорода; причем группа -O-R³ находится в - или -конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R¹ представляет атом водорода.

4. Средство для лечения бактериально вызванного менингита согласно п. 3, в которой, X¹ есть транс-СН= СН-группа, X² есть метилэтиленовая группа, метильная группа которой связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R¹, X³ есть -СН₂-группа, X⁴ есть -СН₂-группа, X⁵ есть группа -CCR², R¹ есть атом водорода или метильная группа, R² есть метильная группа или этильная группа, R³ есть атом водорода или формильная группа, R⁴ есть атом водорода; причем группа -O-R³ находится в - или -конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R¹ представляет атом водорода.

5. Средство для лечения бактериально вызванного менингита согласно п. 4, в которой X¹ есть транс-СН= СН-группа, X² есть метилэтиленовая группа, метильная группа которого связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R¹, X³ есть -СН₂-группа, X⁴ есть -СН₂-группа, X⁵ есть группа H-CCR², R¹ есть атом водорода, R² есть метильная группа, R³ есть атом водорода, R⁴ есть атом водорода; причем группа -O-Н находится в - или -конфигурации, и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями.

6. Средство по п. 1, отличающееся тем, что производное простана является цикапростом, эпталопростом, ципростеном и/или берапростом и их солями для лечения бактериально вызванного менингита.

7. Средство по крайней мере по одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит физиологически приемлемые фармакологические наполнители и носители.

8. Средство по п. 1 в качестве терапевтического агента.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению производных простана для получения лекарственных средств для лечения менингита, вызываемого бактериями, а также к комбинации простана с антибиотиками.

Несмотря на большие успехи антимикробной терапии, смертность от бактериального менингита остается высокой (M.N.Schwartz (1984)). Бактериальные менингиты больше поражают, чем просто менингиты (N. Engl. J. Med., 311: 912-914).

Пневмококки этиологически наиболее часто вызывают менингит у взрослых и приводят к смерти в 25-30% случаев. Клинические наблюдения полагают, что увеличение внутричерепного давления (ВЧД), образование церебральных отеков и церебрального васкулита определяют фатальное течение менингита (H.-W. Pfister (1989)). Осложненный гнойный менингит взрослых остается определяющим высокую смертность, вызываемую васкулитом и высоким внутричерепным давлением (Nervenarzt, 60: 249-254). Воспалительные изменения в бактериальном менингите происходят с участием цитокинов, таких как фактор некроза опухолей (ФНО). ФНО может быть обнаружен у людей с пневмококковым менингитом (K.J. Tracey (1994)). Альфа-фактор некроза опухолей: В: Справочник по цитокинам (The cytokine handbook A.Thomson, eds. Academic Press London, pp. 289-304, и также T. P. Leist и др. (1988). Альфа-фактор некроза опухолей в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка в модельной инфекции на мышах и у больных (J. Exp. Med., 167(5): 1743-1748). ЦСЖ плеоцитоз и церебральный отек происходят после интрацистернального увеличения ФНО (K. Saukkomen и др. (1990)). Роль цитокинов в возбуждении воспалительных состояний и повреждений ткани в экспериментальном грам-положительном менингите (J. Exp. Med. 171(2): 439-448). Это указывает на трансмиграцию лейкоцитов и распад барьера кровь/мозг.

ЕР 0011591 описывает производные простана и их получение. Эти производные простана являются производными простациклина (ПГ12). Они содержат метиленовую группу вместо эфирного атома кислорода в положении 9 в простациклине. Производные простана используют при лечении различных заболеваний, причем особенно важным является сердечнососудистое действие и ингибирование агрегации тромбоцитов.

Применение производных простана в качестве лекарственных средств известно из ЕР 0011591. Эта заявка описывает снижение периферического, артериального и коронарного сосудистого сопротивления, ингибирование агрегации тромбоцитов и распад тромбов тромбоцитов, защиту клеток миокарда и вместе с тем снижение системного давления крови без одновременного уменьшения минутного сердечного выброса и коронарной подачи крови: лечение удара, профилактику и лечение коронарных сердечных заболеваний, коронарного тромбоза, инфаркта сердца, периферических артериальных заболеваний, атеросклероза и тромбоза, лечение шока, ингибирование бронхостеноза, ингибирование секреции желудочной кислоты и защиту клеток слизистой мембраны желудка и слизистой мембраны кишечника; антиаллергические свойства, снижение сопротивления сосудов легких и давления крови в легких, промотирование почечного потока крови, использование вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества в гемофильтрационном диализе, сохранение запаса плазмы крови, особенно запасов тромбоцитов крови, облегчение родовых схваток, лечение токсемии беременности, ингибирование разрастания клеток и увеличение мозгового потока крови.

ЕР 0055208, ЕР 0099538, ЕР 0119949 описывают производные карбациклина, которые имеют показания, близкие к показаниям вышеупомянутых производных простана.

ЕР 0084856 описывает другие производные простана, которые были предложены для использования в ингибировании агрегации тромбоцитов, в понижении системного давления крови или в лечении язвы желудка, причем специально упоминался берапрост.

Применение производных простана в лечении иммунных ответов описывают в различных публикациях. Например, лечение антиаллергических свойств упоминается в ЕР 0011591, среди прочего.

ЕР 0055208 описывает, среди прочего, антиаллергическое действие производных карбациклина.

Публикация H. J. Grundmann и др. (1992) J. Infect. Dis. 165: 1-5 описывает подробно использование производного простана, который называют илопрост, в лечении септического шока.

DE 4104607 упоминает о лечении СПИДа и диабетов с помощью производных простана.

Публикация К. Sliwa (1991) Infection and Immunity, 59: 3846-3848 относится к лечению церебральной малярии илопростом.

Задачей настоящего изобретения является применение производных простана для дальнейших показаний и также создание комбинации производных простана и антибиотиков.

Найдено, что производные простана общих формул I и Iа





в которых

х¹ есть -CH₂CH₂-, транс-СН=СН- или -CC-группа,

х² есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,

х³ есть -О- или -СН₂-группа,

х⁴ есть -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-группа,

х⁵ есть атом водорода или группа -CCR²,

R¹ есть атом водорода, алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5-6 атомами углерода или фенильная группа,

R² есть нормальная, или разветвленная насыщенная, или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-6 атомами углерода,

R³ есть атом водорода, или ацильная группа с 1-4 атомами углерода, или бензильная группа, и

R⁴ есть атом водорода или метильная группа;

причем группа -О-R³ находится в - или -конфигурации,

и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R¹ представляет атом водорода, могут быть использованы для получения лекарственных средств для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.

Предпочтение отдают применению согласно изобретению вышеуказанных производных простана общей формулы I, в которой

х¹ есть транс-СН=СН-группа,

х² есть нормальная или разветвленная насыщенная углеводородная цепь с 2-4 атомами углерода,

х³ есть -СН₂-группа,

х⁴ есть -СН₂-группа,

х⁵ есть группа -CCR²,

R¹ есть атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа,

R² есть нормальная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с 1-3 атомами углерода,

R³ есть атом водорода или ацильная группа с 2 атомами углерода, и

R⁴ есть атом водорода;

причем группа -O-R³ находится в - или -конфигурации,

и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R¹ представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.

Особенно предпочтительно применение согласно изобретению вышеуказанных производных простана общей формулы I, в которой

х¹ есть транс-СН=СН-группа,

х² есть группа метилэтиленовая группа, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы и первый атом углерода этиленовой группы обращен к радикалу R¹,

х³ есть -СН₂-группа,

х⁴ есть -СН₂-группа,

х⁵ есть группа -CCR²,

R¹ есть атом водорода или метильная группа,

R² есть метильная или этильная группа,

R³ есть атом водорода или формильная группа, и

R⁴ есть атом водорода;

причем группа -O-R³ находится в - или -конфигурации,

и также их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R¹ представляет атом водорода (для получения лекарственных средств) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.

Особенно предпочтительны производные простана общей формулы I, где

х¹ есть транс-СН=СН-группа,

х² есть метилэтиленовая группа, метильная группа связана с первым атомом углерода этиловой группы и первый атом углерода этиленовой группы, обращенной к R¹,

х³ есть -СН₂-группа,

х⁴ есть -СН₂-группа,

х⁵ есть -CCR², группа,

R¹ есть атом водорода,

R² есть метильная группа,

R³ есть водород,

R⁴ есть водород.

ОН-группа находится в - или -конфигурации, и ее соли с физиологически приемлемыми основаниями (для получения лекарственного средства) для возможного полезного лечения бактериально вызванного менингита.

Это соединение имеет название "илопрост" и систематическое название 5-(Е) (1S, 5S, 6R)-7-гидрокси-6[(Е)-(3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил] бицикло[3,3,0] октен-3-илиденпентановая кислота. Оно является наиболее предпочтительным соединением настоящего изобретения.

Нормальной или разветвленной насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью с 1-6 атомами углерода является, например, метилен, этилен, пропилен или изопропилен, причем метильная группа связана с первым или вторым атомом углерода, считая от радикала R¹; бутилен, метилпропилен, этилэтилен или диметилэтилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена; пентил, метилбутилен, диметилпропилен, этилпропилен или метилэтилэтилэтилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена; гексилен, метилпентилен, диметилбутилен или метилэтилпропилен, причем метильные или этильные группы связаны с любой точкой цепи алкилена.

Алкильная группа R¹ включает нормальные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил.

Циклоалкильная группа R¹ может содержать 5-6 атомов углерода в кольце.

Алкильная группа R² включает нормальные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные цепи с 1-6 атомами углерода. Специально могут быть упомянуты метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил, бутенил, пентенил и гексенил.

Ацильная группа R³ может включать нормальную или разветвленную ацильную группу с 1-4 атомами углерода, такие как, например, ацетил, пропионил, бутирил или изобутирил.

Подходящими для образования соли со свободными кислотами являются неорганические и органические основания, такие, которые известны специалистам в данной области техники как применимые для образования физиологически инертных солей. В качестве примера могут быть указаны гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия и калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция, аммиак, амины, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, трис(гидроксиметил)метиламин и др. Образование клатрата -циклодекстрина проводят как описано в ЕР 0259468. Все объекты изобретения, указанные в этой Патентной Заявке, входят в объект настоящей Заявки.

Удивительно, но производные простана пригодны для лечения энцефалита в бактериальном менингите, который является результатом бактериальных компонентов после разрушения бактерий антибиотиками. До настоящего времени для лечения использовали антибиотики (например, пенициллины) в комбинации с глюкокортикоидами (дексаметазоном) (E. Tuomanen (1993) Bakterielle Meningitis und die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, 4: 86-90).

Настоящее изобретение также относится к применению предпочтительных соединений цикапроста, эпталопроста, ципростена и/или берапроста и их солям в лечении бактериально вызываемого менингита. Соединения, включающие илопрост, перечислены в таблице 1 со ссылками на их строение.

Настоящее изобретение также относится к применению согласно изобретению производных простана вместе с физиологически приемлемыми фармакологическими наполнителями и носителями. Такие вещества описаны в Remington"s Pharmaceutical Science, 15^th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1989).

Способы получения ряда производных простана, которые могут быть использованы согласно изобретению, подробно описаны в ЕР 0011591 или ЕР 0084856. Соединения, которые там определенно не указаны, не отличаются, однако, с точки зрения способа их получения. Их получение находится в пределах общих знаний специалиста в данной области техники.

Изобретение относится также к комбинации (i) производных простана с (ii)антибиотиками. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения. Видами введения являются особенно интеральный, предпочтительно пероральный, наиболее предпочтительно парентеральный. Суппозитории, таблетки, капсулы, капли, инъекционные растворы и суспензии также являются подходящими формами введения.

Комбинация (i) производных простана с (ii) антибиотиками является предпочтительной в качестве терапевтического средства. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения.

Особенно предпочтительно применение комбинации (i) производных простана с (ii) антибиотиками при лечении бактериально вызываемого менингита. В этом случае производные простана и антибиотики могут быть введены одновременно или в разное время посредством одинаковых или разных видов введения.

Антибиотики, их действие и использование описаны подробно в Chemie-Lexikon, J. Falbe and M. Regitz (eds.), ninth edition, Stuttgart 1989, ISBN 3-13-734609-6, pages 206-208. Антибиотики, описанные там, могут быть использованы в комбинации с производными простана общих формул I и Iа.

В настоящем исследовании изменения в региональном церебральном кровоснабжении, внутричерепном давлении (ВЧД), образовании отека мозга и в числе клеток в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) измеряли во время ранней фазы вызванного пневмококками менингита у крыс. Эти параметры для энцефалита и разрушения барьера кровь/мозг увеличивались после интрацистернальной инъекции превмококков крысам. Они могут быть снижены в присутствии производных простана согласно изобретению.

Производные простана, которые могут быть использованы согласно изобретению, оказывают действие в вышеприведенном тесте при концентрации от 1 до 500 нг на кг веса тела в минуту.

Приведенная выше система теста in vivo моделирует повышенную воспалительную реакцию, возникающую от бактериолиза антибиотиками и, следовательно, хорошо подходит для экспериментального тестирования дополнительной стратегии терапии (H.W.Pfister и др. (1992)). Антиоксиданты снижают изменения микрососудов на ранней стадии экспериментального превмококкового менингита у крыс (Stroke, 23 (12): 1798-1804).

Соединения общих формул I и Ia пригодны для возможной дополнительной терапии бактериально вызванного менингита. Комбинация соединений общих формул I или Iа и антибиотиков является предпочтительной. Комбинация соединений общих формул I или Iа и антибиотиков в качестве терапевтического средства имеет преимущества. Также предпочтительным является комбинация соединений общих формул I и Iа и антибиотиков в лечении бактериально вызванного менингита.

Для такого терапевтического действия подходящая доза изменяется и зависит, например, от используемого соединения общей формулы I и Iа, от хозяина, вида введения и типа и серьезности состояний, которые подлежат лечению. Обычно, однако, удовлетворительные результаты для животных ожидают при дневной дозе от 1 до 30 мкг/кг веса тела. Для больших млекопитающих, например людей, рекомендованная доза составляет от 0,1 до 3 мг производных простана общих формул I и Iа. Предпочтительными дозами являются от 0,3 до 1 мг в день, причем введение обычно длится до 4 дней. Дневная доза производных простана может быть введена преимущественно за 2-4 дозы в день. Антибиотик может быть введен вместе с ними.

Производные простана общих формул I и Iа могут быть введены в случае системного лечения любым обычным путем, особенно через тонкий кишечник, предпочтительно перорально, наиболее предпочтительно парентерально. Суппозитории, таблетки, капсулы, капли, инъекционные растворы или суспензии также являются подходящими формами введения.

Производное простана - илопрост - является особенно предпочтительным соединением. Его вводят, например большим млекопитающим, например людям, вышеуказанным способом. Дозы в этом случае в 2 раза меньше указанных выше. Инфузионный раствор в форме препарата долговременной инфузии в обычном водном растворителе, например физиологическом солевом растворе, являются предпочтительной формой введения для системного лечения. В этом случае вводят от 0,1 до 100 нг/кг/мин, предпочтительно от 1 до 10 нг/кг/мин.

Также могут быть использованы терапевтические композиции, которые содержат производное простана общих формул I или Iа вместе с по меньше мере одним фармацевтическим носителем, добавкой или разбавителем, которые все физиологически приемлемы. Такие композиции могут быть получены способом, известным по существу. Фармакологически приемлемые и подходящие наполнители и носители описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Science, 15^th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980). Возможно также использование клатратов циклодекстрина, которые описаны в ЕР 0259468.

Пример

Менингит индуцировали в анестезированных взрослых самцах крыс Вистар (от 250 до 350 г) интрацистернальной инъекцией 75 мкл, содержащей эквивалент 110⁷ сое (единиц, образующих колонии) компонентов клеточных стенок пневмококков. Контрольным животным инъецировали в полость магна 75 мкл физиологического солевого раствора (T.P.Leist (1988)). Фактор некроза опухолей альфа в цереброспинальную жидкость при бактериальном, но не вирусном, менингите. Оценка инфекции в модели на мышах и больных (J.Exp. Med. 167(5): 1743-1748). В третьей группе, в дополнение к интрацистернальной инъекции пневмококков, вводили внутривенно илопрост в дозе 1 мкг/ч/кг.

Региональный церебральный кровоток и внутричерепное давление определяли через 2, 4 и 6 часов после внутричерепной инъекции пневмококков, а техника метода точно описана в следующих публикациях: H.-W.Pfister et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922, а также H.-W.Pfister et al. (1992) Stroke, 23(12): 1798-1804.

Процентное содержание церебральной жидкости и число клеток на мкл ЦСЖ измеряли через 6 часов после инъекции пневмококков, как описано в H.-W. Pfister et al. (1990) J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 10: 914-922.

Как можно видеть из таблиц 1-4, использованные производные простана согласно изобретению значительно снижают вызванное пневмококками увеличение церебрального кровопотока, внутричерепное давление крови, процентную часть церебральной жидкости и число клеток на мкл ЦСЖ. Данные рассматривают значительную разницу с помощью теста Студента-Ньюмана-Кейлса (статистический план: SPSS для MS версии Вииндоус 6.1.; однонаправленно, дисперсионный анализ, уровень значимости 0,05).