усовершенствованный способ синтеза 5-метокси-2-[(4-метокси- 3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил-1н-бензимидазола

Формула изобретения

Способ получения 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] сульфинил-1Н-бензимидазола (омепразол) формулы



взаимодействием 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] тио] бензимидазола с 3-хлорпероксибензойной кислотой, отличающийся тем, что указанное взаимодействие проводят в этилацетате при температуре между -10 и 5^oС и образованный продукт очищают путем растворения в водном растворе метиламина, осаждают при добавлении хлористоводородной кислоты и выделяют соединение в чистой форме.

Описание изобретения к патенту

Техническая область (С07D 401/12)

Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] сульфинил-1Н-бензимидазола (омепразол) формулы



где 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] -тио]бензимидазол подвергают реакции с 3-хлорпероксибензойной кислотой в этилацетате, в котором конечный продукт - омепразол - плохо растворим.

Омепразол является первым лекарственным средством из группы лекарственных средств для регулирования секреции желудочной кислоты, из группы ингибиторов протонного насоса. А именно он ингибирует фермент Н/К-АТФазу (протонный насос) в париетальной клетке и, таким образом, ингибирует также последнюю фазу секреции кислоты.

Техническая проблема

Существует постоянная потребность в получении омепразола высокой чистоты простым и легко выполняемым путем. В литературе описываются способы синтеза вплоть до сырого омепразола; указанный омепразол, однако, содержит побочные продукты и, следовательно, он не пригоден для фармацевтического использования.

Известный уровень техники

5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] -сульфинил-1Н- бензимидазол (омепразол) впервые был описан в патенте США 4255431. В способе получения соединений 2-(2-пиридилметилсульфинил) бензимидазола упоминается окисление соответствующих соединений 2-(2-пиридилметилтио)-бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой в растворе хлороформа при перемешивании и охлаждении при температуре 5^oС. Образованную 3-хлорбензойную кислоту затем отделяют фильтрованием, фильтрат разбавляют метиленхлоридом, промывают Nа₂СО₃, сушат при помощи Na₂SO₄, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют при добавлении СН₃СN. Поскольку омепразол нестабилен в кислотной среде, охлаждение реакционной смеси до 5^oС необходимо для предотвращения разложения образованного омепразола.

В патенте США 5386032 описывается усовершенствованный способ синтеза омепразола, включающий окисление 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] тио] бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой в растворе метиленхлорида при постоянном значении рН от 8,0 до 8,6, причем нужное значение рН достигают либо водным раствором КНСО₃, либо титрованием NaOH. За этим следует экстракция реакционной смеси водным раствором NaOH, отделение водной фазы от органической фазы и кристаллизация омепразола добавлением алкилформиата к водной фазе. Реакция должна проводиться в двухфазной системе (водная фаза и органическая фаза) из-за нестабильности омепразола в кислотной среде, и после разделения обеих фаз необходима также селективная кристаллизация омепразола из водного раствора натриевой соли омепразола и м-хлорбензоата натрия. Недостатком указанного способа является также тот факт, что значение рН водной фазы в пределах реакционной смеси нужно осторожно регулировать в течение всего процесса.

В патенте США 5578732 описывается синтез соединений 2-(2-пиридилметилсульфинил)бензимидазола, включающий окисление соединений 2-(2-пиридилметилтио)бензимидазола пероксидом водорода в присутствии соединений ванадия в качестве катализатора. Скорость окисления в присутствии катализатора зависит от количества катализатора. Так, время реакции, приведенное в примерах, составляет от одного до восьми часов. При более высоких количествах катализатора имеется также риск загрязнения конечного продукта тяжелыми металлами.

Сущность изобретения

Целью данного изобретения является усовершенствованный способ синтеза омепразола, где указанное в заголовке соединение выделяют с высокой чистотой простым и легко выполнимым путем.

Все до настоящего времени известные и описанные способы синтеза омепразола окислением 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]тио] бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой проводят в растворителях, в которых конечный продукт - омепразол - растворим и поэтому необходимо удаление растворителя, а также кристаллизация вплоть до конечного продукта. Удаление растворителя можно проводить путем выпаривания при пониженном давлении, после этого имеет место разложение омепразола. В данном изобретении окисление проводят в растворителе, в котором омепразол плохо растворим.

3-Хлорбензойная кислота, образованная при окислении, является из-за нестабильности омепразола в кислотной среде причиной разложения омепразола и, следовательно, совершенно необходимо, чтобы образованная кислота и конечный продукт находились в контакте в течение возможно короткого периода времени. В известных до настоящего времени способах эта проблема была разрешена фильтрованием или одновременным удалением образованной при окислении 3-хлорбензойной кислоты путем экстракции в щелочную водную фазу, тогда как образованный омепразол остается в органической фазе. Выделение конечного продукта из двухфазной системы, щелочная водная фаза - органическая фаза, требует нескольких стадий (экстракцию 3-хлорбензойной кислоты из органической фазы в щелочную водную фазу, экстракцию омепразола при помощи NaOH в водную фазу при регулировании рН и регулировании температуры, разделение органической и водной фаз, кристаллизацию омепразола при регулировании рН и фильтрацию конечного продукта), что означает более сложный технологический способ.

Целью данного изобретения, таким образом, является усовершенствованный способ синтеза омепразола, в котором влияние кислотной среды на разложение омепразола уменьшается таким путем, что в качестве растворителя при окислении 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,3-диметил-2-пиридил)метил]тио]-бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой используют этилацетат, в котором конечный продукт - омепразол - плохо растворим, так что образуемый в процессе реакции омепразол кристаллизуется, а образованная кислота остается в растворе этилацетата. Поэтому для конечного выделения продукта необходима только одна стадия, т.е. фильтрование этого продукта. Следовательно, данное изобретение в отношении технологической осуществимости по существу является более простым, более экономичным и более быстрым.

Первой стадией усовершенствованного синтеза омепразола является окисление 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] тио]бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой в этилацетате, в котором омепразол плохо растворим, при температуре между -10^oС и 5^oС и при эквимолярных количествах реагентов. Получают сырой омепразол, который должен быть дополнительно очищен из-за присутствия побочного продукта, N-оксида 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметилсульфинил)-lH-бензимидазола.

Второй стадией в усовершенствованном синтезе омепразола является, таким образом, удаление побочного продукта путем растворения и переосаждения конечного продукта. Растворение проводят в водном растворе метиламина, к которому добавляют ацетон, и путем добавления кислоты рН регулируют до величины между 7 и 8. После разбавления водой выделенные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Вторую стадию усовершенствованного синтеза омепразола проводят при комнатной температуре.

Данное изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами.

Пример 1

5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] -тио] бензимидазол (10 г; 0,0304 моль) суспендируют в этилацетате (100 мл) и охлаждают ниже 0^oС. 3-Хлорпероксибензойную кислоту (5,25 г; 0,0304 моль) добавляют таким образом, чтобы температура не превышала 5^oС. После завершения добавления смесь оставляют для кристаллизации в течение другой половины часа при температуре ниже 5^oС. Образованный продукт выделяют фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. Получают сырой омепразол (8,3 г; 79,1%).

Сырой омепразол (5 г) растворяют в воде (20 мл) и 40% водном метиламине (4 мл). Прозрачный раствор разбавляют ацетоном (30 мл) и рН регулируют до 7-8 при помощи 1 н НС1. К образованной суспензии добавляют воду (70 мл). Отделенные кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Получают чистый омепразол (4,6 г; 92%).

Пример 2

5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] -тио] бензимидазол (10 г; 0,0304 моль) суспендируют в этилацетате (100 мл) и охлаждают ниже 0^oС. 3-Хлорпероксибензойную кислоту (5,25 г; 0,0304 моль) добавляют таким образом, чтобы температура не превышала 5^oС. После завершения добавления смесь перемешивают в течение половины часа, охладительное средство удаляют, добавляют 4% раствор карбоната натрия (40 мл) и смесь перемешивают в течение другой половины часа. Продукт отделяют фильтрованием и промывают водой. После сушки в вакууме получают сырой омепразол (8,0 г; 76,2%), его очищают способом, описанным в примере 1.