форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе

Формула изобретения

1. Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, состоящая из частиц, по крайней мере 55% которых имеют диаметр меньше 50 мкм и имеющая широкий пик в ДСК 145 - 147,6^oС.

2. Форма по п. 1 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что диаметр частиц меньше 25 мкм.

3. Форма по п. 2 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что диаметр частиц меньше 15 мкм.

4. Форма по п. 3 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что диаметр 80-85% совокупности частиц меньше 10 мкм.

5. Форма по любому из пп. 1-4 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что частицы являются микросферами.

6. Форма по п. 5 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что микрочастицы состоят из гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-тифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, по существу, в аморфной форме.

7. Форма по любому из пп. 1-4 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что частицы являются микронизированными кристаллами.

8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения нейродегенерации, содержащая форму по любому из пп. 1-7 в виде микрочастиц в качестве активного ингредиента.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она представляет собой единичную дозированную форму.

10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что каждая единичная дозированная форма содержит от 0,1 до 5,0 мг активного ингредиента (рассчитано для свободного основания).

11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что каждая единичная дозированная форма содержит от 0,5 до 3,0 мг активного ингредиента (рассчитано для свободного основания).

12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что каждая единичная дозированная форма содержит 2 мг активного ингредиента (рассчитано для свободного основания).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к форме гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина в виде микрочастиц.

1-[2-(2-Нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2, 3,6-тетрагидропиридин, далее обозначенный под кодовым номером SR 57746, и его фармацевтически приемлемые соли впервые были описаны в ЕР 0101381 как анорексигенные агенты и впоследствии как антианксиодепрессанты (US 5026716), антиконстипационные агенты (US 5109005), нейротропные агенты (US 5270320), поглотители свободных радикалов (US 5292745) и кардиопротекторы (US 5378709).

В ЕР 0101381 описан SR 57746 в виде гидрохлорида, далее обозначенного как SR 57746 А, и эту соль использовали в преклинических и клинических испытаниях на здоровых добровольцах (Фаза I). Согласно указанному документу SR 57746 А выделен кристаллизацией из этанола, особенно из абсолютного этанола.

В преклинических испытаниях, особенно в фармакологических и токсикологических тестах на животных, SR 57746 продемонстрировал неизменные активность и поведение. Таким же образом фармакокинетические исследования на животных дали постоянные и воспроизводимые результаты.

В противоположность этому в клинических исследованиях, проводимых на здоровых добровольцах, обнаружено, что SR 57746 А, вводимый перорально, демонстрировал высокую изменчивость концентрации в плазме и фармакодинамического действия активного ингредиента.

В первых клинических испытаниях, проводимых на пациентах, страдающих очень серьезными заболеваниями, особенно боковым амиотрофическим склерозом, дозу SR 57746 А сохраняли на очень низком уровне, а именно 2 мг/день, при соблюдении которой данный продукт оказался перспективным (W.G.Bradley, доклад, озаглавленный "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", материалы собрания Американской академии неврологии, 23-30 марта, 1996, страницы 240-23/240-28).

Более того, было обнаружено, что при получении больших количеств SR 57746 А по методике выделения, описанной в ЕР 0101381, невозможно достичь хорошего выхода продукта с постоянными характеристиками, которые делают возможным преодоление недостатков, отмеченных в фазе I клинических исследований.

Более конкретно, обнаружено, что по методике выделения, описанной в ЕР 0101381, получают SR 57746 А, состоящий из кристаллов, размер которых не постоянен и определенно больше 150 мкм; более конкретно, по крайней мере, около 75% кристаллов имеют размер 150-600 мкм.

В настоящее время обнаружено, что при выделении SR 57746 А перекристаллизацией из абсолютного этанола при перемешивании полученный SR 57746 А состоит из кристаллов, по крайней мере, 55% которых имеют размер менее 50 мкм, и что полученный продукт демонстрирует высокую активность при пероральном введении при клинических испытаниях на человеке.

Также было обнаружено, что атомизацией раствора SR 57746 А в этаноле, необязательно содержащем воду, получают активный ингредиент в, по существу, аморфной форме, которая имеет постоянный уровень абсорбции у человека и очень высокую активность, что позволяет вводить активный ингредиент в очень малых дозах.

Также было обнаружено, что указанная атомизация дает маленькие сферические частицы с диаметром менее 15 мкм постоянным и воспроизводимым образом, что делает возможным преодолеть недостатки, вызываемые изменчивостью характеристик SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381.

В конце концов, было обнаружено, что идентичный результат получают при микронизации SR 57746 А, полученного кристаллизацией из абсолютного этанола, как описано в ЕР 0101381, с получением кристаллов, имеющих размер меньше 50 мкм.

Таким образом, согласно одному из аспектов данное изобретение относится к форме гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, состоящей из микрочастиц, по крайней мере, 55% которых имеют диаметр менее 50 мкм.

Микрочастицы по данному изобретению могут быть микросферами, получаемыми атомизацией или микрокристаллами, полученными просеиванием или микронизацией.

Выражение "диаметр меньше 50 мкм" относится как к микросферам, так и к микрокристаллам, причем последние сопоставимы с микросферами.

Размер микрочастиц по данному изобретению преимущественно соответствует диаметру менее 25 мкм, предпочтительно менее 15 мкм. Особенно предпочтительны микрочастицы, большинство которых (80-85%) имеют диаметр менее 10 мкм.

SR 57746 А, имеющий мелкий размер частиц, а именно продукт, образованный совокупностью кристаллов, из которых, по крайней мере, 55% имеют размер менее 50 мкм, может быть получен перекристаллизацией продукта, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, которую проводят нагреванием указанного продукта в абсолютном этаноле, при перемешивании, далее нагревание прекращают после полного растворения продукта и перемешивание прекращают, когда температура достигнет около 40^oС, смеси дают отстояться в течение от 16 до 60 часов при комнатной температуре и затем энергично перемешивают при температуре 10-18^oС и продукт отфильтровывают и сушат.

Альтернативно SR 57746 А с такими же мелкими частицами может быть получен по следующей методике, описанной в ЕР 0101381, взаимодействием 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с 2-(2-хлорэтил) нафталином в присутствии триэтиламина или восстановлением 1-(2-нафтилацетил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с литий алюмогидридом и далее помещением остатка, содержащего основание 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина непосредственно с соляной кислотой в абсолютный этанол при кипячении с обратным холодильником и затем использованием методики, описанной выше.

Микрочастицы по данному изобретению могут быть также получены атомизацией растворов SR 57746 А, преимущественно в (C₁-С₃) алканолах, (С₃-С₆) алканонах или этилацетате, необязательно в присутствии воды, и предпочтительно атомизацией раствора SR 57746 А в этаноле, содержащем от 0 до 40% воды, в подходящем атомизаторе, например в сушке с мини-распылителем , причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла от 150 до 190^oС, а температура на выходе - от 50 до 120^oС, и парциальный вакуум составлял от 30 до 70 мбар.

Атомизация этих растворов дает маленькие сферические частицы с размером ниже 50 мкм, 80-85% которых, в частности, могут иметь диаметр ниже 10 мкм и которые по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), проводимой с использованием аппарата Perkin Elmer DSC7, калиброванного по отношению к индию и циклогексану, демонстрируют единственный широкий пик при значениях от 130 до 160^oС с максимальным значением при (1463)^oС.

Микрочастицы по данному изобретению преимущественно получают микронизацией SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381. Эта микронизация может быть проведена на обычном аппарате для получения микрокристаллов с размером менее 50 мкм, например на микронной коллоидной мельнице ALPINE 200 AS, помещением SR 57746 А в камеру микронизации (диаметр 200 мм) со скоростью 15 - 50 кг/час и при рабочем давлении 1 - 6,5 бар, и улавливанием продукта в мешочный фильтр.

Особенно предпочтительными условиями проведения процесса являются такие, при которых получаемые микрокристаллы имеют частицы со средним размером менее 25 мкм или предпочтительно менее 15 мкм. Предпочтительно условия проведения процесса таковы, что 80-85% полученных микрокристаллов имеют размер менее 10 мкм.

Если микрокристаллы, полученные по данной методике, имеют тенденцию к агрегации, агрегаты могут быть просеяны перед получением фармацевтической композиции. Однако любое агрегирование микрокристаллов не меняет степень абсорбции активного ингредиента, что продемонстрировано в клеточном тесте САСО-2, проиллюстрированном ниже.

Для того чтобы избежать подобной агрегации, SR 57746 А необязательно может быть микронизирован в присутствии маннита, например предпочтительно D-маннита.

Как отмечено выше, микрочастицы по данному изобретению обладают свойствами, которые делают их особенно предпочтительными для приготовления фармацевтических композиций, в которых они присутствуют.

Более конкретно, было продемонстрировано, что микрокристаллическая форма не только делает возможным снижение дозированного количества, присутствующего в фармацевтической композиции, но также, в частности, делает возможной однородную абсорбцию при пероральном приеме и, таким образом, имеет постоянный терапевтический отклик у каждого пациента. Более того, указанная абсорбция не зависит от режима принятия пищи.

Исследования, относящиеся к определению in vitro абсорбции микрочастиц по данному изобретению, проводили с использованием однослойной модели САСО-2. Этот тест, который широко используется в качестве прогнозной кишечной эпителиальной модели абсорбции лекарственного средства (Р. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305-330), дает возможность продемонстрировать значительные различия в сроках растворения и проницаемости между микронизированным SR 57746 А и немикронизированным, неатомизированным SR 57746 А.

Полученные результаты показали, что в используемой среде (раствор Ханка с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и таурохолевой кислоты) скорости растворения и проницаемости значительно различаются для микронизированного или атомизированного SR 57746 А и для немикронизированного, неатомизированного SR 57746 А. Более конкретно, было продемонстрировано, что растворение и проницаемость нормализуются - то есть становятся однородными - после микронизации или атомизации.

Результаты, полученные in vitro, подтверждались результатами, полученными in vivo при сопоставлении наблюдений, сделанных в двух клинических испытаниях на здоровых добровольцах, в первом испытании, в котором оценивалось влияние пищи на пероральную абсорбцию SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, и во втором испытании, в котором оценивалось влияние пищи на пероральную абсорбцию SR 57746 А, полученного по методике примера 5, представленного ниже. В обоих испытаниях критерием оценки абсорбции служила площадь под кривой концентрации SR 57746 А в плазме относительно времени.

Анализ результатов показал, что:

- если продукт принимается вместе с пищей, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381 в три-четыре раза больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой абсорбции;

- если продукт принимается на пустой желудок, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381 почти в девять раз больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой абсорбции.

В данных испытаниях неожиданно было обнаружено, что в случае введения SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, абсорбция повышается в два или три раза при приеме продукта с пищей, в то время как при введении продукта, полученного по методике примера 5, абсорбция одинакова независимо от того, принимается ли продукт на пустой желудок или вместе с пищей.

Эти результаты демонстрируют ценность данного изобретения, которое делает возможным получение продукта, имеющего лучшую абсорбцию, на которую не влияет режим принятия пищи.

Таким образом, согласно другому аспекту данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента форму гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина в виде микрочастиц, причем, по крайней мере, 55% составляющих микрочастиц имеют размер менее 50 мкм, преимущественно менее 25 мкм и предпочтительно 80-85% частиц менее 10 мкм.

Количество вводимого активного ингредиента зависит от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению и веса пациента. Тем не менее, количество активного ингредиента, присутствующего в единичной дозированной форме, может изменяться от 0,1 до 5 мг, преимущественно от 0,5 до 3 мг и предпочтительно 2 мг (рассчитано для свободного основания). Предпочтительные единичные дозы обычно содержат 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5 или 3 мг (рассчитано для свободного основания) микронизированного продукта.

Эти единичные дозы обычно вводят один или более раз в день, например, один или два раза в день, причем общая доза для человека варьируется от 0,2 до 10 мг в день, преимущественно от 1 до 6 мг в день (рассчитано для свободного основания).

В фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент вводят животным и человеку в единичных дозированных формах, в смеси с обычными фармацевтическими носителями, для лечения заболеваний, упомянутых в патентах US 5026716, US 5109005, US 5270320, US 5292745 и US 5378709, и особенно для лечения нейродегенерации. Подходящие единичные дозированные формы для введения включают таблетки, которые могут быть разделяемыми, желатиновые капсулы, порошки и гранулы.

При получении твердой композиции в форме таблеток активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и так далее. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими веществами, кроме того, они могут быть обработаны таким образом, чтобы иметь пролонгированное или замедленное действие и, таким образом, непрерывно высвобождать определенное количество активного ингредиента.

Препаративная форма в виде желатиновых капсул может быть получена смешиванием активного ингредиента и разбавителем и вливанием полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Активный ингредиент может также быть введен в микрокапсулы, необязательно с одним или более носителями и добавками.

В фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент также может быть в виде комплекса включения в циклодекстрины, их простые и сложные эфиры.

Композиции данного изобретения могут также быть получены способом экструзии-образования сфероидов, который позволяет получать сфероиды желаемого размера. В данном способе SR 57746 А в виде микрочастиц, предпочтительно атомизированный или микронизированный, смешивают с наполнителями и деминерализованной водой, полученную массу гранулируют и экструдируют с получением экструзионной массы, которая свободно протекает через отверстия желаемого диаметра, экструдат сфероидизируют с получением сфероидов того же диаметра, что и отверстия, и полученный сфероиды сушат и предпочтительно помещают в желатиновые капсулы. Таким образом, SR 57746 А и наполнители смешивают с получением готовой к использованию фармацевтической композиции.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

ПРИМЕР 1

Используя условия процесса, описанные в примере 1 ЕР 0101381, 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин подвергают взаимодействию с 2-(2-хлорэтил)нафталином в этаноле при кипячении с обратным холодильником в присутствии триэтиламина в течение 24 часов. Смесь концентрируют досуха, остаток помещают в этиловый эфир и эфирный раствор фильтруют и промывают водой, сушат и выпаривают.

Гидрохлорид 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина далее выделяют по следующей методике: остаток помещают с соляной кислотой в 100 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. После полного растворения нагревание прекращают и раствор охлаждают при перемешивании. Приблизительно через 10 минут перемешивание прекращают и смеси дают отстояться при комнатной температуре в течение 48 часов. Осадок отфильтровывают и промывают абсолютным этанолом и сырую лепешку превращают в пасту с использованием абсолютного этанола при пневматическом перемешивании, фильтруют и сушат при температуре 40^oС в вакууме.

Получают SR 57746 А с общим выходом 10%, распределение размера частиц которого следующее:

мкм - %

4 - 6 - 0,8

6 - 8 - 2,6

8 -10 - 3,8

10 - 14 - 6,3

14 - 20 - 6,4

20 - 30 - 13,9

30 - 40 - 15,8

40 - 50 - 9,6

50 - 60 - 4,9

60 - 70 - 3,4

70 -80 - 1,8

80 - 90 - 1,9

90 - 100 - 1,8

100 -150 - 8,1

150 -200 - 6,2

200 -300 - 7,5

300 - 400 - 3,6

400 - 500 - 1,6

500 - 600 - 0,1

Полученная форма SR 57746 А в виде микрочастиц содержит 59,2% частиц с размером менее 50 мкм.

ПРИМЕР 2

Смесь 636 г SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, и содержащего кристаллы, 77% которых имеют размер между 150 и 600 мкм, с 5 объемами абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании, до полного растворения продукта, нагревание прекращают и, когда температура достигнет 40^oС, перемешивание прекращают и смеси дают отстояться в течение 16 часов при комнатной температуре. Энергичным перемешиванием смесь доводят до температуры 16^oС и через 10-20 минут в данных условиях продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40^oС в течение 24 часов. Получают 415 г SR 57746 А, состоящего из совокупности микрочастиц, 60,3% которых имеют размер менее 50 мкм.

ПРИМЕР 3

Раствор 3 г SR 57746 А в 300 мл этанола атомизируют в сушке с мини-распылителем , по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172^oС, а температура на выходе - 107^oС и парциальный вакуум составлял 40 мбар. При этих условиях получают продукт, имеющий один широкий пик в ДСК с максимумом при 145^oС. Полученные частицы являются сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности, не превышающий 5 мкм.

ПРИМЕР 4

Раствор 3 г SR 57746 А в 210 мл этанола и 90 мл воды атомизируют в аппарате, описанном в примере 3, по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172^oС, а температура на выходе - 63^oС и парциальный вакуум составлял 60 мбар. При этих условиях получают практически аморфный атомизированный SR 57746 А, который по данным термограммы ДСК имеет один широкий пик с максимумом при 147,6^oС. Полученные частицы являются сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности, не превышающий 5 мкм.

ПРИМЕР 5

24 кг SR 57746 А помещают в камеру для микронизации (диаметр 200 мм) микронной коллоидной мельницы ALPINE 200 AS со скоростью 25 кг/час и при рабочем давлении 6,5 бар, и затем микронизированный таким образом продукт улавливают в мешочный фильтр. Этот процесс дает микронизированный SR 57746 А с таким распределением размера частиц, что все частицы имеют размер меньше 20 мкм и 85% частиц имеют размер частиц менее 10 мкм.

ПРИМЕР 6

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный SR 57746 А из примера 5, мг:

Активный ингредиент - 2,192

Кукурузный крахмал - 141,218

Безводный коллоидный диоксид кремния - 0,200

Стеарат магния - 0,400

Активный ингредиент просеивают через сито с ячейками 0,2 мм и затем смешивают с наполнителями. Эту смесь просеивают через сито с ячейками 0,315 мм, повторно перемешивают и затем просеивают снова через сито с ячейками 0,315 мм. После окончательного перемешивания композицию помещают в желатиновые капсулы 3 по 170 мг композиции, содержащей микронизированный SR 57746 А в количестве, соответствующем 2 мг основания 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридина.