сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ

Формула изобретения

1. Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I



где R¹ означает необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный фенилC₁-С₆алкил, необязательно замещенный нафтилC₁-С₆алкил, или необязательно замещенную C₁-С₆ алкильную группу, замещенную 5-6 членной ароматической гетероциклической группой, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть необязательно замещена в любом возможном положении;

R² означает атом водорода, необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил C₁-С₆алкил, необязательно замещенный нафтил C₁-С₆алкил аралкил;

R³ означает связь, необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диинильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении;

R⁴ означает связь, -СН₂-, -СН=СН-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -SO₂- NH-, -SО₂-NH-N=CH- или тетразолдиил;

R⁵ означает необязательно замещенный C₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный C₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении или необязательно замещенную 5-6-членную неароматическую гетеро-циклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть присоединена в любом возможном положении;

Y означает -NHOH или -ОН;

при условии, что R² означает атом водорода, когда Y означает -NHOH; R⁵ не означает C₁-С₆алкил, когда R³ означает фенилен и R⁴ означает -О-; R⁵ не означает фенил, замещенный C₁-С₆ алкокси, когда R³ означает связь и R⁴ означает связь; R⁵ не означает 2,3-дигидробензофуран, когда R¹ означает изопропил, R² означает 3-пиколил, R³ означает связь и R⁴ означает связь, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

2. Композиция по п.1, в которой R⁵ означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R⁴ означает -CO-NH- или -NH-CO-; R⁵ означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диинильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R⁴ означает тетразолдиил; R⁵ означает C₁-С₁₀алкил, фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C₁-С₆алкил, необязательно замещенного фенила, или необязательного замещенного нафтила, или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть замещена одной или более группами, выбранными из C₁-С₆алкила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного нафтила, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен и R⁴ означает связь; оба радикала R³ и R⁴ одновременно не означают связь и R⁴ не означает -О-, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диинильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении.

3. Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы по п. 1 или 2, которая представляет собой композицию, предназначенную для ингибирования коллагеназы типа IV.

4. Соединение формулы I



где R¹ означает необязательно замещенный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный фенилC₁-С₆алкил, необязательно замещенный или нафтилC₁-С₆алкил, или необязательно замещенную C₁-С₆алкильную группу, замещенную 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть необязательно замещена в любом возможном положении;

R² означает атом водорода, необязательно замещенный C_l-С₆алкил, необязательно замещенный фенилC₁-С₆алкил или нафтилC₁-С₆алкил аралкил;

R³ означает связь, необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любых возможных положениях;

R⁴ означает связь, -СН₂-, -СН=СН-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -SO₂-NH-, -SО₂-NH-N=CH- или тетразолдиил;

R⁵ означает необязательно замещенный C₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный C₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении или необязательно замещенную 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть присоединена в любом возможном положении;

Y означает -NHOH или -ОН;

при условии, что R² означает атом водорода, когда Y означает -NHOH, R⁵означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R⁴ означает -CO-NH- или -NH-CO- (когда R³ означает фенилен и R⁴ означает -CO-NH-, R¹ не означает метил или фенил и R⁵ не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил), ⁵ означает C₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце, и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и R⁴ означает тетразолдиил; R⁵ фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C₁-С₆алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила или необязательно замещенную 5-6-членную гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть замещена оной или более группами, выбранными из C₁-С₆алкила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного нафтила, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен и R⁴ означает связь, оба радикала R³ и R⁴ одновременно не обозначают связь, и R⁴ не означает -О-, когда R³ означает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный нафталиндиил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую диильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении; R³ не означает нафталиндиил, когда R⁴ означает -N=N-, R⁵ не означает фенил, замещенный диметиламиногруппой, когда R⁴ означает -N=N-, R³ не означает 1,2-фенилен, R⁵ не означает фенил, когда R³ означает 1,3-фенилен и R⁴ означает -SO₂-, R¹ не означает карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкил-аминокарбонилалкил или фениламинокарбонилалкил, когда R³ означает фенилен и R⁴ означает -CONH- и R⁵ не означает необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R³ означает фенилен и R⁴ означает -СН₂-, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5. Соединение по п.4, представленное формулой II



где R⁶ означает -N=N-, -NH-CO-NH-, -SO₂NH- или -SO₂NH-N=CH;

R⁷ означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении;

R⁸ и R⁹ каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода или нитро;

R¹, R² и Y имеют значения, указанные выше,

при условии, что R⁷ не означает фенил, замещенный диметиламиногруппой, когда R⁶ означает -N=N-, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6. Соединение по п.4, представленное формулой III



где R¹⁰ означает -СН₂-, -CO-NH-, -NHCO- или тетразолдиил;

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ и Y имеют значения, указанные выше,

при условии, что R¹ не означает метил или фенил и R⁷ не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, когда R¹⁰ означает -NH-CO-, R¹ не означает карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкиламино-карбонилалкил или фениламинокарбонилалкил, когда R¹⁰ означает -CONH-, и R⁷ не означает необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении, когда R¹⁰ означает -СН₂-, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7. Соединение формулы IV



где R¹¹ означает связь или

Х означает атом серы;

R¹, R², R⁷ и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8. Соединение формулы I"



где R¹" означает бензил, (индол-3-ил) метил, (1-метилиндол-3-ил) метил, (5-метилиндол-3-ил) метил, (5-фторидол-3-ил)метил, (1-ацетилиндол-3-ил) метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил) метил, (1-алкоксикарбонил-3-ил) метил (например, этоксикарбонилметил) или изопропил;

R²" означает атом водорода, метил, 4-аминобутил или бензил;

R³" означает 1,4-фенилен;

R⁴" означает -О-;

R⁵" означает фенил или 4-гидроксифенил; и

Y имеет значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

9. Соединение формулы I"



где R^1" означает 4-тиазолилметил, (индол-3-ил) метил, (5-метоксииндол-3-ил)метил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4-бифенилметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фенилэтил, бензил, изопропил, 4-нитробензил, 4-фторбензил, циклогексилметил, (1-метилиндол-3-ил) метил, (5-метилиндол-3-ил) метил, (5-фториндол-3-ил) метил, (пиридин-4-ил)метил, (бензотиазол-2-ил)метил, (фенил)(гидрокси)метил, фенил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, гидроксиметил, фенилметоксиметил, 4-карбоксибензил, (бензимидазол-2-ил)метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил или (1-этоксикарбонилиндол-3-ил)метил;

R²"" означает атом водорода;

R³"" означает 1,4-фенилен;

R⁴"" означает связь;

R⁵"" означает фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-метилтиофенил, 4-бифенилил, 2-тиенил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил или тетразол-2-ил;

Y имеет значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

10. Соединение по п.4, представленное формулой V



где R¹² означает

R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

11. Соединение по п.4, представленное формулой VI



где R², R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше;

R¹³ означает необязательно замещенный С₁-С₆алкил, необязательно замещенный фенилС₁-С₆алкил, необязательно замещенный нафтилС₁-С₆алкил или необязательно замещенную С₁-С₆ алкильную группу, замещенную 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении и может быть необязательно замещена в любом возможном положении;

R¹⁴ означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенную 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы в кольце и может быть слита с карбоциклическим кольцом или другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении; при условии, что R¹³ не означает метил, фенил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкиламинокарбонилалкил или фениламинокарбонилалкил и R¹⁴ не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

12. Соединение по п.4, представленное формулой VII



где R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

13. Соединение по п.7, представленное формулой VIII



где R¹, R², R⁷ и R¹¹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

14. Соединение формулы IX



где R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

15. Соединение по п.4, представленное формулой X



где R¹² означает R¹, R⁷, R⁸ и R⁹имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

16. Соединение по п. 4, представленное формулой XI



где R¹, R⁸, R⁹, R¹³ и R¹⁴имеют значения, указанные выше, при условии, что R¹³ не означает метил, фенил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, циклоалкиламинокарбонилалкил или фениламинокарбонилалкил и R¹⁴ не означает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

17. Соединение по п.4, представленное формулой XII



где R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

18. Соединение по п.7, представленное формулой XIII



где R¹, R⁷ и R¹¹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

19. Соединение по п.14, представленное формулой XIV



где R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

20. Соединение формулой XXVIII



где R¹ и R⁷ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

их фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

21. Соединение по любому из пп.4-20, где R¹, R¹", R¹"" и R¹³ обозначают изопропил, бензил или (индол-3-ил) метил.

22. Соединение по любому из пп.4-7 и 10-20, где R⁵, R⁷и R¹⁴ обозначают фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкилтио и алкил.

23. Соединение по любому из пп.4-20, где конфигурация асимметричных атомов углерода, связанных с R¹, R¹", R¹" и R¹³, представляет собой R-конфигурацию.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 4-20.

25. Композиция по п.24, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы и содержащая соединение по любому из пп.4-20.

26. Композиция по п.24, предназначенная для ингибирования коллагеназы типа IV и содержащая соединение по любому из пп.4-20.

Приоритет по пунктам:

23.01.1996 по пп.4-23;

13.08.1996 по пп.1-3, 24-25.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к сульфированным аминокислотным производным и к содержащим их ингибиторам металлопротеиназ.

Предпосылки создания изобретения

Внеклеточный матрикс состоит из коллагена, протеогликана и т.д., обладает способностью поддерживать ткани и играет определенную роль в поддержании клеточных функций, например размножения, дифференциации, адгезии или т. п. Матричные металлопротеиназы (ММП), такие как желатиназа, стромелизин, коллагеназа и т.п., играют важную роль в разложении внеклеточного матрикса, и эти ферменты принимают участие в росте, реконструкции ткани и т.д. в условиях физиологической среды. Таким образом, полагают, что эти ферменты участвуют в развитии различных типов заболеваний, связанных с разложением и фиброзом тканей, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, периодонтит, метастазы и инвазия опухоли и вирусные инфекции (например, ВИЧ-инфекция). В настоящее время остается неясным, какой фермент в наиболее значительной степени участвует в вышеуказанных заболеваниях, однако предполагается, что эти ферменты по крайней мере принимают участие в разложении ткани. В качестве ингибиторов металлопротеиназ описаны аминокислотные производные, например аминокислотные производные гидроксамовой кислоты (JP-A-62562939), аминокислотные производные карбоновой кислоты и/или их производные гидроксамовой кислоты (WO 95/35276) и т.д.

Подробное описание изобретения

Поскольку ингибиторы ММП обладают способностью ингибировать активность ММП, предполагается, что они участвуют в улучшении состояния и в предупреждении вышеуказанных заболеваний, что обусловлено или связано с их активностью. Таким образом, существует необходимость в дальнейшей разработке ингибиторов ММП.

Учитывая вышеизложенное, согласно настоящему изобретению было установлено, что определенные сульфонамидные производные обладают выраженной активностью в качестве ингибиторов ММП.

Настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I:



где R¹ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R² обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

R⁴ обозначает связь, -(СH₂)_m-, -СН=СН-, -СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -S-, -SO₂NH-, -SО₂-NH-N=CH- или тетразолдиил;

R⁵ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R^А обозначает атом водорода или (низш.)алкил;

Y обозначает -NHOH или -ОН; и

m равно 1 или 2;

при условии, что R обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Более подробно изобретение описано в последующих разделах а)-б), 1)-16) и А)-В).

а) Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I:



где R¹ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R² обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

R⁴ обозначает связь, -(CH₂)_m-, -CH=CH-, -СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N=CH- или тетразолдиил;

R⁵ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R^A обозначает атом водорода или (низш.)алкил; Y обозначает -NHOH или -ОН; и

m равно 1 или 2;

при условии, что R обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает -CO-NH- или -NH-СО-, R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает тетразолдиил, R⁵ обозначает (низш. )алкил, арил, замещенный (низш.)алкилом, или необязательно замещенный арил или гетероарил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен и R⁴ обозначает связь, оба радикала R³ и R⁴ одновременно не обозначают связь и R⁴ не обозначает -О-, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

б) Указанная выше композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая представляет собой композицию, предназначенную для ингибирования коллагеназы типа IV.

Предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются следующие соединения.

1) Соединение формулы I:



где R¹ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R² обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

R⁴ обозначает связь, -(СН₂)_m-, -СН=СН-, -СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -S-, -SO₂NH-, -SО₂-NH-N=CH- или тетразолдиил;

R⁵ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу;

R^A обозначает атом водорода или (низш.)алкил;

Y обозначает -NHOH или -ОН; и m равно 1 или 2; при условии, что R² обозначает атом водорода,

когда Y обозначает -NHOH, R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает -CO-NH- или -NH-CO- (когда R³ обозначает фенилен и R⁴ обозначает -CO-NH-, R¹ не обозначает метил или фенил и R⁵ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил), R⁵ обозначает (низш.)алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает тетразолдиил, R⁵ обозначает (низш.)алкил, арил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил или гетероарил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен и R⁴ обозначает связь, оба радикала R³ и R⁵ одновременно не обозначают связь и R⁴ не обозначает -О-, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

2) Соединение формулы II:



где R⁶ обозначает -СН=СН-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -S-, -SO₂NH- или -SO₂NH-N=CH;

R⁷ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R⁸ и R⁹ каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода (низш. )алкокси или нитро;

R¹, R² и Y имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

3) Соединение формулы III:



где R¹⁰ обозначает -(СН₂)_m-, -СО-, -CO-NH-, -N(R^A)-, -NHCO- или тетразолдиил;

m равно 1 или 2;

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R^A и Y имеют значения, указанные выше, при условии, что R¹ не обозначает метил или фенил и R⁷ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, когда R¹⁰ обозначает -NH-CO-,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

4) Соединение формулы IV:



где R¹¹ обозначает связь, -СН=СН- или Х обозначает атом кислорода или атом серы,

R¹, R², R⁷ и Y имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5) Соединение формулы I":



где R обозначает бензил, (индол-3-ил)метил, (1-метилиндол-3-ил)метил, (5-метилиндол-3-ил)метил, (1-ацетилиндол-3-ил) метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил, (1-алкоксикарбонил-3-ил)метил (например, этоксикарбонилметил) или изопропил;

R^2" обозначает атом водорода, метил, 4-аминобутил или бензил;

R^3" обозначает 1,4-фенилен;

R^4" обозначает -О-;

R^5" обозначает фенил или 4-гидроксифенил; и

Y имеет значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6) Соединение формулы I":



где R^1"" обозначает 4-тиазолилметил, (индол-3-ил)метил, (5-метоксииндол-3-ил)метил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4-бифенилметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фенилэтил, бензил, изопропил, 4-нитробензил, 4-фторбензил, циклогексилметил, (1-метилиндол-3-ил)метил, (5-метилиндол-3-ил)метил, (5-фториндол-3-ил)метил, (пиридин-4-ил)метил, (бензотиазол-2-ил)метил, (фенил)(гидрокси) метил, фенил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, гидроксиметил, фенилметоксиметил, 4-карбоксибензил, (бензимидазол-2-ил)метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил или (1-этоксикарбонилиндол-3-ил)метил;

R^2"" обозначает атом водорода;

R^3"" обозначает 1,4-фенилен;

R^4"" обозначает связь;

R^5"" обозначает фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-метилтиофенил, 4-бифенил, 2-тиенил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил или тетразол-2-ил;

Y имеет значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7) Соединение формулы V:



где R¹² обозначает -СН=СН- или

R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8) Соединение формулы VI:



где R², R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше,

R¹³ обозначает необязательно замещенный (низш. )алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R¹⁴ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; при условии, что R¹³ не обозначает метил или фенил и R¹⁴ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

9) Соединение формулы VII:



где R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

10) Соединение формулы VIII:



где R¹, R², R⁷ и R¹¹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

11) Соединение формулы IX:



где R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение,

его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

12) Соединение формулы X:



где R¹² обозначает -СН=СН- или

R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

13) Соединение формулы XI:



где R⁸, R⁹, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, указанные выше, при условии, что R¹³ не обозначает метил или фенил и R¹⁴ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

14) Соединение формулы XII:



где R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

15) Соединение формулы XIII:



где R¹, R⁷ и R¹¹ имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

16) Соединение формулы XIV:



где R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше,

его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

Соединение по изобретению более конкретно проиллюстрировано ниже.

(A) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 16), где R¹, R^1", R^1"" и R¹³ обозначают изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил.

(Б) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 4) и с 7) по 16), где R⁵, R⁷ и R¹⁴ обозначают фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкилтио или алкил.

(B) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 16), где конфигурация асимметричных атомов углерода, связанных с R¹, R^1", R^1"" и R¹³, представляет собой R-конфигурацию.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, композиции, предназначенной для ингибирования металлопротеиназы, и к композиции, предназначенной для ингибирования коллагеназы типа IV, которая содержит соединение, указанное выше в пунктах с 1) по 16) и с А) по В).

Все соединения, указанные выше в пунктах с 1) по 16) и с А) по В), обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ, а наиболее предпочтительными являются следующие соединения.

1) Соединение, в котором R¹ обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R² обозначает атом водорода, R³ обозначает 1,4-фенилен, R⁴ обозначает и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

2) Соединение, в котором R¹ обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R² обозначает атом водорода, R³ обозначает необязательно замещенный 2,5-тиофендиил, R обозначает и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

3) Соединение, в котором R¹ обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R² обозначает атом водорода, R³ обозначает 1,4-фенилен, R⁴ обозначает тетразолдиил и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

Понятие "алкил" в контексте настоящего описания обозначает ₁-С₁₀алкил с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил и т.п.

Понятие "(низш. ) алкил" в контексте настоящего описания обозначает С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Понятие "С₃-С₈циклоалкил" в контексте настоящего описания обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Понятие "арил" в контексте настоящего описания обозначает моноциклические углеводороды или углеводороды со сконденсированным кольцом. Примерами арила являются фенил, нафтил и т.п.

Понятие "аралкил" в контексте настоящего описания обозначает алкил, как он определен выше, замещенный арилом, как он определен выше, в любом возможном положении. Примерами аралкила являются бензил, фенетил, фенилпропил (например, 3-фенилпропил), нафтилметил (-нафтилметил), антрилметил (9-антрилметил) и т.п. Предпочтительным является бензил. Арильный фрагмент вышеуказанного гетероарила необязательно может быть замещен.

Понятие "гетероарил" в контексте настоящего описания обозначает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и которая может быть сконденсирована с карбоциклическим кольцом или с другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении. Примерами гетероарила являются пирролил (например, 1-пирролил), индолил (например, 2-индолил), карбазолил (например, 3-карбазолил), имидазолил (например, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил), бензимидазолил (например, 2-бензимидазолил), индазолил (например, 3-индазолил), индолизинил (например, 6-индолизинил), пиридил (например, 4-пиридил), хинолил (например, 5-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), акридинил (например, 1-акридинил), фенантридинил (например, 2-фенантридинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), пиримидинил (например, 4-пиримидинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), циннолинил (например, 3-циннолинил), фталазинил (например, 2-фталазинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), бензизоксазолил (например, 3-бензизоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензоксадиазолил (например, 4-бензоксадиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), бензизотиазолил (например, 2-бензизотиазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), фурил (например, 3-фурил), бензофурил (например, 3-бензофурил), тиенил (например, 2-тиенил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил), тетразолил и т.п. Арильный фрагмент указанного выше гетероарила необязательно может быть замещен.

Понятие "гетероарилалкил" в контексте настоящего описания обозначает алкил, как он определен выше, замещенный гетероарилом, как он определен выше, в любом возможном положении. Примерами гетероарилалкила являются тиазолилметил (например, 4-тиазолилметил), тиазолилэтил (например, 5-тиазолил-2-этил), индолилметил (например, 2-индолилметил), имидазолилметил (например, 4-имидазолилметил), бензотиазолилметил (например, 2-бензотиазолилметил), бензопиразолилметил (например, 1-бензопиразолилметил), бензотриазолиметил (например, 4-бензотриазолиметил), бензохинолилметил (например, 2-бензохинолилметил), бензимидазолилметил (например, 2-бензимидазолилметил), пиридилметил (например, 2-пиридилметил) и т.п. Арильный фрагмент вышеуказанного гетероарила необязательно может быть замещен.

Понятие "арилен" в контексте настоящего описания обозначает, например, фенилен, нафтилен и т. п. В частности, обозначает, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен и т.п.

Понятие "гетероарилен" в контексте настоящего описания обозначает, например, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил и т.п. и, в частности, 2,5-тиофендиил, 2,5-фурандиил и т.п.

Понятие "неароматическая гетероциклическая группа" в контексте настоящего описания обозначает 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и она может быть присоединена в любом возможном положении. Примерами неароматической гетероциклической группы являются морфолино, пиперидино, пирролидино и т.п.

Понятие "алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает алкил, как он определен выше. Примерами алкокси являются метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и т. п.

Понятие "(низш.)алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает (низш.)алкил, как он определен выше. Примерами (низш.) алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Понятие "галоген" в контексте настоящего описания обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Понятие "алкилтио" в контексте настоящего описания обозначает алкилтиогруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает (низш.)алкил, как он определен выше. Примерами алкилтио являются метилтио, этилтио и т.п.

Заместителями для "необязательно замещенного алкила", "необязательно замещенного С₃-С₈циклоалкила" и "необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы" являются гидрокси, алкокси (например, метокси и этокси), меркапто, алкилтио (например, метилтио), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил и этоксикарбонил), нитро, циано, галоидалкил (например, трифторметил), замещенная или незамещенная аминогруппа (например, метиламино, диметиламино, и карбамоиламино), гуанидино, фенил, бензилокси и т.п. Эти заместители способны связываться с ними в одном или в нескольких из возможных положений.

Заместителями для ароматического кольца "необязательно замещенного арила", "необязательно замещенного аралкила", "необязательно замещенного гетероарила", "необязательно замещенного гетероаралкила", "необязательно замещенного арилена" и "необязательно замещенного гетероарилена" являются, например, гидрокси, алкокси (например, метокси и этокси), меркапто, алкилтио (например, метилтио), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил), галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил и этоксикарбонил), нитро, циано, галоидалкил (например, трифторметил), арилокси (например, фенилокси), замещенная или незамещенная аминогруппа (например, метиламино, диметиламино, диэтиламино и бензилиденамино), гуанидино, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил), алкенил (например, винил и пропенил), алкинил (например, этинил и фенилэтинил), алканоил (например, формил, ацетил и пропионил), ацилокси (например, ацетилокси), ациламино, алкилсульфонил (например, метилсульфонил), фенил, бензил, азогруппа (например, фенилазо), необязательно замещенный гетероарил (например, 3-пиридил), необязательно замещенная уреидогруппа (например, уреидо и фенилуреидо) и т.п. Эти заместители способны связываться с ним в одном или в нескольких из возможных положений.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Соединения формул (Iа) и (Ib) по изобретению могут быть синтезированы из соответствующих -аминокислот, представленных формулой (XV), с помощью 6 указанных ниже способов синтеза. В целом, соединения по изобретению можно получать по способу А. Каждый указанный в классификации тип соединений можно получить с помощью способов Б-Е. Однако эти способы являются только примерами получения соединений, представленных формулой I. Соединение, представленное формулой I и полученное любым другим способом, также подпадает под объем настоящего изобретения.

Способ А: Общий способ синтеза соединения, представленного формулой I.

Способ Б: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ В: Способ синтеза соединения, в котором R₃ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает связь и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ Г: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает -CO-NH- и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ Д: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает тетразолдиил и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ Е: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает -СН= СН- и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Подробное описание этих способов приведено ниже.

Способ А (см. схему 1 в конце описания).

Превращение соединения (XV) в соединение (Iа-1) представляет собой сульфирование аминогруппы соединения (XV) (процесс 1). При необходимости после этой реакции проводят N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т. д. Превращение соединения (Iа-1) в соединение (Ib-1) проводят с целью получения производных гидроксамовых кислот из производных карбоновых кислот (процесс 2). Для получения соединения (Ib-1) из соединения (Iа-1) также может быть проведено взаимодействие с гидроксиламином, имеющим гидроксизащитную группу, или с его кислыми солями с получением соединения (XVI) (процесс 3) с последующим удалением защитной группы (процесс 4). Превращение в сульфонильные производные и производные гидроксамовых кислот может быть проведено в соответствии с общепринятыми методами. Например, аминокислоту, представленную формулой (XV), подвергают взаимодействию с сульфирующим агентом, таким как сульфонилгалогенид, представленным формулой R⁵-R⁴-R³-SO₂Hal (где R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше, a Hal обозначает галоген), а затем с гидроксиламином. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1

Некоторые аминокислоты, представленные формулой (XV), или их кислые соли (например, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат и трифторацетат), которые используются в качестве исходных продуктов, имеются на рынке. Другие могут быть синтезированы в соответствии с методом, описанным в Zikkenkagakukoza, том 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander и др. , некоторые из сульфирующих агентов имеются в продаже, а другие могут быть синтезированы в соответствии с методом, описанным в Shin-zikkenkagakukoza, том 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986 и т.д. Примерами карбоксизащитной группы являются сложные эфиры (например, метиловый эфир, трет-бутиловый эфир и бензиловый эфир). Удаление защитной группы может быть проведено путем гидролиза с использованием кислоты (например, соляной и трифторуксусной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия) в зависимости от типа группы либо путем каталитического восстановления, например, в присутствии в качестве катализатора 10%-ного палладия на угле. Для получения соединения (Ib-1) сложные эфиры могут быть непосредственно превращены в гидроксамовую кислоту с использованием процесса 2. Когда соединение формулы (XV) представляет собой аминокислоту, в которой R¹⁵ обозначает атом водорода, предпочтительными растворителями для его сульфирования являются диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода или смесь этих растворителей. Когда соединение формулы (XV) представляет собой аминокислоту, в которой R¹⁵ обозначает защитную группу, такую как сложный эфир, примерами растворителей для его сульфирования являются вышеуказанные растворители и смеси растворителей, включающие водонерастворимые растворители (например, бензол и дихлорметан) и вышеуказанные растворители. Примерами оснований, которые могут использоваться для этого сульфирования, являются органические основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и т. д., и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. Обычно эта реакция может быть проведена в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной. Когда радикалы R¹, R³, R⁴, R⁵ или R¹⁵ соединения (Iа-1) содержат функциональную(ые) группу(ы), которая(ые), возможно, может(гут) препятствовать указанному сульфированию (например, гидрокси-, меркапто-, амино- и гуанидиногруппу), она (они) предварительно может(гут) быть защищена(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением с помощью соответствующего процесса. Когда R² не обозначает атом водорода, соединение (Ia-1), в котором R² обозначает атом водорода, дополнительно подвергают взаимодействию с галоидалкилом (например, с метилйодидом и этилйодидом) или галоидаралкилом (например, с бензилхлоридом и бензилбромидом) в диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и т.п. в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80^oС, предпочтительно от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной, в течение 3-10 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч, с получением требуемого N-R²-производного.

Процесс 2

Гидроксиламин подвергают взаимодействию с соединением (Iа-1) или с его функционально активным производным, получая производные гидроксамовых кислот (Ib-1). Гидроксиламин обычно используют в виде его кислых солей (например, гидрохлорида и фосфата, сульфата, которые имеются в продаже) в присутствии основания. Примерами оснований, которые могут использоваться в этой реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, N-метилморфолин и т. д. , и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.д. Когда соединение (Iа-1) применяют в виде исходного продукта для превращения в гидроксамовую кислоту, реакцию проводят в присутствии пептидконденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N"-карбонилдиимидазола или смеси одного из вышеуказанных агентов с 1-гидроксибензотриазолом, N-гидроксисукцинимидом и т.д.). Растворителем для этой реакции может служить диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и смеси этих растворителей. Эту реакцию проводят температуре от -20^oС до 40^oС, предпочтительно от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной, в течение 1-16 ч.

Ангидриды кислот (прежде всего смешанные ангидриды кислот), галогенангидриды, азиды кислот и сложные эфиры могут применяться в этой реакции в качестве функционально активного производного соединения (Iа-1). Эти функционально активные производные получают обычными методами. Например, производные ангидридов кислот могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1) с производными галогенангидридов (например, с этилхлоркарбонатом) в присутствии основания (например, триэтиламина), а производные галогенангидридов могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1) с галогенирующим агентом (например, с оксалилхлоридом и тионилхлоридом). Производные сложных эфиров могут быть неактивными или активными. Сульфонильные производные, полученные из соединения (XV), в котором R обозначает карбоксизащитные группы (например, метил, трет-бутил и бензил), в процессе 1 могут применяться в качестве неактивных сложных эфиров без удаления защитной группы. Активные сложные эфиры могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1), карбодиимидных реагентов (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида) и гидроксипроизводных, соответствующих фрагменту активного сложного эфира, такому как 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид или т.п. Условия реакции превращения функционально активных производных соединения (Iа-1) в гидроксамовую кислоту могут быть такими же, как и при превращении самого соединения (Iа-1) в гидроксамовую кислоту. Реакции процессов 1 и 2 могут проводиться непрерывно в виде реакции в одной колбе.

Процесс 3

Защищенный гидроксиламин, применяемый для этой реакции, включает О-бензилгидроксиламин, О-(пара-метоксибензил) гидроксиламин, О-(трет-бутил)гидроксиламин или т.п. Условия этой реакции могут быть такими же, как и условия реакции в процессе 2.

Процесс 4

Этот процесс, предназначенный для удаления защитной группы, проводят путем каталитического восстановления, обработки концентрированной соляной кислотой или обработки трифторуксусной кислотой, получая требуемое соединение (Ib-1). Соединения по изобретению (Iа-1) и (Ib-1) могут быть выделены и очищены с помощью обычных методов разделения и методов очистки (например, хроматографией, кристаллизацией и т.д.)

Способ Б (см. схему 2 в конце описания).

Превращение соединения (XV) в соединение (XVII) проводят путем сульфирования аминогруппы соединения (XV) (процесс 1) аналогично тому, как описано в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XVII) в соединение (XVIII) проводят с помощью реакции Хека (Heck) (К. Sonogashira, Y. Tohda и N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975) и т.д.), в которой галоген R¹⁷ используют для включения тройной связи (процесс 2). Превращение соединения (XVIII) в соединение (Iа-2) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 3), которые могут быть проведены методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-2) в соединение (Ib-2) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 4), что может быть проведено методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 2

Соединение (XVII) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим этинильную группу, такую как этинилбензол, в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ксилол, бензол, терагидрофуран и т.д., в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(Ph₃P)₂Cl₂), реагента в виде двухвалентной меди (например, CuI) и органического основания (например, триэтиламина и диизопропилэтиламина) с получением требуемого соединения (XVIII) (реакция Хека). Эту реакцию проводят при температуре от комнатной до 100^oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 80^oС. Эту реакцию завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч. Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) препятствуе(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.

Процесс 3

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 4

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.

Способ В (см. схему 3 в конце описания).

Превращение соединения (XVII) в соединение (XIX) проводят с помощью реакции Сузуки (Suzuki) (M.J. Sharp и V. Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) и т.д.), в которой галоген R используют для включения арила или гетероарила (процесс 1). Превращение соединения (XIX) в соединение (1а-3) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 2), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-3) в соединение (Ib-3) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 3), что может быть проведено методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1

Соединение (XVII) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим группу В(ОН)₂ (или В(Еt)₂), такую как фенилбороновая кислота, в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ксилол, бензол, терагидрофуран и т.д., в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(Ph₃P)₄) и основания (например, карбоната калия, карбоната кальция, триэтиламина, метоксида натрия и т.д.) с получением требуемого соединения (XIX) (реакция Сузуки). Эту реакцию проводят при температуре от комнатной до 100^oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 80^oС. Эту реакцию завершают в течение 5-50 ч, предпочтительно в течение 15-30 ч. Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) препятствует(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.

Процесс 2

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 3

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.

Способ Г (см. схему 4 в конце описания).

Превращение соединения (XV) в соединение (XX) представляет собой сульфирование аминогруппы соединения (XV) (процесс 1), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XX) в соединение (XXI) представляет собой восстановление нитрогруппы R¹⁷ до аминогруппы (процесс 2), и этот процесс может быть проведен с помощью каталитического восстановления или другого восстановления с использованием Fe-хлорида в соляной кислоте, Sn-хлорида в соляной кислоте т.д. Превращение соединения (XXI) в соединение (XXII) проводят с использованием обычной реакции образования амидной связи, для которой используется аминогруппа R¹⁷ (процесс 3). Превращение соединения (XXII) в соединение (Iа-4) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 4) соединения (XXII), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-4) в соединение (Ib-4) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 5), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 2

Соединение (XX) обрабатывают водородом в таком растворителе, как метанол, этанол, этилацетат, уксусная кислота и т.д., в присутствии катализатора (например, Pd-C, PtO₂, никель Ренея и т.д.) в условиях либо нормального давления, либо избыточного давления, получая требуемое соединение (XXI). Эту реакцию проводят в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80^oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 50^oС, и завершают в течение 1-10 ч, предпочтительно в течение 2-5 ч.

Процесс 3

Соединение (XXI) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим группу галогенангидрида (или активного сложного эфира), такую как бензоилхлорид, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ксилол, толуол, бензол, дихлорметан и т.д., в присутствии основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, карбоната калия и т. д. ), получая требуемое соединение (XXII). Эту реакцию проводят в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 100^oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 60^oС, и завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-25 ч.

Процесс 4

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 5

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.

Способ Д (см. схему 5 в конце описания).

Превращение соединения (XV) в соединение (XXIII) проводят путем сульфирования аминогруппы соединения (XV) (процесс 1), методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XXIII) в соединение (XXIV) проводят путем восстановления, при котором этенильную группу R¹⁷ превращают в альдегидную группу (процесс 2). Превращение соединения (XXIV) в соединение (XXVI) проводят путем реакции образования тетразольного кольца (процессы 3 и 4). Превращение соединения (XXVI) в соединение (Iа-5) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. соединения (XXVI) (процесс 5), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-5) в соединение (Ib-5) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 6), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 2

Соединение (XXIII) обрабатывают озоном в таком растворителе, как дихлорметан, этилацетат, метанол и т.д., получая озонид, а затем к этой реакционной смеси для восстановления добавляют такой реагент, как цинк-уксусная кислота, триэтилфосфат, диметилсульфид и т.д., получая требуемые альдегидные производные (XXIV). Восстановление также может быть проведено путем каталитического гидрирования. Эту реакцию проводят при температуре от -100^oС до комнатной, предпочтительно от -78^oС до температуры, полученной при охлаждении на льду, и завершают в течение 0,5-10 ч, предпочтительно в течение 1-3 ч.

Процесс 3

Соединение (XXIV) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилгидразидом в таком растворителе, как тетрагидрофуран, простой эфир и т.д. и в смеси с таким растворителями, как метанол, этанол и т.д., получая требуемое соединение (XXV). Эту реакцию проводят в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80^oС, предпочтительно от комнатной температуры до 50^oС и завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч.

Процесс 4

Необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, имеющий аминогруппу, такую как анилин, растворяют в смесевом растворителе, таком как спирт (например, этанол) и вода. К этой смеси при температуре от -20^oС до 10^oС, предпочтительно при 0^oС-5^oС, добавляют конц. соляную кислоту и диазотирующий агент, такой как водный раствор нитрита натрия, получая соль диазония. Время реакции составляет 5 мин - 1 ч, предпочтительно 10-30 мин. Эту реакционную смесь добавляют к пиридиновому раствору соединения (XXV) и реакции дают протекать в течение 1-10 ч, предпочтительно 2-5 ч, при температуре от -30^oС до 50^oС, предпочтительно от -15^oС до комнатной температуры, получая требуемое соединение (XXVI). Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) прпятствует(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.

Процесс 5

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 6

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.

Способ Е (см. схему 6 в конце описания).

Превращение соединения (XXIV) в соединение (XXVII) проводят в соответствии с реакцией Виттига (G. Wittig и др., Chem. Berr., 87, 1318 (1954)), при которой альдегидную группу R¹⁷ используют для введения арила или гетероарила через двойную связь (процесс 1). Превращение соединения (XXVII) в соединение (Iа-6) включает N-алкилирование соединения (XXVII), удаление защитной группы в нем и т.д. (процесс 2), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-6) в соединение (Ib-6) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 3), и этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1

Соединение (XXIV) подвергают взаимодействию с производными илидов, необязательно замещенными арилом или необязательно замещенными гетероарилом, таким как Ph₃P= CHPh и т.д., который получают обычным методом, в растворителе, таком как толуол, ксилол, тетрагидрофуран, простой эфир, диметилформамид и т.д., при температуре от -100^oС до комнатной, предпочтительно от -78^oС до температуры, полученной при охлаждении на льду, и завершают в течение 1-20 ч, предпочтительно в течение 1-5 ч, получая требуемое соединение (XXVII). Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) прпятствует(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описанным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.

Процесс 2

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 3

Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А.

Понятие "соединение по настоящему изобретению" в контексте данного описания включает фармацевтически приемлемую соль или гидрат этого соединения. Примером соли является соль щелочного металла (например, лития, натрия и калия), щелочно-земельного металла (например, магния и кальция), аммония, органического основания, аминокислот, минеральных кислот (соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты и серной кислоты) или органических кислот (например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты). Эти соли могут быть получены обычными методами.

Соединение по настоящему изобретению не ограничено каким-либо конкретным изомером, а включает все возможные изомеры и рацемические модификации.

Соединение по настоящему изобретению обладает очень высокой ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназы, прежде всего ингибирующей активностью в отношении ММП, и оно ингибирует разложение матрикса, как описано в следующих примерах по тестированию. Таким образом, соединение по настоящему изобретению пригодно для лечения или предотвращения заболеваний, которые обусловлены ММП и родственными ферментами, такими, как TNF--превращающий фермент и т.д.

Очевидно, что соединения по настоящему изобретению пригодны для предотвращения или лечения таких заболеваний, как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, болезнь периодонта, метастазы или инвазия опухоли, прогрессирующая вирусная инфекция (например, БИЧ-инфекция), атеросклеротические облитерации, атеросклеротическая аневризма, атеросклероз, рестеноз, сепсис, септический шок, коронарный тромбоз, аберрантный ангиогенез, склерит, рассеянный склероз, открытоугольная глаукома, ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, реваскулярная глаукома, птеригий, кератит, врожденный буллезный эпидермолиз, псориаз, диабет, нефрит, нейродегенеративное заболевание, гингивит, рост опухоли, ангиогенез опухоли, глазная опухоль, ангиофиброма, гемангиома, лихорадка, кровоизлияние, коагуляция, кахексия, анорексия, острая инфекция, шок, аутоиммунное заболевание, малярия, болезнь Крона, менингит и язва желудка.

Когда соединение по настоящему изобретению вводят пациенту с целью лечения или предотвращения вышеуказанных заболеваний, оно может применяться путем орального введения в такой форме, как порошок, гранулы, таблетки, капсулы, пилюли и жидкое лекарственное средство, или путем парентерального введения, например, с помощью инъекции, суппозитория, чрескожных препаратов, инсуффляции или т.п. Эффективную дозу соединения по изобретению получают путем смешения при необходимости с применяемыми в медицине вспомогательными веществами, такими как эксципиенты, смачивающие вещества, разрыхлители, замасливатели и т.п. Когда изготовливают препарат для парентеральной инъекции, при его изготовлении соединение по изобретению и соответствующий носитель подвергают стерилизации.

Соответствующая доза варьируется в зависимости от состояний пациентов, пути введения, возраста пациентов, их веса тела и т.п. и в конечном итоге должна определяться лечащим врачом. В случае орального введения суточная доза обычно может составлять 0,1-100 мг/кг/день, предпочтительно 1-20 мг/кг/день. В случае парентерального введения суточная доза обычно может

составлять 0,01-10 мг/кг/день, предпочтительно 0,1-1 мг/кг/день. Суточная доза может вводиться в виде одной дозы, а также в виде нескольких доз.

Следующие примеры служат для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны расматриваться как ограничивающие его объем.

В примерах используют приведенные ниже сокращения.

p-TsOH: пара-толуолсульфоновая кислота

ДМСО: диметилсульфоксид

Me: метил

tBu: трет-бутил

Пример 1 (способ А) (см. схему 7 в конце описания).

Суспензию (R)-(+)-фенилаланина (соединение XV-1, 1,65 г (10 ммоль)) в 50 мл диметилформамида и 35 мл воды перемешивали и обрабатывали при охлаждении на льду 2,78 мл (20 ммоль) триэтиламина. Затем к смеси в течение 5 мин по каплям добавляли 2,52 г (10 ммоль) 4-бифенилсульфонилхлорида в 10 мл диметилформамида. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при этой же температуре к смеси добавляли 1,35 г (10 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола, 2,1 г (11 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 3,47 (50 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 7 мл (50 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. НС1, 5%-ным NaHCO₃ и водой и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью СНCl₃/МеОН (от 40/1 до 20/1), с получением 1,70 г соединения (Ib-1-l) в виде пены. Выход 43%. t_пл 169-170^oС.

Элементный анализ (%) C₂₁H₂₀N₂O₄S:

рассчитано: С 63,62, Н 5,08, N 7,07, S 8,09;

обнаружено: С 63,61, Н 5,12, N 6,98, S 8,06.

ИК max (см^-1) (нуйол): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.

ЯМР ( част./млн) d₆-AMCO: 2,61 (dd, J=8,6, 13,4 Гц, 1Н), 2,80 (dd, J= 6,0, 13,6 Гц, 1H), 3,80 (m, 1H).

[]_D: +18,51,2 (c=0,503%, 25^oC, ДМСО)

Пример 1"

Другой метод синтеза соединения (Ib-1-l) (см. схему 8 в конце описания).

Процесс 1

К раствору бензилового эфира тозилата (R)-фенилаланина (соединение XV-1", 2,5 г (5,85 ммоль)) в 60 мл дихлорметана добавляли при охлаждении на льду триэтиламин (1,8 мл, 12,87 ммоль) и 4-бифенилсульфонилхлорид (1,63 г, 6,44 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ным NaHCО₃ и водой и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью CHCl₃/MeOH (от 40/1 до 20/1), и кристаллизовали из дихлорметана/гексана с получением 2,32 г соединения (Ia-1-1"). Выход 84,1%. t_пл 130-131^oC.

Элементный анализ (%) C₂₈H₂₅NO₄S:

рассчитано: С 71,32, Н 5,34, N 2,97, S 6,80;

обнаружено: С 71,05, Н 5,41, N 3,00, S 6,81.

ИК max (см^-1) (нуйол): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163.

ЯМР ( част./млн) (СDС1₃): 3,06 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,30 (dt, J=6,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,89 (s, 2Н), 5,12 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,98-7,81 (m, 14H).

[]_D:-16,41,1 (с=0,506%, 25^oC, MeOH)

Процесс 2

Раствор соединения (Ia-1-1") (2,28 г), которое было получено в процессе 1, в 50 мл смеси растворителей метанол/этилацетат (1/1) гидрировали в течение 25 мин в присутствии 10%-ного Pd/C (200 мг). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана, получая 1,83 г соединения (Ia-1-l"). Выход 99,1%. t_пл 146-147^oС.

Элементный анализ (%) C₂₁H₁₉N0₄S:

рассчитано: С 66,12, Н 5,02, N 3,67, S 8,41;

обнаружено: С 65,97, Н 5,06, N 3,61, S 8,48.

ИК mах (см^-1) (нуйол): 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134.

ЯМР ( част./млн) (CDCl₃): 2,97 (dd, J=7,0, 13,8 Гц, 1Н), 3,14 (dd, J= 5,2, 14,0 Гц, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,03-7,78 (m, 14H).

[]_D:-4,00,4 (с=1,000%, 25^oС, MeOH)

Процесс 3

К раствору соединения (Ia-1-l", 1,0 г (2,62 ммоль)), которое было получено в процессе 2, в дихлорметане (20 мл) добавляли 0,33 мл (3,93 ммоль) оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор, содержащий гидрохлорид гидроксиламина (911 мг (13,1 ммоль)) и NаНСО₃ (1,54 г (18,34 ммоль)) в 10 мл тетрагирофурана и 10 мл воды, перемешивали в течение 5 мин при охлаждении на льду. К смеси добавляли указанный выше раствор хлорангидрида в тетрагидрофуране и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% NаНСО₃ и водой и концентрировали в вакууме, получая соединение (Ia-1) (969 мг). Выход 93,3%.

Процесс 4

К раствору соединения (Ia-1-l", 2,0 г 5,24 ммоль), которое было получено в процессе 2, в дихлорметане (20 мл) добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,7 г, 5,24 ммоль), N-метилморфолин (2,9 мл, 26,2 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диизопропиламино)карбодиимида (8 ммоль) и гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (1,67 г, 10,48 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. НС1, 5% NaHCO₃ и водой и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью СН₂Сl₂/гексан (1/1), и перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана с получением 2,04 г соединения (XVI-1). Выход 80%. t_пл 171-173^oС.

Элементный анализ (%) С₂₈Н₂₅N₂О₄S:

рассчитано: С 69,12, Н 5,39, N 5,76, S 6,59;

обнаружено: С 68,85, Н 5,46, N 5,76, S 6,78.

ИК max (см^-1) (нуйол): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.

ЯМР ( част./млн) (CDCl₃): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,77 (ABq-Apart, J= 11,4 Гц, 1H), 4,82 (ABq-Bpart, J=11,4 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,95-7,70 (m, 19H).

[]_D:-40,21,6 (с=0,505%, 25^oС, ДМСО).

Процесс 5

Раствор соединения (XVI-1) (1,97 г), которое было получено в процессе 4, в 60 мл смеси растворителей метанол/этилацетат (1/1) гидрировали в течение 3,5 ч в присутствии 10%-ного Pd/C (200 мг). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана, получая 1,35 г соединения (Ib-1-l). Выход 84,4%.

Примеры 2-91

Соединения, которые приведены в таблицах 1-22, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 1".

Пример 92 (способ Б) (см. схему 9 в конце описания).

Процесс 1

К раствору гидрохлорида метилового эфира D-валина (XV-2) (755 мг, 4,5 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли при охлаждении на льду N-метилморфолин (1,49 мл, 34,5 ммоль) и 5-бром-2-тиофенсульфонилхлорид (1,24 г, 1,054,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ным NaHCO₃ и водой. Органический слой концентрировали в вакууме и сушили над Na₂SO₄. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле, собирая фракции, которые элюировались смесью этилацетат/гексан (1/3), и промывали н-гексаном с получением 1,32 г требуемого соединения (XVII-1). Выход 82%. t_пл 109-110^oС.

Элементный анализ (%) C₁₀H₁₄BrNО₄S₂:

рассчитано: С 33,71, Н 3,96, Вr 22,43, N 3,93, S 18,00;

обнаружено: С 33,75, Н 3,89, Br 22,43, N 3,96, S 17,86.

[]_D: -34,50,7 (с=1,012%, СНС1₃, 25^oС).

ИК (СНС1₃, mах см^-1): 1737, 1356, 1164, 1138.

ЯМР (СDС1₃, част. /млн): 0,89 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3Н), 3,83 (dd, J=5,2, 10,0 Гц, 1Н), 5,20 (d, J= 10,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=4,1 Гц, 1H).

Процесс 2

К дегазированному раствору, содержащему 400 мг (1,12 ммоль) соединения (XVII-1) в 5 мл диметилформамида, в атмосфере аргона добавляли 222 мг (1,51,12 ммоль) 4-метоксифенилацетилена и 21 мг (0,11,12 ммоль) йодида меди(I). Затем к реакционной смеси добавляли 39 мг (0,051,12 ммоль) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 0,47 мл (31,12 ммоль) триэтиламина. Образовавшуюся смесь дегазировали и перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при 50^oС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1н. НС1, 5%-ным NaHCO₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле. Собирали фракции, которые элюировались смесью н-гексан/этилацетат (2/1), и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, получая 392 мг требуемого соединения (XVIII-1). Выход 86%. t_пл 131-132^oС.

Элементный анализ (%) C₁₉H₂₁NO₅S₂0,2H₂O:

рассчитано: С 55,51, Н 5,25, N 3,41, S 15,60;

обнаружено: С 55,80, Н 5,19, N 3,38, S 15,36.

ИК (KBr, max см^-1): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.

ЯМР (CDC1₃, част. /млн): 0,90 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,86 (dd, J=5,0, 10,2 Гц, 1Н), 5,21 (d, J= 10,2 Гц, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=4,0 Гц, 1Н).

Процесс 3

К раствору, содержащему 407 мг (1 ммоль) соединения (XVII-1) в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл метанола, добавляли 5,1 мл 1н. NaOH. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 6 ч при 60^oС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая 373 мг соединения (Ia-2-l). Выход 100%. t_пл 147-148^oC.

ИК (KBr, max см^-1): 1710, 1604, 1351, 1216.

Элементный анализ (%) С₁₈Н₁₉NO₅S₂0,2Н₂О:

рассчитано: С 54,45, Н 4,92, N 3,53, S 16,15;

обнаружено: С 54,39, Н 4,93, N 3,79, S 15,96.

Примеры 93-156

Соединения, которые приведены в таблицах 23-30, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 92.

Примеры 157, 158 (см. схему 10 в конце описания).

Процесс 1 (R² означает СН₃)

К раствору, содержащему 150 мг (0,33 ммоль) соединения (XVIII-2) в 2 мл диметилформамида, которое было синтезировано аналогично примеру 96, добавляли 227 мг (50,33 ммоль) карбоната калия и 0,1 мл (50,33 ммоль) метилйодида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SО₄ и концентрировали в вакууме, получая 373 мг N-метильного производного в виде масла. Выход 91%.

Элементный анализ (%) C₂₄H₂₃NO₅S₂:

рассчитано: С 61,39, Н 4,94, N 2,98, S 13,66;

обнаружено: С 61,22, Н 5,18, N 2,93, S 13,27.

Затем к раствору, содержащему 140 мг указанного выше маслянистого продукта, полученного в соответствии с описанным выше процессом, в 2 мл метанола, добавляли 0,6 мл 1н. NaOH и образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над Nа₂SО₄ и концентрировали в вакууме, получая 105 мг соединения (Ia-2-66) (R=Me). Выход 77%. t_пл 185-186^oС.

Элементный анализ (%) C₂₃H₂₁NO₅S:

рассчитано: С 60,64, Н 4,65, N 3,07, S 14,08;

обнаружено: С 60,56, Н 4,84, N 3,01, S 13,94.

ИК (KBr, mах см^-1): 3600-2300 шир., 3426, 2203, 1710, 1604, 1503, 1344, 1151.

ЯМР (d₆-ДMCO, част. /млн): 2,88 (s, 3H), 2,93 (dd, J=12,0, 10,2 Гц, 1Н), 3,19 (dd, J=14,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3H), 4,74 (dd, J=5,4, 10,2 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (m, 2Н), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,52-7,56 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=4,0 Гц, 1Н).

Соединение (Ia-2-67) (R²=CH₂Ph) синтезировали аналогично примеру 157.

ИК (KBr, max см^-1): 2200, 1722, 1340, 1151.

ЯМР (d₆-ДMCO, част./млн): 2,94 (dd, J=7,6, 13,8 Гц, 1H), 3,19 (dd, J= 7,2, 14,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,29 (d, J=16,2 Гц, 1H), 4,62 (d, J=16,2 Гц, 1H) (приведены только характерные пики).

Пример 159 (способ В) (см. схему 11 в конце описания).

Процесс 1

К раствору, содержащему 500 мг (1,4 ммоль) соединения (XVII-2), которое было получено в примере 96, в 12 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли 387 мг (21,4 ммоль) порошкообразного карбоната калия, 319 мг (1,51,4 ммоль) 4-метоксифенилбороновой кислоты и 81 мг (0,051,4 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Образовавшуюся смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 48 ч при 75^oС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1н. НС1, 5%-ным водным раствором NaHCО₃ и водой, сушили над Na₂SО₄ и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле. Собирали фракции, которые элюировались смесью н-гексан/этилацетат (3/1), и перекристаллизовывали из н-гексана, получая 447 мг требуемого соединения (XIX-1). Выход 83%. t_пл 122-123^oC.

Элементный анализ (%) C₁₇H₂₁NО₅S₂:

рассчитано: С 53,25, Н 5,52, N 3,65, S 16,72;

обнаружено: С 53,26, Н 5,50, N 3,69, S 16,63.

[]_D: -21,70,6 (с=1,000, ДМСО, 25^oС)

ИК (KBr, max см^-1): 1735, 1605, 1505, 1350, 1167, 1136.

ЯМР (СDС1₃, част. /млн): 0,90 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 2,10 (m, 1H), 3,54 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 3,87 (dd, J=5,0, 10,2 Гц, 1Н), 5,20 (d, J= 10,2 Гц, 1H), 6,94 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=4,0 Гц, 1Н).

Процесс 2

К раствору, содержащему 390 мг (1,01 ммоль) соединения (XIX-1) в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл метанола, добавляли 5,1 мл 1н. NaOH и образовавшуюся смесь перемешивали при 60^oС в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя. Образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом. Смесь подкисляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SО₄ и концентрировали в вакууме, получая 373 мг соединения (Ia-3-l). Выход 100%. t_пл 174-176^oС.

ИК (КВr, max см^-1): 1735, 1503, 1343, 1163.

Примеры 160-175

Соединения, которые приведены в таблицах 31-32, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 159.

Пример 176 (способ Г) (см. схему 12 в конце описания).

Процесс 1

К раствору, содержащему 10 г (47,68 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира D-валина (XV-3) в 100 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении на льду 15,7 мл (347,68 ммоль) N-метилморфолина и 14,1 г (1,247,68 ммоль) 4-нитробензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ным NаНСО₃, водой. Органический слой сушили над Nа₂SО₄ и концентрировали в вакууме и образовавщийся остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/н-гексана, получая 13,3 г требуемого соединения (ХХ-1). Выход 77,8%. t_пл 89-90^oС.

Элементный анализ (%) C₁₅H₂₂N₂О₆S:

рассчитано: С 50,27, Н 6,19, N 7,82, S 8,95;

обнаружено: С 50,04, Н 6,10, N 7,89, S 8,84.

[]_D: -2,90,8 (с=0,512, ДМСО, 23^oС).

ИК (KBr, max см^-1): 3430 шир., 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.

Процесс 2

Раствор, содержащий 13,29 г (37,08 ммоль) соединения (ХХ-1) в 200 мл метанола, гидрировали в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии 10%-ного Pd/C (1 г). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из ацетона/н-гексана, получая 11,5 г аминного производного (XXI-1). Выход 94,4%. t_пл 164-166^oС.

Элементный анализ (%) С₁₅Н₂₄N₂О₄S:

рассчитано: С 54,86, Н 7,37, N 8,53, S 9,76;

обнаружено: С 54,84, Н 7,33, N 8,63, S 9,50.

[]_D: +10,31,0 (с=0,515, ДМСО, 23^oС).

ИК (KBr, mах см^-1): 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.

ЯМР (d₆-ДМСО, част./млн): 0,80 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,82 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,23 (s, 9Н), 1,83 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (d, J=9,6 Гц, 1H).

Процесс 3

К раствору, содержащему 328 мг (1 ммоль) соединения (XXI-1) в 10 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении на льду 0,33 мл (31 ммоль) N-метилморфолина и 280 мг (1,51 ммоль) 4-(метилтио)бензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этиловый эфир и осадок собирали и промывали ледяной водой и этиловым эфиром. Твердый продукт перекристаллизовывали из ацетона/этилового эфира, получая 433 мг требуемого соединения (XXII-1). Выход 90,5%. _пл 235-238^oC.

Элементный анализ (%) С₂₃Н₃₀N₂O₅S₂:

рассчитано: С 57,72, Н 6,32, N 5,85, S 13,40;

обнаружено: С 57,63, Н 6,28, N 5,86, S 13,20.

[]_D: +5,70,9 (с=0,512, ДМСО, 25^oС).

ИК (KBr, mах см^-1): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.

ЯМР (d₆-ДМСО, част./млн): 0,82 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3Н), 3,32 (s, 3Н), 3,44 (dd, J= 6,2, 8,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,90-8,01 (m, 5H), 10,48 (s, 1H).

Процесс 4

К раствору, содержащему 405 мг (0,85 ммоль) соединения (XXII-1) в 3 мл дихлорметана, добавляли 3,3 мл (500,85 ммоль) трифторуксусной кислоты и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировли в вакууме и образовавшийся остаток промывали этиловым эфиром, получая 340 мг требуемого соединения (Ia-4-l). Выход 94,7%. t_пл 231-234^oС.

ИК (KBr, max см^-1): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.

Элементный анализ (%) С₁₉Н₂₂N₂O₅S₂0,1CF₃COOH:

рассчитано: С 53,14, Н 5,13, N 6,46, S 14,78;

обнаружено: С 53,48, Н 5,31, N 6,57, S 15,06.

Примеры 177-208

Соединения, которые приведены в таблицах 33-36, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 176.

Пример 209 (способ Д) (см. схему 13 в конце описания).

Процесс 1

К раствору, содержащему 20,94 г (99,8 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира D-валина (XV-3) в 200 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении на льду 22 мл (299,8 ммоль) N-метилморфолина и 20,27 г (99,8 ммоль) пара-стиролсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали 2н. НС1, 5%-ного NaHCO₃, водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и образовавшийся остаток подвергали хроматографии на колонках на силикагеле. Собирали фракции, которые элюировались смесью этилацетат/н-гексан/хлороформ (1/3/1), и промывали н-гексаном, получая 28,93 г требуемого соединения (ХХIII-1). Выход 85%. t_пл 118-120^oС.

ИК (KBr, max см^-1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.

ЯМР (СDС1₃, част. /млн): 0,85 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21 (s, 9Н), 2,04 (m, 1H), 3,62 (dd, J=9,8, 4,5 Гц, 1Н), 5,09 (d, J= 9,8 Гц, 1H), 5,41 (dd, J=0,5, 10,9 Гц, 1H), 5,84 (dd, J=0,5, 17,6 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=10,9, 17,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н).

Процесс 2

Газообразным озоном в течение 15 ч при -78^oС барботировали раствор, содержащий 5,09 г (15 ммоль) соединения (XXIII-1) в 300 мл дихлорметана. К этому раствору добавляли 22 мл (2015 ммоль) метилсульфида и реакционной смеси постепенно в течение 80 мин давали нагреться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая 6,03 г альдегидного производного (XXIV-1).

ИК (СНС1₃, mах см^-1): 3322, 1710, 1351, 1170.

ЯМР (СDС1₃, част. /млн): 0,85 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, 1H), 3,69 (dd, J=4,5, 9,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, 1H).

Процесс 3

К раствору, содержащему 6,02 г (15 ммоль) соединения (XXIV-1) в 60 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана, добавляли при комнатной температуре 2,72 г (1,0515 ммоль) бензолсульфонилгидразида. После перемешивания в течение 2 ч образовавшуюся смесь концентрировали в вакууме. Остаток, который был получен после концентрирования в вакууме, хроматографировали на колонках на силикагеле и фракции, которые элюировались смесью хлороформ/этилацетат (1/4), собирали и перекристаллизовывали из этилацетата, получая 4,44 г требуемого соединения (XXV-1). Выход процесса 2,60%. t_пл 163-164^oС.

Элементный анализ (%) С₂₂H₂₉N₃O₆S₂:

рассчитано: С 53,32, Н 5,90, N 8,48, S 12,94;

обнаружено: С 53,15, Н 5,87, N 8,32, S 12,82.

[]_D: -11,61,0 (с=0,509, ДМСО, 23,5^oС).

ИК (КВr, max см^-1): 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.

ЯМР (CDC1₃, част. /млн): 0,84 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,99 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 3,63 (dd, J=4,5, 9,9 Гц, 1H), 5,16 (d, J= 9,9 Гц, 1H), 7,50-7,68 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,16 (шир.s, 1H).

Процесс 4

К раствору, содержащему 0,14 мл (1,111 ммоль) 4-(метилмеркапто)анилина и 0,3 мл конц. соляной кислоты в 3 мл 50%-ного водного раствора этанола, добавляли при внутренней температуре от 0 до 5^oС раствор, содержащий 78,4 мг (1,141 ммоль) нитрита натрия в 1 мл воды, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при этой же температуре. К раствору, содержащему 496 мг (1 ммоль) соединения (XXV-1) в 5 мл безводного пиридина, добавляли в течение 8 мин при -25^oС вышеуказанную реакционную смесь. Эту реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 4 ч при температуре от -15^oС до комнатной, сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. НС1, 5%-ным NаНСО₃ и водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонках на силикагеле и фракции, которые элюировались смесью хлороформ/этилацетат (1/9), собирали, получая 374 мг требуемого соединения (XXVI-1). Выход 74%.

Элементный анализ (%) C₂₃H₂₉N₅O₄S₂0,3H₂O:

рассчитано: С 54,27, Н 5,86, N 13,76, S 12,60;

обнаружено: С 54,25, Н 5,77, N 13,87, S 12,52.

ИК (KBr, max см^-1): 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.

ЯМР (d₆-ДМСО, част./млн): 0,83 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,59 (s, 3Н), 3,54 (dd, J=6,3, 9,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,00 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,10 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,33 (d, J=9,6 Гц, 2H), 8,34 (d, J=8,7 Гц, 2Н).

Процесс 5

Раствор, содержащий 353 мг соединения (XXVI-1) в 2,5 мл дихлорметана и 2,5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и образовавшийся остаток промывали этиловым эфиром, получая 308 мг соединения (Ia-5-l). Выход 98%. t_пл 194-195^oС.

ИК (KBr, max см^-1): 1720, 1343, 1166.

Элементный анализ (%) C₁₉H₂₁N₅O₄S₂1,1H₂O:

рассчитано: С 48,83, Н 5,00, N 14,99, S 13,72;

обнаружено: С 49,13, Н 5,25, N 14,55, S 13,34.

Примеры 210-251

Соединения, которые приведены в таблицах 37-43, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 209.

Примеры 252-266

Соединения, которые приведены в таблицах 44-45, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 157.

Пример 267

Соединения, которые приведены в таблице 46, синтезировали аналогично тому, как это описано в примере 92.

Ниже приведены примеры тестирования соединений по настоящему изобретению. Тестируемые соединения представляют собой соединения, приведенные в примерах и в таблицах.

Пример теста

(1) Выделение и очистка ММП-9 (92 кДа, желатиназа В)

Коллагеназу типа IV (ММП-9) очищали в соответствии с методами, описанными в приведенной ниже литературе: Scott M. Wilhelm и др., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada и др., J. Biol. Chem., 267, 21712-21791, (1992), Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase/Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward и др., Biochem. J., (1991) 278, 179-187, The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.

ММП-9 секретируется линией клеток фибросаркомы человека АТСС HT 1080 в питательной среде, когда ее стимулируют 12-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА). Производство ММП-9 в этой культуре подтверждали с помощью зимографии на желатине, как описано в приведенной ниже литературе: Hidekazu Tanaka и др. , (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA. Кондиционную среду стимулированных клеток HT 1080 концентровали и очищали с помощью желатин-сефарозы 4В, конканавалин-А-сефарозы и сефакрила S-200. Полученная таким путем очищенная про-ММП-9 (92 кДА, желатиназа В) давала одну положительную полосу при зимографии на желатине. Далее активированную ММП-9 получали, обрабатывая про-ММП-9 трипсином.

(2) Способы оценки ингибиторов коллагеназы типа IV

Анализ коллагеназы проводили с использованием активированной ММП-9, описанной выше, и субстрата, прилагаемого к набору по определению активности коллагеназы типа IV (фирма YAGAI, inc.), следуя протоколу производителя. Для каждого соединения (ингибитора) проводили 4 следующих анализа:

(А) субстрат (коллагеназа типа IV), фермент (ММП-9), ингибитор,

(Б) субстрат (коллагеназа типа IV), ингибитор,

(В) субстрат (коллагеназа типа IV), фермент (ММП-9),

(Г) субстрат (коллагеназа типа IV).

В соответствии с протоколом производителя измеряли интенсивность флуоресценции и процент ингибирования определяли из следующего уравнения:

Ингибирование (%) = {1-(А-Б)/(В-Г)}100

Значение IC₅₀ представляет собой концентрацию, при которой процент ингибирования составляет 50%. Полученные результаты приведены в таблицах 47-54.

Соединения по настоящему изобретению проявили выраженную активность в отношении ингибирования коллагеназы типа IV.

Промышленная применимость

Предполагается, что соединение по настоящему изобретению пригодно для предотвращения или лечения таких заболеваний, как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, болезнь периодонта, метастазы или инвазия опухоли, прогрессирующая вирусная инфекция (например, ВИЧ-инфекция), атеросклеротические облитерации, атеросклеротическая аневризма, атеросклероз, рестеноз, сепсис, септический шок, коронарный тромбоз, аберрантный ангиогенез, склерит, рассеянный склероз, открытоугольная глаукома, ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, реваскулярная глаукома, птеригий, кератит, врожденный буллезный эпидермолиз, псориаз, диабет, нефрит, нейродегенеративное заболевание, гингивит, рост опухоли, ангиогенез опухоли, глазная опухоль, ангиофиброма, гемангиома, лихорадка, кровоизлияние, коагуляция, кахексия, анорексия, острая инфекция, шок, аутоиммунное заболевание, малярия, болезнь Крона, менингит и язва желудка, поскольку соединение по настоящему изобретению проявляют выраженную ингибирующую активность в отношении металлопротеиназ, прежде всего ММП.