способ ацилирования

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (I)



в которой R - C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, С_3-7циклоалкил или арил, необязательно замещенный одним или более гидрокси-, С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси, фтором, фтор(С_1-4)алкилом и фтор(С_1-4)алкокси;

Х - водород или один или более заместителей, независимо выбранных из циано, галогена, нитро, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-7 циклоалкила и арила, необязательно замещенного одним или более циано, галогеном, нитро, С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси, фтор(С_1-4)алкилом и фтор(С_1-4)алкокси;

или R - N-карбоксибензил-2-пирролидинил и Х - 5-бром,

включающий отдельное и одновременное добавление к перемешиваемому раствору индола формулы (II)



в которой Х имеет значение, определенное ранее,

(i) раствора, содержащего хлорангидрид кислоты формулы RCOCl, в которой R имеет значение определенное ранее, и (ii) раствора, содержащего алкил- или арилмагнийгалогенид, таким образом, что (a) растворы (i) и (ii) добавляют с достаточным разделением для предотвращения их взаимодействия друг с другом (b) растворы (i) и (ii) добавляют при эквивалентных скоростях молярного добавления.

2. Способ по п. 1, в котором индол формулы (II) представляет собой индол как таковой или 5-галогениндол.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором галогенид магния является алкил- или арилмагнийбромидом.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором галогенид магния является этилмагнийбромидом.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором полученное таким образом соединение формулы (I) представляет собой



6. Способ по п. 5, в котором полученное таким образом соединение затем восстанавливают с получением соединения формулы (III)



7. Способ по п. 6, в котором указанное восстановление осуществляют с использованием литийалюмогидрида в тетрагидрофуране.

8. Способ по пп. 6 и 7, в котором полученное таким образом соединение формулы (III) затем превращают в соединение формулы (IV)



9. Способ по п. 8, в котором указанное превращение осуществляют с использование подходящей реакции Хека.

10. Способ по пп. 8 и 9, в котором полученное таким образом соединение формулы (IV) затем превращают в соединение формулы (V)



11. Способ по п. 10, в котором указанное превращение осуществляют путем каталитического гидрирования.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ацилированию индолов, в частности, к получению 3-ацилированных индолов, которые могут быть подвергнуты дополнительной обработке с целью получения индолов, имеющих альтернативный заместитель в 3-положении.

До настоящего времени 3-ацилирование индолов обычно осуществляли способом, описанным, например, в международной патентной заявке PCT/US91/07194, то есть путем взаимодействия магниевой соли индола с хлорангидридом кислоты



где Z является галогеном, и R представляет собой, например, замещенный пирролидинил, азетидинил или пиперидинил.

Магниевую соль получают взаимодействием соответствующего индола с алкил- или арилмагнийгалогенидом, предпочтительно этилмагнийбромидом, в инертном растворителе, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре в интервале от -30^oС до 65^oС, предпочтительно примерно 25^oС.

Хлорангидрид кислоты получают взаимодействием соответствующей кислоты, например, с оксалил или тионилхлоридом в инертном растворителе, например, хлористом метилене, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре в интервале от -10^oС до 25^oС. В кислотах с N-содержащим гетероциклическим фрагментом его можно защитить от полученного хлорангидрида кислоты путем N-замещения подходящей защитной группой, например карбоксибензильной (КБЗ).

Затем раствор хлорангидрида кислоты медленно добавляют к перемешиваемому раствору магниевой соли при температуре в интервале от -30^oС до 50^oС, предпочтительно примерно 25^oС, получая в результате целевой 3-ацилированный индол.

Этот способ получения 3-ацилированных индолов, фактически требующий независимого получения каждого исходного вещества, является как время-, так и трудоемким и не годится для легкого применения в промышленном масштабе.

Поэтому была разработана новая методология получения 3-ацилированных индолов, в которой отсутствует необходимость независимого получения вышеупомянутых исходных веществ. Согласно настоящему изобретению, 3-ацилированные индолы можно получать с хорошим выходом путем добавления растворов хлорангидрида кислоты (N-защищенной, при необходимости) и алкил- или арилмагнийгалогенида отдельно и одновременно к раствору индола при согласованных (синхронизированных) скоростях молярного добавления.

Таким образом, задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в обеспечении быстрого и эффективного по стоимости способа получения 3-ацилированных индолов, в котором избегают неудовлетворительного конвергентного синтеза предшествующего уровня техники, в частности, необходимости получать и выделять магниевую соль индола.

В качестве дополнительной меры экономии стоимости в способе настоящего изобретения требуется только один молярный эквивалент дорогостоящего исходного вещества индола. Это противопоставляется двум эквивалентам, необходимым в способе предшествующего уровня техники, и эффективно удваивает выход ацилированного вещества, основанного на индольном исходном веществе.

В соответствии с настоящим изобретением раскрывается способ получения 3-ацилированных индолов, включающий получение хлорангидрила кислоты, как описано, и затем добавление растворов (i) хлорангидрида кислоты и (ii) алкил- или арилмагнийгалогенида отдельно и одновременно к перемешиваемому раствору индола таким образом, чтобы (а) два потока входящих реагентов не вступали в непосредственный контакт, т.е. их добавляют отдельно на некотором расстоянии, чтобы предотвратить их взаимодействие друг с другом, а не с индолом, и (b) два реагента добавляют при "согласованных" скоростях молярного добавления.

В частности, изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I):



в которой R представляет C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, С₃-С₇циклоалкил или арил, необязательно замещенный одним или более гидрокси, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, фтором, фтор(С₁-С₄)алкилом и фтор(C₁-C₄)алкокси, и Х представляет собой водород или один или более заместителей, независимо выбранных из циано, галогена, нитро, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₃-С₇циклоалкила и арила, необязательно замещенного одним или более циано, галогеном, нитро, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, фтор(С₁-С₄)алкилом и фтор(C₁-C₄)алкокси; включающий отдельное и одновременное добавление к перемешиваемому раствору индола формулы (II):



в которой Х имеет значения, определенные выше;

(i) раствора, содержащего хлорангидрид кислоты формулы RCOC1, в которой R имеет значение, определенное ранее; и

(ii) раствора, содержащего алкил- или арилмагнийгалогенид,

таким образом, что

(a) растворы (i) и (ii) добавляют с достаточным разделением для предотвращения их взаимодействия друг с другом; и

(b) растворы (i) и (ii) добавляют при эквивалентных скоростях молярного добавления.

Согласно особенно предпочтительным признакам изобретения, индол формулы (II) представляет собой индол как таковой, или 5-галогениндол, и галогенид магния является алкил- или арилмагнийбромидом, предпочтительно этилмагнийбромидом.

Способ данного изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Получение 3-(N-КБЗ-2-пирродинилкарбокси)-5-броминдола

В свежевысушенный реакционный сосуд, снабженный подвесной мешалкой и поддерживаемый в атмосфере азота, добавляют 5-броминдол (3,85 кг, 19,6 моль), затем хлористый метилен (12,3 л). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до получения гомогенного раствора, после чего охлаждают до 10-12^oС. Затем одновременно, в течение 2-3 часов с противоположных сторон сосуда добавляют растворы КБЗ-пролиноилхлорида в хлористом метилене (20 моль, 1,02 экв. ) и 1М этилмагнийбромида в МТВЕ (метилтретбутиловом эфире) (37,7 кг, 39,2 моль, 2 экв.), поддерживая при этом температуру 10-15^oС. Эти добавления должны осуществляться таким образом, чтобы два потока не смешивались и чтобы скорости молярного добавления каждого реагента были постоянно синхронизированы.

Полученную суспензию добавляют к энергично перемешиваемой смеси концентрированной НС1 (3 л), деминерализованной воды (28 л) и ТГФ (тетрагидрофурана) (29 л) в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 25^oС. Полученную двухфазную смесь перемешивают 30 минут, оставляют отстаиваться в течение 20 минут, затем фазы разделяют, сохраняя верхний органический слой. Этот органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ (28 л) в течение 20 минут при 20-25^oС, оставляют отстаиваться в течение 20 минут, затем фазы разделяют, сохраняя верхний органический слой. После этого растворители удаляют при пониженном давлении, поддерживая температуру ниже 50^oС; кристаллизация наблюдалась во время поздних стадий. К полученной суспензии добавляют этилацетат (15,5 л) и гексан (15,5 л), охлаждают полученную смесь до 0^oС и гранулируют при этой температуре в течение 1 часа. После этого продукт выделяют фильтрованием, промывают смесью 1:1 гексан: этилацетат (10 л), затем сушат в течение ночи в вакууме при 35^oС, получая 6,85 кг (82%) (R)-3-(N-карбоксибензоил-2-пирролидинилкарбокси)-5-бром-1Н-индол в виде тонких белых кристаллов.

Вычислено,%: С 59,03%, Н 4,48%, N 6,56%

Найдено,%: С 59,01%, Н 4,50%, N 6,58%

Пример 2

Получение 3-(N-КБЗ-2-пирролидинилкарбокси)индола

К раствору 25 ммоль индола в хлористом метилене (25 мл) одновременно добавляют в течение 1 часа раствор КБЗ-пролиноилхлорида (25 ммоль) в 25 мл МТВЕ и 50 мл 1М раствора этилмагнийбромида в МТВЕ. Два потока добавляют с противоположных сторон сосуда при эффективном перемешивании и при поддерживании температуры при 10-15^oС. По завершении добавления реакцию гасят добавлением 1,0 М водным НС1 (50 мл). После перемешивания, отстаивания и разделения фаз органическую фазу промывают соляным раствором (50 мл) и затем уменьшают в объеме на 75%, вызывая кристаллизацию продукта. Продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом (~10 мл) и сушат в вакууме при 45^oС. Выход 81%.

Пример 3

Получение 3-бензоил-5-броминдола

3-Бензоил-5-броминдол получают с 94% выходом, используя методику, описанную в примере 2.

Пример 4

Получение 3-бензоилиндола

3-Бензоилиндол получают с 91% выходом, используя методику, описанную в примере 2.

Специалисту будет понятно, что 3-ацилированные индолы, полученные в соответствии со способом изобретения, можно дополнительно обрабатывать для получения индолов, имеющих в 3-положении альтернативный заместитель.

Таким образом, особым вариантом изобретения является случай, когда R= N-КБЗ-2-пирролидинил, и Х=бром, полученный таким образом 3-(N-КБЗ-2-пирролидинилкарбокси)-5-броминдол формулы (I)



можно затем восстановить с использованием, например, литийалюмогидрида в тетрагидрофуране, получая 3-(N-метил-2(R)-пирролидинилметил)-5-броминдол (III)



который, в свою очередь, можно превратить, используя подходящую реакцию Хека (Heck) в 3-(N-метил-2(R)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтенил)-lH-индол (IV)



который, в свою очередь, можно подвергнуть каталитическому гидрированию, получая 3-(N-метил-2(R)-пирролидинилметил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-lH-индол (V)



соединение, которое является известным как 5-HT₁ агонистом, используемым при лечении мигрени.